Реамберин при лечении туберкулеза

Дата публикации: 17.06.2014 2014-06-17

Статья просмотрена: 426 раз

Естественные киллеры (ЕК) являются клетками врожденного иммунитета, отвечающими за противоопухолевый и противовирусный иммунитет. В ходе некоторых экспериментов отмечалось увеличение количества ЕК в легочных альвеолах мышей на ранних стадиях инфицирования M. tuberculosis. Повышение цитотоксичности ЕК с помощью модификаторов биологических реакций является одним из приоритетных направлений в иммунологии. Успехи в данной области позволят в перспективе снизить заболеваемость туберкулезом легких благодаря увеличению их цитотоксичности.

Туберкулез — инфекционное заболевание, вызываемое различными видами микобактерий (Mycobacterium tuberculosis, M. bovis иM. africanum), с преимущественным поражением легких. Наибольший вклад в противотуберкулезный иммунитет вносят клеточные реакции с участием Т-хелперов, Т-киллеров и естественных киллеров, продуцирующих интерлейкин-2, хемокины и гамма-интерферон [3]. Т-хелперы специфически сенсибилизируются к микобактериальным антигенам, активируют фагоцитозную и бактериоцидную активность макрофагов. Т-киллеры способны оказывать прямое цитотоксическое действие на клетки, инфицированные микобактериями [2]. С помощью данных клеток изначально повышается бактерицидный потенциал макрофагов, а фагоцитоз приобретает завершенный характер. Особенно важна роль естественных киллеров на начальных этапах развития противотуберкулезного иммунитета, поскольку они способны немедленно разрушать инфицированные клетки и стимулировать развитие клеточного иммунного ответа. В экспериментальных работах по изучению противотуберкулезного иммунитета на мышах было описано повышение количества популяции естественных киллеров (ЕК) в легких животных в первые 3 недели после инфицирования.

Естественные киллеры — это клетки врожденного иммунитета, обладающие противоопухолевым и противовирусным иммунитетом, а также способные уничтожать клетки, инфицированные микроорганизмами (бактериями, простейшими и т. д.) путем выделения белков перфоринов и гранзимов, запускающих цикл реакций каспаз, приводящих клетку к апоптозу. Естественные киллеры в большом количестве выделяют цитокин гамма-интереферон, который способствует активации клеточного иммунитета. ЕК-клетки играют большую роль на ранних этапах инфицирования и запуска противотуберкулезного иммунитета [4].

При распространенных формах туберкулеза выявляется дефект антиген-специфического Т-клеточного ответа. Это проявляется в угнетении пролиферации периферических Т-лимфоцитов, снижении содержания Т-клеток. Это предопределяет развитие регуляторной, а при углублении патологического процесса — и структурно-функциональной вторичной иммунной недостаточности клеточного типа [2]. Поэтому единственными клетками, повышающими бактерицидный потенциал макрофагов на данной стадии заболевания, остаются естественные киллеры.

Актуальность настоящего исследования обусловлена увеличением количества населения, инфицированного микобактериями туберкулеза, а также пациентов, имеющих диагноз туберкулез легких. Поиск природных модификаторов биологических реакций позволит повысить цитотоксичность естественных киллеров на ранних стадиях инфицирования и предотвратить развитие заболевания у пациентов.

Материал и методы.

В качестве объектов исследования использовали по 4 мл венозной крови от пяти практически здоровых доноров мужского пола первого периода зрелого возраста (контрольная группа) и по 4 мл венозной крови от пяти пациентов мужского пола, больных туберкулезом, первого периода зрелого возраста (опытная группа).

Методами исследования являлись культивирование, градиентное центрифугирование и световая микроскопия.

Через 48 часов мононуклеары периферической крови (МПК) здоровых доноров и пациентов, страдающих туберкулезом легких, выделяли методом градиентного центрифугирования [1]. Для этого 6 мл смеси наслаивали на 1,5 мл раствора фиколла (ρ=1,077 г /_см 3 ), трижды центрифугировали и отмывали. МПК подсчитывали в камере Горяева. Опухолевые клетки линии К-562 пересевали дважды в неделю. Их отмывали питательной бикарбонатной средой, подсчитывали в камере Горяева. Жизнеспособность мононуклеаров периферической крови и опухолевой линии К-562 составила более 96 %.

Иммунологическое исследование проводилось в плоскодонном иммунологическом планшете Terasaki. Одновременно на планшете проводились 4 серии экспериментов по 3 разведения с 3 повторами. Активность естественных киллеров определяли в краткосрочных (4-х часовых) тестах при соотношении эффектор-мишень 1:1, 1:10 и 1:100. Учёт теста проводили микроскопически путём подсчёта погибших клеток К-562 методом исключения красителя трипанового синего. Всего в ходе исследования было подсчитано 360 лунок.

Результаты и их обсуждение.

Ниже представлены графики с процентом гибели клеток опухоли К-562 под действием естественных киллеров в четырех сериях экспериментов в трех разведениях крови здоровых доноров (рис. 1) и пациентов, страдающих туберкулезом легких (рис. 2).

Рис. 1. Результаты цитотоксического теста здоровых доноров (средние значения по 5 донорам)

Рис. 2. Результаты цитотоксического теста пациентов, страдающих туберкулезом легких (средние значения по 5 пациентам)

1. Клаус, Дж. Лимфоциты: Методы. / Дж. Клаус. — М.: Мир, 1990. — С. 30–31.

2. Морозкина, Н. С. Иммунодиагностика туберкулеза: Метод. рекомендации / Н. С. Морозкина, Н. С. Шпаковская. — Мн.: БГМУ, 2003. — 15 с.

3. Перельман, М. И. Фтизиатрия: Учебник для студентов медицинских вузов / М. И. Перельман, В. А. Корякин. — М., 1996.

4. Lotze, Michael T. Natural Killer Cells: Basic Science and Clinical Application. / Michael T. Lotze, Angus W. Thomson. — London: Elsevier, 2010. — 678 p.

Аннотация научной статьи по клинической медицине, автор научной работы — Вольф С.Б., Гельберг И.С., Суханов Д.С., Авласенко В.С.

Осложнения лекарственной терапии постоянно привлекают к себе внимание врачей. У больных с множественно-лекарственноустойчивым туберкулезом (МЛУ-туберкулезом) в схемах химиотерапии приходится длительно использовать 5-7 противотуберкулезных препаратов (ПТП). Это способствует развитию нежелательных побочных реакций на ПТП. Представлена оценка эффективности реамберина для преду-преждения побочных реакций и его влияния на показатели функции печени в условиях химиотерапии МЛУ-туберкулеза. Обследовано319 больных туберкулезом органов дыхания. Больные были рандомизированы в две группы: основную 173 пациента и группу сравнения -146 пациентов. Для изучения влияния реамберина на побочные реакции при химиотерапии туберкулеза пациенты основной группы в дополнение к химиотерапии туберкулеза получали реамберин . Применение реамберина способствовало сокращению сроков ликвидации проявлений туберкулезной интоксикаци, оказывало нормализующее действие на функцию печени . Назначение реамберина позволило снизить частоту и тяжесть нежелательных побочных реакций при химиотерапии больных МЛУ-туберкулезом, в первую очередь токсических.

Похожие темы научных работ по клинической медицине , автор научной работы — Вольф С.Б., Гельберг И.С., Суханов Д.С., Авласенко В.С.

Role of reamberin in complex treatment of patients with multi-drug-resistant tuberculosis

Complications of pharmacotherapy constantly attract doctors’ attention. The aim of the work is assessment of reamberin effectiveness for prevention of adverse side effects (ASE) of antituberculous drugs (ATD) and its influence on liver function index in conditions of MDR tuberculosis chemotherapy. Three hundred nineteen patients with respiratory tuberculosis have been examined. The patients were randomized in two groups: study group (SG) 173 patients and control group 146 patients. To study reamberin influence on ASE in tuberculosis chemotherapy SG patients received reamberin together with chemotherapy. Reamberin helped to reduce liquidation terms of tuberculous intoxication manifestations. Reamberin normalized liver function in chemotherapy of tuberculous patients. Indication of reamberin helped to reduce frequency and severity of ASE, especially toxic ones, in chemotherapy of MDR TB patients.

Роль реамберина в комплексном лечении пациентов с множественно-лекарственноустойчивым туберкулезом

Вольф С.Б.1, Гельберг И.С.1, Суханов Д.С.2, Авласенко В.С.1

1Гродненский государственный медицинский университет, Беларусь 2Медицинская академия им. Мечникова, Санкт-Петербург; Россия

Wolf SB.1, Gelberg I.S.1, Suhanov D.S.2, Avlasenko V.S.1

Grodno State Medical University, Belarus 2St. Petersburg I.I. Mechnikov State Medical Academy, Russia

Role of reamberin in complex treatment of patients

with multi-drug-resistant tuberculosis

Резюме. Осложнения лекарственной терапии постоянно привлекают к себе внимание врачей. У больных с множественно-лекарственноу-стойчивым туберкулезом (МЛУ-туберкулезом) в схемах химиотерапии приходится длительно использовать 5-7 противотуберкулезных препаратов (ПТП). Это способствует развитию нежелательных побочных реакций на ПТП. Представлена оценка эффективности реамберина для предупреждения побочных реакций и его влияния на показатели функции печени в условиях химиотерапии МЛУ-туберкулеза. Обследовано 319 больных туберкулезом органов дыхания. Больные были рандомизированы в две группы: основную - 173 пациента и группу сравнения -146 пациентов. Для изучения влияния реамберина на побочные реакции при химиотерапии туберкулеза пациенты основной группы в дополнение к химиотерапии туберкулеза получали реамберин. Применение реамберина способствовало сокращению сроков ликвидации проявлений туберкулезной интоксикаци, оказывало нормализующее действие на функцию печени. Назначение реамберина позволило снизить частоту и тяжесть нежелательных побочных реакций при химиотерапии больных МЛУ-туберкулезом, в первую очередь токсических. Ключевые слова: туберкулез, противотуберкулезные препараты, нежелательные побочные реакции, реамберин, функция печени.

Медицинские новости. — 2016. — №6. — С. 53—55. Summary. Complications of pharmacotherapy constantly attract doctors' attention. The aim of the work is assessment of reamberin effectiveness for prevention of adverse side effects (ASE) of antituberculous drugs (ATD) and its influence on liver function index in conditions of MDR tuberculosis chemotherapy. Three hundred nineteen patients wtth respiratory tuberculosis have been examined. The patients were randomized in two groups: study group (SG) - 173 patients and control group - 146 patients. To study reamberin influence on ASE in tuberculosis chemotherapy SG patients received reamberin together wtth chemotherapy. Reamberin helped to reduce liquidation terms of tuberculous intoxication manifestations. Reamberin normalized liver function in chemotherapy of tuberculous patients. Indication of reamberin helped to reduce frequency and severity of ASE, especially toxic ones, in chemotherapy of MDR TB patients.

Keywords: tuberculosis, antituberculous drugs, adverse side effects, reamberin, liver function. Meditsinskie novosti. - 2016. - N6. - P. 53-55.

Осложнения лекарственной терапии постоянно привлекают внимание врачей. Это особенно касается лечения тех заболеваний, при которых необходимо длительное и непрерывное введение лекарственных препаратов. У больных туберкулезом применение антибактериальных средств требуется в течение многих месяцев и даже лет. Одна из значимых проблем современного туберкулеза - это появление у его возбудителя множественной лекарственной устойчивости (МЛУ) к противотуберкулезным препаратам (ПТП). При этом в схемах химиотерапии для получения положительного эффекта приходится длительно использовать 5-7 ПТП, что сопровождается развитием нежелательных побочных реакций (НПР). Плохая переносимость ПТП больными может приводить к необходимости снижения дозы препарата, временной или полной его отмены. Необходимость длительного и непрерывного комплексного применения целого ряда лекарственных средств делает актуальным

вопрос о побочных явлениях при лечении туберкулеза и борьбы с ними, поскольку развившиеся НПР могут вызывать значительные неблагоприятные сдвиги в метаболических процессах организма, негативно влияя на органы и системы [1, 2, 4, 5].

Реамберин - комплексный препарат, содержит дезоксиглюцитол-л-метиламмония, натрия сукцинат, хлориды натрия, калия и магния. Он обладает антиоксидантным, антигипоксическим, антитоксическим действием, стимулирует окислительные процессы, эффективен при ряде заболеваний [3, 6].

Цель работы - оценка эффективности использования реамберина для предупреждения нежелательных побочных реакций на противотуберкулезные препараты и его влияния на показатели функции печени при химиотерапии МЛУ-туберкулеза.

ные были рандомизированы в две группы: основную (ОГ) - 173 пациентов и группу сравнения (ГС) - 146 пациентов. В основной группе мужчин было 141 (81,5%), женщин - 32 (18,5%); в группе сравнения: мужчин - 115 (78,8%), женщин - 31 (21,2%). Средний возраст в группах: ОГ - 41,6±3,7 года, ГС - 44,7±4,1 года. В обеих группах преобладали пациенты с распространенным туберкулезным процессом: ОГ - 156 (90,2%), ГС - 131 (89,7%), бактериовыде-ление отмечено у всех (100%) больных Ог и ГС. Наличие полостей распада в легких выявлено у 134 (77,4%) обследуемых ОГ и 109 (74,6%) ГС. У большинства пациентов наблюдалась высокая распространенность факторов риска (злоупотребление алкоголем, пребывание в ИТУ социальная дезадаптация, ВИЧ-инфекция, ХНЗОД, сахарный диабет и др.) - у 84,3% пациентов ОГ и у 81,9% ГС.

Химиотерапия проводилась по схемам существующих протоколов: 5 ПТП получали 111 (64,2%) пациентов ОГ и 96 (65,7%) ГС, 6 ПТП - 52 человека (30,1%) ОГ и

П!П Частота и сроки ликвидации проявлений интоксикационного синдрома у пациентов с наличием МЛУ МБТ при назначении на фоне химиотерапии реамберина (ОГ) и без реамберина (ГС)

Сроки ликвидации интоксикационного синдрома 1руппа р

основная 1 ОГ), n=110 сравнения (ГС), n=106

До 1 месяца 54 49,1 27 25,5 0,05

Более 2 месяцев 6 5,4 17 16,0 0,05 0,05 0,05 Не можете найти то, что вам нужно? Попробуйте сервис подбора литературы.

Тяжелые 8 4,6 15 10,3 =0,05

Неустранимые 14 8,1 27 18,5 Не можете найти то, что вам нужно? Попробуйте сервис подбора литературы.

представлены данные по основной группе и группе сравнения у больных с МЛУ МБТ.

Частота развития НПР в ОГ (где применялся реамберин на фоне химиотерапии) оказалась значимо ниже, чем в ГС (26,6 и 63,7% (р Не можете найти то, что вам нужно? Попробуйте сервис подбора литературы.

Нарушения менструальной функции в структуре детской гинекологии занимают лидирующее место (до 60%). В действующей редакции Международной классификации болезней и причин смерти (МКБ-10)

Ключевые слова: инфильтративный туберкулез, нежелательные побочные реакции, лекарственные поражения печени, реамберин.

Succinic acid preparations in the combination treatment of patients with tuberculosis

A.V. Mordykh 1 , O.G. Ivanova 1 , L.A. Nagibina 2 , S.V. Sitnikova 2

A simple prospective investigation studied the efficacy of reamberine used to prevent antituberculosis drug-induced hepatitis in 144 patients with new-onset infiltrative pulmonary tuberculosis who were divided into 2 groups: 1) those who received a 1-2-week reamberine cycle (a study group) and 2) those who did not (a comparison group). In the study group, arrest of the symptoms of intoxication (by the leukocyte index by 35.3%) occurred in a shorter periods; drug-induced hepatitides, whose course was more favorable, were noted to develop less commonly (16.6 versus 36%). In the study group, therapeutic effectiveness was higher than that in the comparison group in terms of both the decay cavity closure index (by 30.2%) and the bacterial cessation index (by 24.8%), including in patients with multidrug-resistant in the pathogen, decay cavities were closed 13.9% more frequently and bacterial excretion cessation was seen 27.8% more often; transformation to fibrocavernous tuberculosis was also observed less commonly. The findings allow one to recommend the use of reamberine as an agent for the prevention of hepatitis caused by the intake of antituberculosis drugs during patients' adaptation to chemotherapy (1-2weeks of treatment).

Key words: infiltrative tuberculosis, adverse reactions, drug-induced liver injury, reamberine.

Важной задачей современной фтизиопульмонологии является повышение качества лечения впервые выявленных больных. Один из путей решения этой проблемы - терапия сопровождения, которая предполагает назначение методов и средств, способствующих улучшению переносимости противотуберкулезной химиотерапии [4, 5]. Нежелательные побочные реакции (НПР) на прием противотуберкулезных препаратов (ПТП) первого ряда развиваются в 8-61% случаев, при использовании резервных препаратов - в 92% случаев [2]. В структуре НПР одно из первых мест занимают лекарственные поражения печени, частота которых колеблется в широких пределах - от 7 до 74% [5, 7, 11]. Гипоксия - типовой патологический процесс, ведущий патогенетический фактор развития НПР на прием ПТП [4], характеризуется несоответствием энергопотребности клеток энергопродукции в системе митохондриального окислительного фосфорилирования [6]. Для улучшения энергетического статуса клеток могут быть использованы фармакологические препараты-антигипоксанты [6, 9, 10]. Широкое практическое применение в качестве антигипоксантов находят препараты, поддерживающие активность сукцинатдегидрогеназного и сукцинатоксидазного звена - FAD-зависимого звена цикла Кребса, которое при гипоксии угнетается позднее NAD-зависимых дегидрогеназ и может определенное время поддерживать энергопродукцию в клетке при условии наличия в митохондриях субстрата окисления в данном звене сукцината (янтарной кислоты) [7-9, 11]. С учетом вышеизложенного сочли возможным предположить, что использование производных янтарной кислоты (реамберин) в период адаптации к противотуберкулезной терапии (1-3 нед. основного курса лечения) может способствовать предупреждению развития лекарственных поражений печени.

Цель исследования - оценить эффективность применения производных янтарной кислоты (реамберин) для профилактики лекарственных поражений печени, обусловленных приемом ПТП, провести анализ результатов лечения больных, получавших реамберин.

Материалы и методы

Сопутствующую патологию (сахарный диабет, язвенная болезнь желудка, бронхиальная астма, артериальная гипертензия) имели 20 (27,8%) больных в ОГ, 22 (30,5%) - в ГС, (χ 2 =0,034; р=0,86). Всем пациентам ОГ проводили клиническое, лабораторное [общий анализ крови, биохимический анализ крови (общий билирубин, конъюгированный билирубин, АлАТ, АсАТ, тимоловая проба)], рентгенологическое обследование до начала курса реамберина и далее каждые 2 мес.; пациентов ГС обследовали по аналогичной схеме. Бактериологическая диагностика включала методы люминесцентной микроскопии, Bactec MGIT, культуральный метод, ПЦР. Лекарственную устойчивость микобактений туберкулеза (МБТ) определяли с помощью непрямого метода абсолютных концентраций в соответствии с Приказом № 109 Министерства здравоохранения Российской Федерации (МЗ СР) от 21 марта 2003 г. Для оценки тяжести состояния больных и определения степени интоксикации рассчитывался лейкоцитарный индекс интоксикации (ЛИИ) по формуле Я. Я. Кальф-Калифа [3]. В норме ЛИИ по этой формуле составляет от 0,5 до 1,5 усл. ед.(1,0 ± 0,5 усл. ед).

Таблица 1. Характеристика туберкулезного процесса у пациентов, включенных в исследование

Группы больных	Характеристика туберкулезного процесса
	Объем поражения			Фаза распада (абс., %)	Бактериовыделение (абс., %)	МЛУ (абс., %)
	1-2 сегмента (абс., %)	Доля (абс., %)	Более доли (абс., %)
ОГ (n =72)	21 (29,)2	33 (45,8)	18 (25)	45 (62,5)	52 (72,2)	12 (16,7)
ГС (n =72)	19 (26,4)	32 (44,3)	19 (26,3)	46 (63,8)	53 (73,6)	18 (25)
χ 2	0,035	0,000	0,000	0,000	0,000	0,310
Р	0,850	1,000	1,000	1,000	1,000	1,050

Примечание: критическое значение критерия χ 2 при числе степеней свободы - 1 и р 2 =0,31; р=1,05). Большее число пациентов, зарегистрированных на IV режим в ГС, объясняется более частыми и длительными перерывами в лечении, связанными с развитием НПР на прием ПТП, по сравнению с ОГ.

Статистическую обработку результатов исследования проводили с помощью пакетов прикладных статистических программ Biostat и Statistica 6.0. Началу расчетов предшествовало определение характера распределения. Поскольку характер распределения соответствовал критериям нормального, рассчитывали показатели описательной статистики [среднее (M), ошибка среднего (m), стандартное отклонение (ст)]; сравнение величин показателей в группах выполняли с использованием критерия χ 2 , парного и непарного критериев Стьюдента. Различия считали достоверными при р 0,05). В ГС, напротив, отмечено увеличение содержания общего (на 44,5%) и конъюгированного билирубина (в 2 раза) (р = 0,04). У 26 (36%) больных ГС к 6-8-й нед. наблюдения развился токсический гепатит с 3-кратным у 18 (69,2%) и 5-кратным у 8 (30,7%) больных повышением уровня трансаминаз. У 5 (19,2%) пациентов токсический гепатит протекал с преобладанием явлений холестаза, у остальных (80,8%) - с преобладанием явлений цитолиза. Увеличение уровня аминотрансфераз в 1,5-2,0 раза регистрировали у 18 (25,0%) больных ГС, всем проводили дезинтоксикационную терапию (глюкозо-солевые растворы) и назначали гепатопротекторы из разных групп, у 5 - были отменены химиопрепараты в связи с дальнейшим улучшением показателей. В ОГ лекарственный гепатит с развернутой клинической картиной и 3-кратным повышением уровня трансаминаз наблюдали лишь у 4 больных, еще у 12 (16,6%) было отмечено нарастание уровня АлАТ в 1,5-2,0 раза от верхней границы нормы, которое было купировано назначением повторного курса реамберина, без отмены химиопрепаратов.

В ОГ по завершении 6 мес. химиотерапии абациллированы 50 (96,5%) бактериовыделителей, что на 24,8% больше, чем в ГС - 34 (64,2%) (χ 2 =14,86; р = 0,001). В том числе абациллирование достигнуто у 9 (75,0%) больных туберкулезом с МЛУ МБТ ОГ, в ГС - у 11 (61,1%) (χ 2 =0,03; р=0,953). Закрытие полостей распада к окончанию периода наблюдения зарегистрировано у 39 (86,7%) больных ОГ и у 26 (56,5%) в ГС (χ 2 =4,038, р = 0,04), в том числе у 5 (50%) из 10 больных ОГ и у 4 (22,2%) из 17 пациентов ГС (больных туберкулезом с МЛУ МБТ, имеющих на момент начала лечения признаки деструкции легочной ткани) (χ 2 =0,196; р=0,658). Отсутствие достоверных различий результатов лечения больных в группах сравнения, вероятно, связано с малой численностью выборки и требует более тщательной проверки в следующих исследованиях. Рассасывание и уплотнение ранее имевшихся изменений в легких произошло у 60 (83,3%) больных ОГ и у 48 (66,7%) - ГС (χ 2 =4,48; р=0,03). Прогрессирование процесса отмечено у 10 (13,9%) больных ГС (в ОГ таковые отсутствовали), отсутствие эффекта от проводимого лечения наблюдали у 8 (11,1%) больных ОГ и у 20 (27,8%) в ГС (χ 2 =5,36; р=0,02). Трансформацию в фиброзно-кавернозный туберкулез легких наблюдали у 4 (5,5%) больных ОГ и у 16 (22,2%) - ГС.

Заключение

(информационное письмо для врачей)

М.Г. Романцов, Д.С. Суханов, А.Ю. Петров

Туберкулез до сих пор остается сложной социально-экономической и медико-биологической проблемой, характеризуется высокой тенденцией к прогресси­рованию, полирезистентностью возбудителя болезни к противо­туберкулезным лекарственным препаратам. В мире насчитывется около 20 млн больных туберкулезом; каждый год заболевает около 3.5 млн человек и более 1 млн умирает от него. Ежегодно, у 8-10 миллионов людей, инфицированность туберкулезом переходит в заболевание, причем 75% больных, составляют лица трудоспособного возраста. Ежегодно в России от туберкулеза умирает в среднем около 22 тыс.человек.

Основой терапии туберкулеза является химиотерапия, которая проводится не менее 8-10 месяцев.Первые два месяца, когда терапия наиболее эффективна лечение проводится 5 препаратами, далее 4-мя препаратами. Длительное лечение антибактериальными препаратами не эффективно (Л.К.Богуш) т.к. насыщение организма антибактериальными препаратами подавляет иммунные реакции организма.

Для лечения больных туберкулезом легких, как в условиях стационара, так и амбулаторно, в основном, используется 17 наименований противо­туберкулезных лекарственных средств специфического действия (Н.М. Бат, 2004).

Из всех препаратов, разделенных по результатам VEN-анализа, к категории жизненной важности отнесено 13 лекарственных средств (табл.1).

Таблица 1. Распределение противотуберкулезных препаратов
по степени жизненной важности
(цит.по Н.М.Бат, 2004).

Категория жизненной важности

Лечение туберкулеза проводится строго индивидуально в зависимости от характера туберкулезного процесса и общего состояния больного. Ведущим методом лечения является полихимиотерапия, обеспечивая излечение больных с бактериовыделением в 85% случаев.

На начальном этапе (до 2-3 месяцев) обязательно используют не менее 4-х активных противотуберкулезных средств (изониазид, рифампицин, пира­зинамид, стрептомицин (этамбутол).

На втором этапе (с длительностью лечения до 6 месяцев) используют тиоацетазон, изониазид, рифампицин в дозах, которые зависят от массы тела, возраста больного и режима лечения.

При наличии лекарственной полирезистентности, в схему лечения одновременно включают 5-6 антибактериальных препаратов (в т.ч. офлоксацин, ципрофлоксацин или ломефлоксацин) до 2-х раз в сутки.

Возрастает риск гепатотоксического действия, особенно у людей с нарушениями функции печени. Частота возникновения гепатита от 0.3 до 2.6%. По данным В.Г. Мясникова у 15.8% больных, принимавших изониазид, отмечалась медикаментозная реакция. Изониазид оказывает нейротоксическое действие (смазанная речь, вялость, дезоринтировка, гиперрефлексия), вызывая судороги; возможен неврит зрительного нерва. При передозировке возникает нарушение функции желудочно-кишечного тракта, метаболический ацидоз.

Возможен риск возникновения гриппоподобного синдрома; появление продромальных симптомов гепатита; острый гемолиз; повышенная чувстви­тельность, а также интерситициальный нефрит. Возможно нарушение функций желудочно-кишечного тракта, чрезмерный рост грибов, реже встречается красновато-оранжевое окрашивание кала, мочи, слюны, мокроты, пота, слез.

Обращается внимание на возможность возникновения неврита зритель­ного нерва и артритов (боль, отечность суставов, напряжение кожи над пораженным суставом: голеностопный, коленный).

Необходимо помнить о повышенной чувствительности к препарату (кож­ная сыпь, температура, боль в суставах); о периферическом неврите (онемение, покалывание, слабость в кистях, стопах); спутанность сознания, дезориентирвка, нарушение функций желудочно-кишечного тракта.

К побочным/неблагоприятным реакциям следует отнести – появление артралгии, артритов, гепатотоксическое действие препарата.

Гинцбург Т.С. (1983) указывает на то, что действие специфических лекарственных препаратов, не снижает в организме токсических свойств возбудителя туберкулеза, которые сохраняются при различной устойчивости к противотуберкулезным препаратам.

Часто (в 65% случаев) встречаются побочные реакции на протионамид, на этионамид (в 45.2% случаев). Отдельное место по частоте и выраженности отрицательных реакций занимает продолжительность применения туберкуло­статиков, около 2/3 осложнений развиваются впервые 3 месяца терапии. У 27 больных, получавших по два препарата, побочные реакции развивались в 52% случаев, а у 236 пациентов, лечившихся тремя препаратами, отрицательные реакции встречались в 62.0% случаев. Появление побочных реакций зависит и от наличия сопутствующей патологии (лекарственные осложнения наблюдаются в 69-82% случаев)

В исследованиях Горбач Л.А. и Солонко И.И. (2002) проанализирована группа больных туберкулезом женщин [с невысоким уровнем образования (высшее образование и незаконченное высшее имели лишь 12.8% пациентов)], в возрасте от 27 лет до 31 года.

При выявлении заболевания основная часть (77,8%) заболевших женщин жаловалась на повышенную утомляемость, слабость, потливость, субфебри­литет, кашель с мокротой. У 56% женщин отмечались симптомы интоксикации по данным клинического анализа крови (повышенная СОЭ, лейкоцитоз). У 64% пациенток выявлено баквыделение, причем уровень лекарственной устойчивости микобактерий к антибактериальным препаратам установлен в 42.4% случаев, а полирезистентность отмечалась у 27.8% больных. Большинство пациентов имело сопутствующую патологию: заболевания сердечно-сосудистой системы – у 31.0%, желудочно-кишечного тракта – у 23.0%, неспецифические заболевания легких у 12.5%, а эндокринная патология отмечена у 7.5% лиц.

Большинство больных, страдающих туберкулезом легких, по мнению Л.П. Рынко, находятся в состоянии тяжелой интоксикации, истощения функцио­нальных и метаболических резервов. Среди больных туберкулезом, наличие нежелательных побочных реакций на специфическую противо­тубер­кулезную терапию, синдром дыхательной недостаточности часто осложняют течение заболевания и усложняет выбор адекватной лечебной тактики (В.А. Юхимец).

В настоящее время практически отсутствуют лекарственные препараты, воздействующие на механизм транспорта кислорода, обладающие антигипокси­ческой и антиоксидантной активностью, позволяющие нивелировать побочные реакции полихимиотерапии, применяемой у больных туберкулезом.

Туберкулезная интоксикация (А.Е. Дорошенкова, 1990) проявляется слабостью, недомоганием, повышением температуры тела до субфебрильных цифр (15.5% больных). Симптомы поражения бронхов, легких и плевры отмечены у 44.3.% больных, из них у 72.0% наблюдался кашель с выделением мокроты, у 46.5% – непостоянные боли в грудной клетке.

В.С. Деркач отмечал осложнения токсического характера (гепатотокси­ческие у (19.2% пациентов). Нейротоксические, ухудшение зрения, аллергичес­кие реакции (зуд, кожные высыпания) выявлены у получавших специфическую терапию в 8.3% случаев.

По данным А.Б. Инсанова с соавт. (2003) хронический туберкулез протекает на фоне высокой степени эндогенной интоксикации. Деструкция легочной ткани наблюдается в условиях интенсивного протеолиза, избыточного образования иммунных комплексов, при отсутствии антипротеолитического ингибитора. Фактор интоксикации существенную роль играет и в формировании туберкулинонегативного туберкулеза. По мнению М.С. Беленького (1983) в этой группе больных выявляются запущенные и распространенные формы заболевания (11.0%, против 2.0%); у этих пациентов более высокие показатели интоксикации, СОЭ более 30 мм/час.

Частоту возникновения симптомов интоксикации у больных туберкулезом легких описывает в статье Г.Б. Соколова с соавт. (2002). Туберкулезная интокси­кация (повышение температуры тела, изменение гемограммы, дефицит массы тела) среди больных с распространенным лекарственно чувствительным туберкулезом легких наблюдалась у 83-88% больных, а у пациентов, с распространенным лекарственно-резистентным туберкулезом, клинические проявления туберкулезной интоксикации отмечены у 90-92% больных, при ограниченном туберкулезе симптомы интоксикации отмечались у 66-68% пациентов. Следует заметить, что туберкулезная интоксикация сопровождает и локальные процессы, являясь производным от основного заболевания: чем тяжелее основной процесс, тем тяжелее интоксикация.

В.Г. Гончаров (1983) указывает на некоторые особенности водно-солевого обмена у больных с туберкулезом легких на фоне хронической легочной недо­ста­точности. Показано снижение (на -34%) уровня клубочковой фильтрации, обусловившей падение уровня Na+ и CL- (соответственно на -28 и на -31%).

Патогенетическая (адекватная, рациональная) терапия заключается в проведении больным дезинтоксикационных мероприятий, устраняющих напря­жен­ность интоксикационного синдрома, мультиорганные нарушения, обуслов­лен­ные интоксикацией. Кроме этого, дезинтоксикационная терапия способ­ствует быстрому устранению токсико-аллергических реакций со стороны противотуберкулезной полихимиотерапии. Также патогенетически обоснован алгоритм терапии больных препаратами, обладающими антиоксидантной активностью, нормализующими нарушения метаболизма в органах и тканях больных туберкулезом.

Туберкулезную интоксикацию можно предотвратить соответствующим правильным и длительно проводимым лечением. К настоящему времени нако­пилось большое количество данных, свидетельствующих об участии свободно-радикальных процессов в патогенезе ряда инфекционных болезней; так в динамике развития туберкулеза легких наблюдается активация свободно-радикального окисления в легочной ткани, плазме крови, при этом интенсив­ность перекисного окисления липидов зависит от степени выражен­ности воспалительного процесса, а избыток продуктов перекисного окисления липидов, являясь токсичным для тканей биологической системы, характеризует патогенез хронических воспалительных заболеваний.

Для пополнения пула всех органических кислот цикла Кребса у человека достаточно введение лишь одного сукцината, который является стимулятором синтеза восстановительных эквивалентов в клетке. Биологическое значение проявляется в быстром ресинтезе клетками АТФ и в повышении их антиоксидантной резистентности, а в основе лечебного действия, лежит модифицирующее влияние на процессы тканевого метаболизма – клеточное дыхание, ионный транспорт, синтез белков.

В ранее проведенных исследованиях (1983,1990) была показана эффектив­ность различных препаратов, в состав которых включен сукцинат. Так, О.И. Беляковой (1983) проведены исследования по оценке влияния сукцината натрия на эффективность лечения экспериментального туберкулеза, с примене­нием изониазида и рифампицина, Применение сукцината натрия способствовало нормализации параметров системы специфической реактивности и показателей иммунного ответа у животных уже к третьему месяцу терапии, способствуя повышению эффективности лечения.

Т.А. Сокирко, изучая влияние сукцината натрия, на окислительное фосфо­ри­лирование в митохондриях печени морских свинок, показал нормализацию параметров окислительного фосфорилирования в митохондриях печени.

В.С. Деркач, указывал на выраженное лечебное и профилактическое действие сукцината натрия при побочных реакциях на антибактериальные препараты у больных с туберкулезом легких. Устранение побочных реакций с помощью сукцината натрия, как утверждает автор, возможно без перерыва курса полихимиотерапии.

В.А. Рущак использовал препараты янтарной кислоты (сукцинат натрия, сукцинат калия) у больных подростков с впервые выявленными формами туберкулеза органов дыхания. Длительность терапии колебалась от 2-х до 4-х месяцев. Применение препаратов янтарной кислоты способствовало исчезно­вению симптомов туберкулезной интоксикации, рассасыванию инфильтратов и заживлению деструктивных изменений в легких, лучшей переносимости поли­химиотерапии, а Ж.З. Характер, показал нормализацию изоферментного спектра лактат-малатдегидрогеназ, под воздействием сукцината натрия, у больных туберкулезом и раком легких, в периоде предоперационной подготовки. Послеоперационный период у этих больных протекал гладко, без каких либо осложнений.

В связи с вышеизложенным, целесообразно, и патогенетически оправдано, применение в комплексной терапии туберкулеза легких, на фоне стандартной противотуберкулезной лекарственной терапии препаратов, с антигипоксантным/ антиоксидантным эффектом [1,5% РАСТВОРА РЕАМБЕРИНА ДЛЯ ИНФУЗИЙ], который устранит синдром интоксикации и побочные токсические реакции от применения антибактериальных препаратов, а также проведет коррекцию метаболических нарушений в органах и тканях. Это обеспечит улучшение эффективности стандартной противотуберкулезной лекарственной терапии и качества жизни больных и сведет к минимуму, а в ряде случаев, полному отсутствию побочных эффектов, от проведения базовой терапии антибиотиками.

Реамберин, 1.5% раствор для инфузий, представляет собой сбаланси­рованный полиионный раствор с добавлением смешанной соли N-метиламония натрия сукцината. Включение соли янтарной кислоты в состав раствора определяет его основополагающие свойства метаболического и энергетического корректора, поскольку окисление сукцината является необходимым условием каталитического действия любой другой из карбоновых кислот для усвоения тканью кислорода (цикл три- и дикарбоновых кислот) [Л.В. Усенко с соавт..2004]. Ионный состав раствора включает – натрий 142 ммоль; калий – 4.0 ммоль; магний – 1.2 ммоль; хлорид – 109.0 ммоль; сукцинат- N-метилглюкаммония – 44.7 ммоль.

Янтарная кислота является метаболитом организма человека и животных, эндогенный уровень которой в плазме крови человека колеблется от 1 до 6 мкг/мл.

Реамберин как субстрат, содержащий N-метиламония натрия сукцинат, активирует процессы окисления, поставляющие электроны для дыхательной цепи митохондрий. Реамберин, в виде 1.5% раствора, является сбаланси­рованным препаратом с осмолярностью приближенной к нормальной осмоляр­ности плазмы крови человека, т.е. изотоническим раствором.

Одним из ведущих синдромов интоксикации является гипоксия. Как известно печень является основным местом метаболизма ксенобиотиков, поэтому становится мишенью токсического действия.

Гепатотропное действие реамберина обусловлено повышением соотно­ше­ния НАДН+/НАД, энергетического обмена в гепатоцитах. Активация сукцинат дегидрогеназы в митохондриях гепатоцитов нормализует печеночный холестаз и препятствует жировой дистрофии печени и образованию колла­геновой ткани. При поражении печени ксенобиотиками наблюдается стимуляция янтарной кислотой ее метаболизирующей функции с одновременным повышением устой­чивости мембран гепатоцитов к радикальному окислению, за счет увеличения концентрации восстановленного глутатиона и усиления устойчивости мито­хондрий к перекисной деградации, стимулированной ксенобио­тика­ми. Препарат способствует процессам репаративной регенерации гепатоцитов, что проявля­ется снижением уровня в крови маркерных ферментов поражения ткани печени.

У больных с нарушением пигментного обмена ("механическая желтуха") (у 75% больных) наступает нормализация размеров печени, исчезновение диспептического синдрома (80-90%), холестатического компонента и интокси­кационного синдрома. При этом улучшается функциональная активность печени, что подтверждено положительной динамикой внутриклеточных ферментов печени. Уменьшение интоксикационных проявлений наблюдалось к 3-5 дню лечения и отмечено у 80-85% больных. У наркозависимых лиц с проявлениями поражения печени выявлен отчетливый дезинтоксикационный эффект с благоприятным исходом крайне тяжелых состояний (печеночная кома).

К другим фармакологическим эффектам раствора реамберина следует отнести:

Препарат эффективно снижает метаболический ацидоз, что позволяет рекомендовать его, как не имеющее аналогов средство, для предотвращения поражений тканей при накоплении молочной кислоты и снижении внутриклеточного рН.

Базируется на низкой чувствительности системы окисления янтарной кислоты к недостатку кислорода.

Связано с энергетической поддержкой системы янтарной кислотой процессов дезинтоксикации и выведения чужеродных веществ. Препарат купирует токсическое действие анестетиков, противо­судорожных средств, туберкулостатиков, гормонов, алкоголя, снижает кетоз и уровень сахара при диабете, улучшает показатели микроциркуляции, биоэлектрической активности и внутрисердечной гемодинамики.

Таким образом, реамберин 1.5% раствор для инфузий, относящийся к группе антигипоксантов/антиоксидантов, является эффективным лекарственным средством для коррекции метаболических нарушений, возникающих при различных патологических состояниях. Янтарная кислота относится к субстратным антигипоксантам и ее соль, N - метиламония – натрия сукцинат, является активным соединением, нормализует энергетический обмен, повышая резистентность организма к гипоксии, вызываемой тяжелыми заболеваниями, побочными действиями разного вида лекарств, и в первую очередь, высокотоксичными препаратами, применяемыми в пульмонологии, фтизиатрии, онкологии и других областях клинической медицины.

1. Реамберин в комплексной терапии полиорганной дисфункции-недостаточности (методические рекомендации).-Днепропетровск.-2004.

Соколова Г.В. Методика применения комбинированных противо­туберкулезных препаратов у больных туберкулезом легких //Consilum Medicum.-2002.-№4.

Старостенко Е.В. Обоснование дифференцированого использования патогенетических средств в комплексном лечении больных туберкулезом легких // Пульмонология.-2001.-№11.

Инсанов А.Б. Оценка степени эндотоксикоза при туберкулезе легких //Материалы 7 съезда фтизиатров России.-2003.

Хроническая туберкулезная интоксикация // med.pfu.edu.ru/tub2002/04.

Актуальные вопросы фтизиопульмонологии / Тезисы докладов научной конференции.-Киев.-1983.

Актуальные вопросы хирургии легких на современном этапе // Тезисы докладов 9 научно-практической конференции по грудной хирургии.-Киев.-1990.

Бат Н.М. Создание формуляра противотуберкулезных лекарственных средств в Республике Адыгея // Фармация.-2004.-;5.-С.23-27.