Воспалительный синдром восстановления иммунитета (ВСВИ) на МРТ головного мозга

Добавил пользователь Дмитрий К.
Обновлено: 14.12.2024

Прогрессирующая мультифокальная лейкоэнцефалопатия (ПМЛ) развивается вследствие реактивации JC-вируса. Как правило, это заболевание развивается на фоне ослабленного клеточного иммунитета, в частности, у пациентов с ВИЧ-инфекцией. ПМЛ приводит к подострой прогрессирующей демиелинизации в центральной нервной системе с развитием очаговой неврологической симптоматики и смерти, обычно в течение 9 мес. Диагноз ставится на основании данных МРТ и анализа спинномозговой жидкости с применением полимеразной цепной реакции. У пациентов со СПИДом высокоактивная антиретровирусная терапия может замедлить прогрессирование патологического процесса, а у пациентов, получающих иммуносупрессивные препараты, состояние может значительно улучшиться при их отмене. Немногочисленные данные свидетельствуют о том, что иногда эффективна терапия ингибиторами иммунных контрольных точек, которые активируют иммунный ответ на вирус JC. В любом случае лечение является симптоматическим.

Этиология прогрессирующей мультифокальной лейкоэнцефалопатии (ПМЛ)

Прогрессируящая мультифокальная лейкоэнцефалопатия развивается вследствие реактивации повсеместно распространенного JC-вируса из семейства паповавирусов, который обычно попадает в организм в детстве и пребывает в латентном состоянии в почках и других органах и тканях (например, в мононуклеарных клетках, центральной нервной системе [ЦНС]). Реактивированный вирус тропен к олигодендроцитам.

Большинство пациентов с развивающейся ПМЛ, имеют ослабление клеточного иммунитета, вызванное:

СПИД СПИД Инфекция вирусом иммунодефицита человека (ВИЧ) вызывается одним из 2 похожих ретровирусов (ВИЧ-1 и ВИЧ-2), которые разрушают CD4+ лимфоциты и ослабляют клеточный иммунитет, увеличивая риск оппортунистических. Прочитайте дополнительные сведения

Риск развития ПМЛ у больных СПИДом возрастает с увеличением вирусной нагрузки; в настоящее время распространенность ПМЛ уменьшилась в связи с широким применением более эффективных антиретровирусных препаратов.

В то же время возрастает количество случаев ПМЛ, таких как осложнения иммуномодулирующей терапии. Препараты, которые чаще всего назначают включают:

Моноклональные антитела натализумаб

Брентуксимаба ведотин - конъюгат антител с лекарственным средством

Но ПМЛ наблюдается у пациентов, принимающих другие препараты (например, ритуксимаб, финголимод, диметилфумарат). Измерение сывороточных антител к вирусу Джона Каннингема (индекс вируса Джона Каннингема) может помочь оценить риск ПМЛ у пациентов, принимающих натализумаб; более высокие уровни указывают на более высокий риск.

Симптомы и признаки ПМЛ

Первым проявлением заболевания может быть неловкость при мультифокальной лейкоэнцефалопатии. Очень часто при обследовании выявляется гемипарез. Также часто наблюдаются афазия, дизартрия и гемианопсия. У двух третей больных многоочаговое поражение коры больших полушарий приводит к развитию когнитивных нарушений. Могут наблюдаться поражения сенсорных структур, мозжечка и ствола головного мозга.

Головные боли и судорожные припадки редки и встречаются чаще всего у больных СПИДом.

Неуклонное прогрессирование заболевания приводит к смерти, как правило, спустя 1-9 месяцев после появления симптомов заболевания.

Диагностика ПМЛ

Исследование спинномозговой жидкости (СМЖ) на ДНК JC-вируса

Наличие прогрессирующей мультифокальной лейкоэнцефалопатии следует подозревать у пациентов с необъяснимыми прогрессирующими признаками поражения головного мозга, особенно у больных с иммунодефицитными состояниями.

Предварительный диагноз ПМЛ ставится на основании данных МРТ с контрастом, выявившей единичные или множественные очаги поражения белого вещества на Т2-взвешенных изображениях. Контрастное вещество слабо накапливается, как правило, по периферии в 5-15% очагов. При КТ могут определяться очаги пониженной плотности, не накапливающие контраст, однако этот метод является менее чувствительным по сравнению с МРТ.

ЦСЖ исследуется на ДНК JC-вируса с использованием ПЦР; положительные результаты этого анализа в сочетании с характерными изменениями при нейровизуализации подтверждают диагноз ПМЛ. Общий анализ ЦСЖ, как правило, не изменен.

Серологические исследования неинформативны. Иногда с целью дифференциальной диагностики выполняют стереотактическую биопсию мозга, которая, впрочем, редко себя оправдывает.

Лечение ПМЛ

Лечение прогрессивной многоочаговой лейкодистрофи, в основном, поддерживающее.

Экспериментальное применение цидофовира и других противовирусных препаратов не подтвердило своей эффективности. Антиретровирусная терапия (АРТ) улучшает прогноз заболевания у ВИЧ-инфицированных пациентов с ПМЛ, увеличивая уровень годовой выживаемости с 10 до 50%. В то же время, агрессивная антиретровирусная терапия может приводить к развитию у пациентов воспалительного синдрома восстановления иммунной системы Воспалительный синдром восстановления иммунной системы (ВСВИС) Инфекция вирусом иммунодефицита человека (ВИЧ) вызывается одним из 2 похожих ретровирусов (ВИЧ-1 и ВИЧ-2), которые разрушают CD4+ лимфоциты и ослабляют клеточный иммунитет, увеличивая риск оппортунистических. Прочитайте дополнительные сведения

Отмена иммуносупрессантов может привести к улучшению самочувствия пациентов. В то же время у этих пациентов повышается риск развития ВСВИС.

При развитии ПМЛ у пациентов, получающих лечение натализумабом, иным иммуномодулирующим лекарственным средством или иммуносупрессантами, прием указанных лекарственных средств необходимо прекратить, с последующим проведением плазмафереза для удаления остатков препарата в циркулирующей крови.

Немногочисленные данные свидетельствуют о том, что лечение с помощью ингибиторов программируемой клеточной гибели 1 (PD-1) пембролизумаба или ниволумаба (ингибиторы иммунных контрольных точек) может уменьшить вирусную нагрузку в СМЖ, повысить противовирусную клеточную иммунную активность и привести к клиническому улучшению (1 Справочные материалы по лечению Прогрессирующая мультифокальная лейкоэнцефалопатия (ПМЛ) развивается вследствие реактивации JC-вируса. Как правило, это заболевание развивается на фоне ослабленного клеточного иммунитета, в. Прочитайте дополнительные сведения , 2 Справочные материалы по лечению Прогрессирующая мультифокальная лейкоэнцефалопатия (ПМЛ) развивается вследствие реактивации JC-вируса. Как правило, это заболевание развивается на фоне ослабленного клеточного иммунитета, в. Прочитайте дополнительные сведения ).

Справочные материалы по лечению

1. Cortese I, Muranski P, Enose-Akahata Y, et al: Pembrolizumab treatment for progressive multifocal leukoencephalopathy. N Engl J Med 380 (17):1597-1605, 2019. doi: 10.1056/NEJMoa1815039 Epub 2019 Apr 10.

2. Lambert N, El Moussaoui M, Maquet P: Immune checkpoint inhibitors for progressive multifocal leukoencephalopathy: Identifying relevant outcome factors. Eur J Neurol 2021 28 (11):3814-3819, 2021. doi: 10.1111/ene.15021 Epub 2021 Jul 26.

Ключевые моменты

ПМЛ развивается вследствие реактивации повсеместно распространенного JC-вируса, как правило, на фоне снижения клеточного иммунитета.

При ПМЛ чаще всего наблюдаются нарушение координации движений, гемипарезы, афазия, дизартрия, гемианопсия и когнитивные нарушения.

У пациентов со снижением клеточного иммунитета и необъяснимыми прогрессирующими признаками поражения головного мозга необходимы проведение МРТ головного мозга и исследование ЦСЖ на ДНК JC-вируса.

Проводите поддерживающую терапию пациентов и лечите основные заболевания согласно показаниям (например, прекратив прием натализумаба, другого иммуномодулирующего лекарственного средства или иммунодепрессантов, или у пациентов с СПИДом, инициируя антиретровирусную терапию и со всесторонним контролем за развитием воспалительного синдрома восстановления иммунитета).

Немногочисленные данные свидетельствуют о том, что лечение пембролизумабом или ниволумабом может уменьшить вирусную нагрузку в СМЖ, повысить противовирусную клеточную иммунную активность и привести к клиническому улучшению.

Воспалительный синдром восстановления иммунитета

В середине 1997 — начале 1998 гг. у ВИЧ-инфицированных, несколько недель принимавших ВААРТ, впервые были описаны случаи атипичного течения цитомегаловирусного ретинита (Jacobsen, 1997) и абсцедирующей инфекции, вызванной Mycobacterium avium-intracellulare (Race, 1998). Несмотря на различия возбудителей, патогенеза и локализации инфекции, во всех этих случаях имелся выраженный воспалительный компонент и значительное восстановление иммунитета у больных. В связи с этим возникло подозрение, что эти проявления могут составлять синдром, в основе которого лежит восстановление активного иммунного ответа на существовавшую до начала АРТ латентную инфекцию (DeSimone, 2000). Со временем установился термин «воспалительный синдром восстановления иммунитета» (ВСВИ), который стали использовать применительно к проявлениям множества болезней. По большей части эти проявления существенно отличались от наблюдавшихся до появления ВААРТ. Атипичность клинических или рентгенологических симптомов перестала удивлять: общее правило для ВСВИ — возможно все.

Как часто развивается ВСВИ? По нашим данным, у больных с числом лимфоцитов CD4 менее 200 мкл -1 его частота составляет около 5 10%. По-видимому, наиболее важным прогностическим фактором является высокая вирусная нагрузка перед началом лечения (Hoffmann, 1999). Некоторые авторы приводят частоту ВСВИ в 25% (French, 2000), однако нам она кажется завышенной.

Описано немало случаев туберкулеза (John, 1998; Chien, 1998), протекавшего по типу «парадоксальной реакции» на противотуберкулезное лечение, известной с 50-х гг. Во всех этих случаях в начале правильной противотуберкулезной терапии у больных с восстановлением иммунитета на фоне ВААРТ возникало резкое ухудшение состояния. Описаны менингит и выраженная лимфаденопатия с неспецифической гистологической картиной, которые быстро и хорошо поддавались лечению глюкокортикоидами. В одном исследовании у 4 из 5 больных, у которых при повышении числа лимфоцитов CD4 на фоне ВААРТ возникли клинически выраженные инфекции, вызванные атипичными микобактериями, in vitro обнаружено существенное усиление специфического клеточного иммунного ответа против Mycobacterium avium-intracellulare. Это говорит о том, что в этих случаях произошла активация ответа на бессимптомную инфекцию (Foudraine, 1999).

ЦМВ-инфекция и ВСВИ. Описано немало случаев атипичного течения ЦМВ-инфекций на фоне ВААРТ. Воспалительный ЦМВ-ретинит с эндофтальмитом, который может привести к потере зрения, папиллит и отек желтого пятна сегодня считаются отдельными синдромами, которые существенно отличаются от типичного ЦМВ-ретинита, описанного до появления ВААРТ (Jacobson, 1997; Whitcup, 2000). Неоваскуляризация угрожает зрению даже после подавления инфекции (Wright, 2003). В проспективном исследовании, в которое вошли 30 больных с ЦМВ-ретинитом, у которых за 2 мес ВААРТ число лимфоцитов CD4 выросло более чем до 60 мкл -1 , у 63% больных развился клинически выраженный эндофтальмит, в ряде случаев с существенным ухудшением зрения (Karavellas, 1999). В небольшой проспективной когорте доля больных с эндофтальмитом составила 12 из 14 (Whitcup, 1999). Как и при микобактериальных инфекциях исследования in vitro показали, что у больных с эндофтальмитом произошло существенное усиление специфического клеточного иммунного ответа (Mutimer, 2002; Stone, 2002). Воспалительные проявления ЦМВ-инфекции не ограничивались сетчаткой и затрагивали другие органы (Gilquin, 1997).

Прогрессирующая мультифокальная лейкоэнцефалопатия и ВСВИ. Прогноз при воспалительном варианте ПМЛ, который развивается при ВСВИ, лучше, чем прогноз ПМЛ до появления ВААРТ (Cinque, 2001; Collazos, 1999; Kotecha, 1998; Miralles, 2001). Нередко первые клинические проявления бывают более яркими, а при МРТ выявляется нетипичное для ПМЛ усиление контраста, которое может со временем исчезнуть. Прогноз при этом лучше, иногда ПМЛ полностью проходит (Hoffmann, 2003; Du Pasquier, 2003). Мы наблюдаем 4 больных с воспалительным ПМЛ, у которых уже несколько лет нет никаких симптомов, а у некоторых нет даже остаточных явлений. Однако летальные случаи воспалительного ПМЛ сегодня также встречаются (Safdar, 2002). Исходя из собственного опыта, мы считаем глюкокортикоиды неэффективными, однако в литературе есть и положительные отзывы (Nuttall, 2004).

Криптококкоз и ВСВИ. Описано множество случаев воспалительного варианта криптококкоза (Manfredi, 1999; Woods, 1998; Cinti, 2001; Breton, 2002; Jenny-Avital, 2002; King, 2002; Boelaert, 2004). Больных, которые начали ВААРТ после лечения криптококкоза, в течение нескольких недель нужно внимательно наблюдать. При ВСВИ на МРТ обычно выявляется хориоменингит с существенным накоплением контраста в сосудистых сплетениях головного мозга. В СМЖ выявляется криптококковый антиген, но посевы СМЖ отрицательны (Boelaert, 2004).

Другие инфекции. Среди опубликованных клинических наблюдений есть случаи лейшманиоза (Jimenez- Exposito, 1999), пневмоцистоза (Barry, 2002; Koval, 2002), церебрального токсоплазмоза (Tsambiras, 2001; Stout, 2002; Ghosn, 2003) и герпеса (Fox, 1999). На фоне ВААРТ, особенно в первые недели, возможны обострения опоясывающего лишая и гепатитов B и C (Behrens, 2000; Chung, 2002; Manegold, 2001; Martinez, 1998; Domingo, 2001). Описаны также случаи обострений кожных болезней, в том числе фолликулита (Handa, 2001). Описаны случаи парвовирусной инфекции и проказы (Nolan, 2003; Couppie, 2004).

Выводы

Больные, начинающие ВААРТ с числом лимфоцитов CD4 менее 200 мкл -1 (в особенности, с высокой вирусной нагрузкой) нуждаются в тщательном клиническом наблюдении в течение первых недель. Особого внимания требуют больные с глубоким иммунодефицитом, которые ранее отказывались от АРТ, но в последнее время почувствовали себя хуже (субфебрильная температура?) и решили начать ВААРТ «после долгих размышлений». В таких случаях нередко имеются латентные инфекции, которые могут быстро проявиться по мере восстановления иммунитета. Чем хуже иммунный статус и давнее иммунодефицит, тем выше риск ВСВИ.

Перед началом лечения обследование таких больных должно включать рентгенографию грудной клетки, УЗИ живота и осмотр глазного дна. Осмотр и физикальное исследование, важность которых сегодня нередко недооценивается, должны проводиться самым подробным образом. Некоторые специалисты у больных с тяжелым иммунодефицитом предлагают начинать профилактику инфекций, вызванных Mycobacterium avium-intracellulare, еще до начала ВААРТ, однако такая тактика спорна. Последние данные показывают, что профилактика азитромицином не предотвращает микобактериальные инфекции на фоне ВСВИ (Phillips, 2002).

При микобактериальных инфекциях следует назначать глюкокортикоиды. Нужно быть готовым к атипичным проявлениям, локализации и течению оппортунистических инфекций. Картина может быть совсем не такой, какой она была до появления ВААРТ. Прогноз обычно благоприятный, и ВСВИ не служит критерием неэффективности ВААРТ.

Воспалительный синдром восстановления иммунитета (ВСВИ) на МРТ головного мозга

За последние 25 лет широкое применение современной антиретровирусной терапии (АРТ) привело к выраженному снижению случаев заболевания и смерти среди людей, живущих с ВИЧ. Пациенты, которые сегодня начинают АРТ, могут рассчитывать на продолжительность жизни, сопоставимую с таковой у людей без ВИЧ-инфекции. В ряде случаев начало АРТ может осложняется развитием опасного синдрома восстановления иммунной системы (СВИС).

Что же такое СВИС? Это ухудшение самочувствия на фоне адекватного лечения, связанное с более бурным ответом иммунитета на уже присутствующую в организме инфекцию. СВИС может возникнуть при любых показателях иммунного статуса (подробнее об иммунном статусе можно прочитать в статье «Вирусная нагрузка при ВИЧ»). Однако наиболее часто он развивается у людей, начинающих АРТ при низких цифрах CD4-лимфоцитов, когда на фоне лечения происходит их быстрое повышение и одновременно резкое снижение вирусной нагрузки.

СВИС разделяют на два основных типа:

Парадоксальным СВИС считается ухудшение самочувствия при начале АРТ, если ранее у пациента уже была выявлена какая-либо инфекция, и он получает против нее адекватную терапию. Демаскирующий СВИС — это проявление ранее не диагностированного заболевания на фоне начала АРТ и восстановления иммунитета.

Клинические проявления могут отличаться в зависимости от конкретного заболевания, которое стало причиной СВИС. Наиболее часто это (1):

Туберкулез;
Нетуберкулезный микобактериоз;
Цитомегаловирусная инфекция;
Опоясывающий герпес;
Криптококковая инфекция;
Пневмоцистная пневмония.

Чаще всего СВИС развивается в течение 4-8 недель после начала или смены схемы АРТ.

К сожалению, не существует единого анализа или вида обследования, которое бы позволило установить этот диагноз. При подозрении на СВИС врач, в первую очередь, должен исключить прогрессирование ВИЧ-инфекции, присоединение новых инфекционных заболеваний, устойчивость возбудителей к препаратам, низкую приверженность пациента к лечению, побочные реакции на препараты, как возможную причину симптомов воспаления.

За последние годы быстрое начало АРТ и, по возможности, назначение ее в день установления диагноза, стало новым стандартом лечения. Ранее подход был другим. При наличии оппортунистических инфекций старт АРТ обычно откладывали до проведения полного курса лечения имеющегося вторичного заболевания. Эта концепция изменилась в 2009г., когда рандомизированное исследование продемонстрировало, что пациенты, начинавшие АРТ в течение 2 недель после начала терапии вторичных заболеваний, не чаще испытывали побочные реакции на фоне лечения (2). Более того, среди пациентов в группе раннего начала АРТ, была ниже смертность и прогрессирование до СПИДа, чем среди тех, кто начинал АРТ позже. Таким образом, для большинства людей с ВИЧ возможен старт АРТ, как только достигнута удовлетворительная переносимость терапии сопутствующих инфекций.

Симптомы, вызванные СВИС, обычно легкой или средней степени тяжести; жизнеугрожающие осложнения встречаются редко. Чаще всего симптомы постепенно проходят самостоятельно без специального лечения. Неоправданные перерывы в АРТ могут привести к риску развития новых инфекций, возврату симптомов СВИС после возобновления терапии и развитию резистентности ВИЧ. Поэтому в случае СВИС пациент должен продолжать принимать АРТ и препараты для лечения выявленных сопутствующих инфекций. В тяжелых случаях СВИС могут использоваться иммуносупрессивные препараты коротким курсом с последующим постепенным снижением дозы.

Автор:
Врач-инфекционист Университетской клиники H-Clinic
Светлана Юрьевна Дегтярева.

Медицинский редактор:
Руководитель Университетской клиники H-Clinic, к. м. н., врач-инфекционист
Коннов Данила Сергеевич.

1. Улюкин И.М., Болехан В.Н., Орлова Е.С. О некоторых особенностях восстановления иммунной системы на фоне специфической терапии ВИЧ-инфекции // Состояние здоровья: медицинские, социальные и психолого-педагогические аспекты. 2017. С. 252-261.

5. Федеральные клинические рекомендации по профилактике, диагностике и лечению туберкулёза у больных ВИЧ-инфекцией. М., 2016. С. 29-32.

Проблема туберкулеза продолжает оставаться актуальной, особенно в сочетании с ВИЧ-инфекцией. Данные нозологии широко распространены и являются глобальными проблемами человечества. По данным Всемирной организации здравоохранения на конец 2019 г. во всём мире туберкулезом заболели 10 млн чел. разных возрастных групп, с преимущественным преобладанием лиц мужского пола. Умерло от туберкулёза в общей сложности за 2019 г. 1,4 млн чел. (в том числе 208 000 человек с ВИЧ-инфекцией) [2].

По данным «Центрального научно-исследовательского института организации и информатизации здравоохранения» в Российской Федерации среди впервые выявленных больных туберкулезом на 2019 г. - каждый четвертый пациент был инфицирован ВИЧ [3]. По состоянию на 2019 г. в мире насчитывалось 38 млн чел., живущих с ВИЧ-инфекцией [4]. С середины 1990 г. в клиническую практику была введена антиретровирусная терапия (АРВТ), позволяющая контролировать течение иммунодефицитного заболевания, увеличивать продолжительность и качество жизни пациентов. При назначении данной терапии пациентам с ВИЧ-инфекцией в сочетании с туберкулезом развивается клинический феномен, получивший название воспалительный синдром восстановления иммунной системы (ВСВИС). ВСВИС - развитие или прогрессирование туберкулезного процесса в первые месяцы от начала/возобновления АРВТ, в основе которого лежит восстановление активного иммунного ответа [5]. Данный синдром сложен в практике врача-фтизиатра и требует дальнейшего изучения.

Таким образом, все вышеизложенное определяет важность изучения различных аспектов формирования ВСВИС, возникающего у пациентов с туберкулезом в сочетании с ВИЧ-инфекцией в условиях современной эпидемической ситуации.

Цель исследования: изучить проявления синдрома восстановления иммунной системы у больных с ко-инфекцией (ТБ/ВИЧ) на современном этапе.

Материалы и методы исследования

Работа проведена на базе туберкулезной больницы г. Ижевска. Для достижения поставленной цели были изучены карты стационарного больного у 425 пациентов, находящихся на лечении с 2018 по 2020 г. с диагнозом туберкулез различных форм и локализаций с сопутствующей патологией ВИЧ-инфекция.

Был отобран 31 пациент, имеющий ВСВИС. Проведен анализ данного контингента и охарактеризован по следующим признакам: по полу, возрасту, клиническим формам туберкулеза, сопутствующим заболеваниям, наличию вредных привычек, социальному статусу, исходу госпитализации. Так же были изучены аспекты анамнеза ВИЧ-инфекции у данных пациентов: стадия заболевания, дата возникновения заболевания. Изучены жалобы и клиника, лабораторные данные пациентов до начала лечения: полный и биохимический анализ крови, полный анализ мочи, наличие бактериовыделения методом люминесцентной микроскопии и культуральным методом, наличие чувствительности и устойчивости к противотуберкулезным препаратам (ПТП). А также определялись показатели, характеризующие иммунодефицитное состояние до начала терапии и на её фоне: количество CD4-клеток и вирусная нагрузка. Далее устанавливался вид проявления ВСВИС и сроки его начала. Затем проводилась оценка влияния медикаментозной терапии на течение синдрома, была изучена этиотропная терапия пациентов по поводу туберкулеза и ВИЧ-инфекции, а также симптоматическая терапия при возникновении ВСВИС.

Результаты исследования и их обсуждение

Пациенты с ВСВИС составляли 7,2 %. Средний возраст пациентов составлял 36 лет. По гендерному распределению превалировали лица мужского пола - 61,2 %. Все пациенты имели вредные привычки, такие как курение и злоупотребление алкоголем. С наркотической зависимостью в анамнезе были 70,9 % пациентов.

У 93,5 % пациентов наблюдался туберкулез с множественной или широкой лекарственной устойчивостью. 7 пациентов (22,5 %) в ходе лечения погибли от прогрессирования процесса, полиорганной недостаточности и отёка головного мозга. 51,7 % пациентов самостоятельно прервали лечение (выписаны за отсутствие в отделении, выписаны за нарушение режима, уклонение от лечения). И только 25,8 % человек прошли полный курс химиотерапии по соответствующему режиму.

По форме туберкулезного процесса при поступлении преобладал инфильтративный туберкулёз - 61,2 %, затем диссеминированный туберкулёз - 22,5 %, фиброзно-кавернозный туберкулёз - 12,9 % и казеозная пневмония - 6,4 %. Двухсторонний процесс наблюдался в 80,6 % случаев. На диспансерном учёте по туберкулёзу пациенты находились: от 1 до 3 лет - 26 человек (83,8 %), от 4 до 6 лет - 5 человек (16,2 %). В 100 % случаев пациенты поступали в отделение с наличием бактериовыделения. На момент госпитализации у 93,5 % пациентов была выявлена устойчивость к препаратам первого ряда, и только у 6,5 % была к ним чувствительность.

Лечение пациенты получали по следующим режимам химиотерапии (РХТ): I РХТ - 6,4 %, IV РХТ - 77,4 %, V РХТ - 3,2 %, лечение по профкурсу - 12,9 %. Препараты, согласно режиму химиотерапии, были назначены в день госпитализации.

В структуре сопутствующих заболеваний преобладали: хронический гепатит смешанной этиологии (вирусный гепатит С + токсический гепатит) - 70,9 %; хронический бронхит - 41,9 %; анемия хронических болезней - 35,4 %; кандидоз слизистых - 29 %; менингоэнцефалит - 22,5 %; хронический гастрит - 16,1 %; плеврит - 9,6 %;

ВИЧ-инфекцией данные пациенты были инфицированы от 1 до 5 лет - 15 чел. (48,3 %); от 6 до 10 лет - 7 чел. (22,5 %); 11 и более лет - 9 чел. (29 %). Стадия ВИЧ-инфекции у 61,2 % пациентов - 4В, у 4Б - 38,8 %. Все пациенты на момент госпитализации не получали антиретровирусную терапию.

До прохождения терапии вирусная нагрузка у данных пациентов составляла от 3700 до 3 900 000 коп/мл; СD клетки варьировались в диапазоне от 2 до 570 кл/мкл;

Противовирусную терапию по предпочтительной схеме получали 80,6 %, по альтернативной схеме - 12,9 %, по приемлемой схеме - 6,5 %.

В общем анализе крови у половины пациентов при поступлении наблюдались анемия и ускоренная СОЭ; у трети пациентов наблюдался лейкоцитоз, у двух пациентов - лейкопения.

У 7 пациентов, которые скончались в ходе лечения, при поступлении преобладала инфильтративная форма туберкулёзного процесса (57,2 %), затем диссеминированная форма (28,6 %) и казеозная пневмония (14,2 %). В конечном результате у пациентов преобладала диссеминированная форма (57,2 %) инфильтративная форма (28,6 %) и фиброзно-кавернозная форма (14,2 %). 3 пациента были впервые выявлены по заболеванию туберкулёз, по ВИЧ инфекции - от 2 до 15 лет. Лечение получали: 4 человека - IV РХТ, 3 пациента - профкурс из трёх противотуберкулёзных препаратов второго ряда. 6 пациентов получали АРВТ по предпочтительной схеме, 1 пациент по альтернативной схеме. Все имели стадию ВИЧ-инфекции 4В. CD4-клеток на момент поступления, у данных пациентов было от 2 до 200 кл/мкл, средний показатель 91 кл/мкл (рис. 1).

Рис. 1. Динамика CD-4 лимфоцитов до АРВТ и спустя 1 месяц

Вирусная нагрузка составляла от 30500 до 1900000 коп/мл. АРВТ данные пациенты начали получать через 2-4 недели после назначения антибактериальной терапии. Вирусная нагрузка пациентов спустя месяц противовирусной терапии составляла от 1050 до 750000 коп/мл (рис. 2).

Рис. 2. Динамика РНК ВИЧ до АРВТ и спустя 1 месяц

ВСВИС развился у данных пациентов в среднем за 18 дней. По клиническим проявлениям у всех пациентов синдром проявлялся в виде интоксикационного синдрома: подъём температуры тела до 40 °С, выраженная слабость, потливость; и в 40 % случаев синдрома дыхательной недостаточности: одышка в покое. Так же у 40 % начались проявления орофарингиального кандидоза. Бактериовыделение у пациентов сохранялось.

В ходе динамического наблюдения за лабораторными показателями наблюдалось следующее.

По рентгенологической картине у 70 % пациентов была отрицательная динамика по сравнению с предыдущими снимками: увеличение инфильтрации лёгочной ткани, увеличение полостей; у 30 % не отмечалось отклонений в динамике.

В результате появления синдрома восстановления иммунной системы противотуберкулёзная и антиретровирусная терапия полностью сохранялась, назначалась терапия НПВС, гормональная терапия, в некоторых случаях бронхолитическая терапия и оксигенотерапия.

У пациентов с выраженной иммуносупрессией и высокой вирусной нагрузкой на фоне эффективной противовирусной терапии смерть наступала в течение 10-28 дней.

У остальных 24 пациентов при поступлении преобладала инфильтративная форма туберкулёзного процесса в 66,6 % случаев, затем диссеминированная форма - 16,6 %, фиброзно-кавернозная форма - 12,5 % и казеозная пневмония - 4,1 %. В конечном результате у пациентов преобладала инфильтративная форма - 50 % и на втором плане фиброзно-кавернозная форма - 25 %. 54,1 % пациентов были впервые выявлены по заболеванию туберкулёз, остальные состояли на учёте от 3 до 6 лет. Длительность заболевания ВИЧ-инфекции составляла от 1 до 12 лет. Стадия ВИЧ-инфекции у пациентов: 4Б - 11 чел., 4В - 13 чел. Лечение получали: 20 чел. по IV РХТ, 1 пациент получал профкурс, 2 чел. получали терапию по I РХТ, 1 чел. - по V РХТ.

21 пациент получал АРВТ по предпочти- тельной схеме, 1 пациент по альтернативной схеме, 2 чел. по приемлемой схеме. CD4-клеток на момент поступления, у данных пациентов было от 12 до 348 кл/мкл. Вирусная нагрузка составляла от 3700 до 3900000 коп/мл. АРВТ данные пациенты начали получать через 2-4 недели после назначения антибактериальной терапии. Вирусная нагрузка пациентов спустя месяц противовирусной терапии составляла от 150 до 500000 коп/мл.

ВСВИС развился у данных пациентов в среднем за 19 дней. По клиническим проявлениям у всех пациентов синдром проявлялся в виде интоксикационного синдрома: подъём температуры тела до 40 °С, выраженная слабость, потливость, головная боль, недомогание; и в 20,8 % случаев - синдрома дыхательной недостаточности: одышка в покое; в 16,6 % случаев наблюдалась желудочно-кишечная симптоматика: тошнота, рвота, диарея. В 8,3 % случаев наблюдалась регионарная лимфаденопатия. Бактериовыделение у пациентов сохранялось. По рентгенологической картине у 83,3 % отмечалась отрицательная динамика по сравнению с предыдущими снимками: увеличение количества очагов, нарастание инфильтрации лёгочной ткани; у 16,7 % не отмечалось отклонений в динамике.

В результате появления синдрома восстановления иммунной системы противотуберкулёзная и антиретровирусная терапия полностью сохранялась, подключалась терапия НПВС, гормональная терапия, в некоторых случаях бронхолитическая терапия, оксигенотерапия. Приём нестероидных противовоспалительных препаратов в ходе купирования синдрома не оказал существенного влияния на течение воспалительного синдрома, тогда как после назначения ГКС у пациентов отмечалось снижение температуры тела и уменьшение слабости в 87 % случаев.

Срок возникновения СВИС, в зависимости от стадии ВИЧ-инфекции:

4Б стадия - 14 дней; 4В стадия - 18 дней. Длительность синдрома в зависимости от стадии ВИЧ-инфекции: 4Б стадия - 25 дней, 4В стадия - 31 день.

Длительность СВИС в зависимости от количества CD-4 лимфоцитов до лечения (рис. 3).

Рис. 3. Длительность СВИС в зависимости от колличества CD-4 лимфоцитов

Рис. 4. Длительность СВИС в зависимости от вирусной нагрузки (РНК ВИЧ)

Пациенты с CD4 от 0 до 50 кл/ - 11 дней; длительность - 32 дня;

с CD4 от 51 до 100 кл - 8 дней; длительность - 26 дней;

с CD4 от 101 до 150 кл - 12 дней; длительность - 25 дней;

с CD4 от 151 до 200 кл - 24 дня; длительность - 25 дней;

с CD4 от 201 кл и более - 20 дней; длительность - 26 дней.

Длительность СВИС в зависимости от вирусной нагрузки (РНК ВИЧ) до начала лечения (рис. 4).

Пациенты с РНК ВИЧ от 0 до 10000 коп/мл - 11 дней; длительность - 17 дней;

с РНК ВИЧ от 10001 до 100 000 коп/мл - 13 дней; длительность - 17 дней;

с РНК ВИЧ от 100001 до 500000 коп/мл - 12 дней; длительность - 25 дней;

с РНК ВИЧ от 500 001 до 1 000 000 коп/мл - 17 дней ; длительность - 28 дней;

с РНК ВИЧ от 1 000 001 коп/мл и более - 18 дней; длительность - 35 дней.

В ходе выявления ВСВИС была сохранена этиотропная терапия туберкулёза и ВИЧ-инфекции. Всем пациентам была назначена терапия нестероидными противовоспалительными препаратами (НПВП), затем подключена терапия глюкокортикостероидами (ГКС). На фоне терапии НПВП пациенты наблюдались без динамики. На фоне ГКС симптоматика воспалительного синдрома снижалась. Проявлялось снижение воспалительной реакции улучшением клинической картины пациентов, а так же положительной лабораторно-инструментальной динамикой.

По гендерному распределению превалируют лица мужского пола трудоспособного возраста и низкой приверженностью к терапии, как со стороны туберкулёза, так и со стороны ВИЧ-инфекции. У исследуемых пациентов преобладала инфильтративная форма туберкулёзного процесса (61,2 %), преимущественно двухстороннее поражение (80,6 %), со стажем заболевания от 1 до 3 лет. Бактериовыделение было получено микроскопическим, культуральным и молекулярно-генетическим методами у всех пациентов. У большинства пациентов наблюдался туберкулез с множественной лекарственной устойчивостью (93,5 %). Пациенты получали лечение преимущественно по IV индивидуализированному режиму химиотерапии (77,4 %). В структуре сопутствующих заболеваний преобладал гепатит смешанной этиологии (70,9 %). Стадия ВИЧ-инфекция у большинства пациентов - 4В (61,2 %) с длительностью заболевания от 1 до 5 лет (48,3 %). По данным иммунного профиля пациентов и анализам вирусной нагрузки можно сделать вывод о запущенном течении ВИЧ-инфекции, которое обусловлено низким количеством CD4-лимфоцитов и высокой вирусной активностью. В общем анализе крови при поступлении у половины пациентов наблюдалась анемия и ускоренная СОЭ; у трети пациентов наблюдался лейкоцитоз. Полный курс терапии получила лишь небольшая доля пациентов (25,8 %), что также свидетельствует о низкой приверженности к лечению данной категории пациентов. В ходе адекватного этиотропного и симптоматического лечения туберкулёза и ВИЧ-инфекции с появлением ВСВИС умерло 7 пациентов (22,5 %).

Во всех случаях наблюдалось усиление воспалительной реакции на проводимую этиотропную терапию, что говорит о парадоксальном варианте ВСВИС. Начало ВСВИС характеризуется появлением преимущественно интоксикационного синдрома в сочетании в 80 % случаев с отрицательной рентгенологической динамикой. По общему анализу крови в динамике существенных отклонений не выявлено. Срок начала синдрома у данных пациентов в среднем составляет 17 дней. Анализ срока возникновения ВСВИС в зависимости от стадии ВИЧ-инфекции показал более быстрое начало у пациентов со стадией 4Б на 23 %. По изученным данным, в зависимости от глубины иммунносупрессии срок возникновения синрома прямо пропорционален числу CD-4 клеток и РНК ВИЧ в крови.

Более длительный период течения синдрома наблюдался у пациентов со стадией ВИЧ-инфекции 4В. В зависмости от количества CD-4 наблюдается обратно пропорциональная связь. В зависимости от вирусной нагрузки наблюдается отличная от данных по CD-лимфоцитам. То есть чем выше вирусная нагрузка, тем дольше протекает СВИС.

Зависимости от формы туберкулезного процесса или от назначенной антибактериальной терапии зависимости выявлено не было.

Антиретровирусную терапию большинство пациентов получали по предпочтительной схеме (80,6 %). В ходе прохождения курсов ПТХТ и АРВТ возникал ВСВИС у 7,2 % пациентов, находившихся на лечении в отделении за последние 3 года.

На фоне симптоматической терапии ГКС отмечалось клиническое улучшение состояния в виде снижения температуры тела до 37,4-36,8 °С, а также менее выраженной слабости и потливости, нежели от НПВП.

Заключение

У пациентов с запущенной формой ВИЧ-инфекции, в сочетании с туберкулезом, ВСВИС характеризуется непредсказуемой воспалительной реакцией. Отсутствие приёма АРВТ, низкий уровень CD-4 клеток и высокая вирусная нагрузка повышают риск развития воспалительного синдрома. У пациентов с выраженной иммуносупрессией велик риск летального исхода. Возможность развития такого исхода, у пациентов не приверженных к лечению, составляет почти 25 %. Исследование показало, что у данных лиц превалировало наличие туберкулеза лёгких с лекарственной устойчивостью к препаратам первого ряда. Всем пациентам АРВТ назначалась после 2-3 недель приёма ПТП. Для купирования синдрома целесообразно использовать ГКС. Исследование показало менее эффективное использование НПВС. Важно также в случае появления ВСВИС не прерывать этиотропное лечение туберкулёза и ВИЧ-инфекции, так как вызванная воспалительная реакция обусловлена «перезагрузкой» иммунной системы и подавлением вирусной активности у пациента.

Синдром восстановления иммунной системы (СВИС) — одно из самых частых проявлений на фоне начала или смены антиретровирусной терапии (АРВТ). Он проявляется ухудшением самочувствия человека на фоне адекватно подобранной схемы противовирусной терапии. В основном СВИС проявляется в сроки 1-3 месяца от начала лечения.
Проявления синдрома заставляют людей, живущих с ВИЧ, сильно волноваться, поскольку вместо ожидаемого улучшения, их самочувствие ухудшается, что воспринимается как неправильное лечение. На самом деле, синдром восстановления иммунитета — это вполне ожидаемая и объяснимая реакция, о которой мы сегодня поговорим подробнее.

Почему возникает СВИС

Патология развивается на фоне резкого повышения уровня CD4-клеток в крови и сопутствующего снижения вирусной нагрузки. Такие процессы могут привести к парадоксальным реакциям и дисрегуляции работы иммунной системы, что и является патогенетической основой синдрома.

Более высокому риску развития СВИС подвержены пациенты из таких категорий:
имеющие исходно низкий уровень лимфоцитов (менее 200 клеток/млк) перед началом лечения;
имеющие высокую или очень высокую вирусную нагрузку;
начинающие антиретровирусную терапию на стадии инфекции 4Б или 4В;
недавно вылечившиеся от оппортунистических и СПИД-ассоциированных инфекций либо имеющие активную фазу заболевания в момент старта АРТ.

Учитывая названные факторы риска, можно вывести главную закономерность: чем раньше назначается антиретровирусная терапия, тем лучше она переносится и тем ниже вероятность развития синдрома восстановления иммунной системы. Это еще раз подчеркивает необходимость своевременных визитов к врачу, если человек обнаруживает у себя подозрительные симптомы, которые могут быть первыми проявлениями ВИЧ-инфекции.

Как проявляется СВИС

Для синдрома характерно резкое ухудшение самочувствия, которое может проявляться повышением температуры тела, общей слабостью, усиленной потливостью, увеличением лимфатических узлов. Наблюдается реактивация уже пролеченных оппортунистических болезней либо проявление латентных инфекций, которые ранее протекали в бессимптомной форме.

Нужно ли отменять антиретровирусную терапию

Главной задачей АРВТ является повышение иммунитета и увеличение числа лимфоцитов, которые будут бороться с различными инфекциями, поэтому при синдроме восстановления иммунитета нецелесообразно отменять лечение. Появление таких симптомов указывает, что препараты начали действовать и улучшать работу иммунитета, а также снижать вирусную нагрузку в крови. СВИС возникает только на фоне успешной антивирусной терапии и хорошего ответа организма на нее, поэтому нет повода к отмене препаратов или замене схемы лечения.

При синдроме восстановления иммунитета, помимо АРВТ, могут назначаться препараты с учетом выявленных сопутствующих инфекций. Конкретные наименования и схему приема лекарств врач определяет после обследования пациента. В большинстве случаев симптомы исчезают самостоятельно на фоне адекватного лечения.

Проконсультироваться с инфекционистом

Возможность развития СВИС после старта антиретровирусной терапии еще раз подчеркивает необходимость постоянно быть на связи с лечащим врачом и тщательно контролировать свое самочувствие. При ухудшении состояния здоровья после приема противовирусных препаратов нужно сразу же обратиться к специалисту для углубленного обследования.

Вопросами подбора, смены и побочных реакций антиретровирусной терапии занимаются инфекционисты ID-Clinic. Консультация врача доступна на очном приеме и в онлайн-формате по видеосвязи. Записывайтесь на удобный для себя день и время приема через форму обратной связи на этой странице.

Читайте также: