Шлу туберкулез и бедаквилин диссертации

Кофанов Ю.В., Докторова Н.П.
Научный руководитель: д.м.н., профессор Т.И. Морозова

Резюме

Ключевые слова

Статья

Актуальность. Туберкулез в современный период является актуальной медико-социальной проблемой, что обусловлено высоким уровнем заболеваемости, инвалидности и смертности от данного заболевания [1]. В последние годы регистрируется рост лекарственной устойчивости (ЛУ) микобактерий туберкулеза (МБТ), что является признаком углубляющегося эпидемического неблагополучия [1, 5]. Особенно большую проблему составляет туберкулез с множественной (МЛУ) и широкой лекарственной устойчивостью возбудителя (ШЛУ). По данным Морозовой Т.И. (2014) в Саратовской области уровень МЛУ составляет 15,0%, на 1 января 2015 года зарегистрировано 140 больных туберкулезом с ШЛУ МБТ. Эффективность лечения этой группы пациентов около 48% [4]. Существенная роль в повышении эффективности химиотерапии у лиц с МЛУ и ШЛУ туберкулезом принадлежит внедрению в практику новых противотуберкулезных препаратов. В конце 2013 года для лечения туберкулеза с МЛУ возбудителя у взрослых одобрен Бедаквилин (Сиртуро, компания Janssen Therapeutics, подразделение Janssen Products LP). В Федеральных нормативных актах лекарственное средство рекомендовано к включению в схему лечения туберкулеза с ШЛУ МБТ [2]. Cуществует 2 исследования с участием 440 пациентов с полирезистентными формами туберкулёза, определяемыми как МЛУ туберкулёз [7]. По данным обоих исследований (и плацебо контролируемого, и открытого) применение Бедаквилина привело к прекращению бактериовыделения к 24 неделе лечения у 79% пациентов, при этом имеются значимые аспекты, которые касаются безопасности препарата, а именно увеличение риска удлинения интервала QT, гепатотоксичности. В настоящее время есть необходимость в получении большего количества данных о клиническом течении лекарственно-устойчивого туберкулеза на фоне использования Бедаквилина.

Материалы и методы. Лечение проводилось в соответствии с действующими нормативными документами [3, 6]. Оценка динамики специфического процесса осуществлялась в сроки, регламентированные в законодательстве (исследование мокроты на наличие бактериовыделения методом бактериоскопии и посева, крови, мочи, рентгенологическое обследование).

Результаты.

Больной Т., 32 года, поступил на лечение в областной клинический противотуберкулезный диспансер (ОКПТД) г. Саратова 10 октября 2013 года.

На момент поступления больной предъявлял жалобы на кашель со слизисто-гнойной мокротой, умеренную слабость, одышку при физической нагрузке, потливость в ночное время.

Объективный статус при поступлении: Состояние относительно удовлетворительное. Пониженного питания. Выявлены увеличенные подмышечные лимфоузлы до 1 см. в диаметре, подвижные, безболезненные, не спаянные с окружающими тканями. Надключичные ямки выражены. Со стороны органов дыхания: перкуторно легочный звук с коробочным оттенком на верхушке правого легкого, аускультативно на верхушке правого легкого амфорическое дыхание, единичные среднепузырчатые влажные хрипы. ЧДД 20 в минуту. По остальным органам и системам без видимой патологии.

Рентгенологически: верхняя доля правого легкого инфильтрирована, уменьшена в объеме, междолевая плевра втянута, на фоне массивной инфильтрации в верхней доле правого легкого определяется каверна овальной формы 4,0×3,5 см, в нижележащей легочной ткани очаговые тени. Заключение: Фиброзно-кавернозный туберкулез правого легкого в фазе инфильтрации и обсеменения. Ателектаз верхней доли правого легкого.

В общем анализе крови: ускоренное СОЭ до 45 мм/час, остальные параметры в пределах нормы. Исследование ФВД: ДН1 по рестриктивному типу.

Учитывая данные анамнеза, объективного осмотра, инструментальных и лабораторных методов исследования поставлен диагноз: Фиброзно-кавернозный туберкулез правого легкого в фазе инфильтрации и обсеменения МБТ(+) МЛУ(HRS), ателектаз верхней доли правого легкого. В соответствии с современными подходами назначено лечение по 4 режиму химиотерапии: Z, E, протионамид (Pt), левофлоксацин (Lfx), аминосалициловая кислота (PAS), капреомицин (Cm).

На фоне проводимой терапии к февралю 2014 г. наблюдалось уменьшение симптомов интоксикации, при этом продуктивный кашель и обильное бактериовыделение в мокроте всеми методами сохранялись. В гемограмме незначительное снижение СОЭ до 29 мм/ч. Рентгенологически зарегистрировано уменьшение инфильтрации в S6 справа в 2 раза и полости распада в S6 справа более, чем в 2 раза. Учитывая положительную клинико-рентгенологическую динамику процесса, лечение больного продолжено прежним набором лекарственных средств. Однако, в апреле 2014 г. при рентгенографии вновь отмечено прогрессирование специфического процесса за счет увеличения одной из полостей распада в правом легком, при этом клиническая картина и показатели гемограммы оставались стабильными. В июне 2014 г. получен результат теста на лекарственную чувствительность МБТ от апреля 2014 года, где отмечено дальнейшее расширение спектра ЛУ МБТ. Рентгенологически при сравнении с данными от апреля 2014 г., отрицательная динамика за счет увеличения размеров одной из полостей справа в S6. Верхняя доля правого легкого уменьшена в объеме за счет фиброателектаза, на фоне которого сохраняется каверна 4,5×4,0 см. В проекции S6 на фоне фиброза полости распада 2,7×2,0 см.,2,0×1,3 см., 2,5×2,5 см. с толщиной стенок до 0,3 см. В прилежащей легочной ткани очаги.

Учитывая неуклонное прогрессирование туберкулеза, сохранение бактериовыделения в мокроте всеми методами, ШЛУ МБТ (HRSКOflCapE) к лечению было решено добавить препараты 3 ряда. Таким образом, терапия проводилась следующим набором лекарственных средств: ZPtLfxPas, бедаквилин (Bq) 400 мг 1 р/сут первые 14 дней, затем по 200 мг 3 р/нед per os +кларитромицин (Clr) 500 мг 1 р/сут per os.

На фоне изменения схемы ХТ в течении месяца наблюдалось клиническое улучшение состояния: значительное уменьшение симптомов интоксикации, кашля, повышение аппетита, улучшение самочувствия. В июле впервые за несколько месяцев методом микроскопии получен отрицательный результат исследования мокроты на МБТ, которое в последующем подтверждено многократным исследованием мокроты методом Циля-Нельсена. В общем анализе крови СОЭ снизилось с 26 до 15 мм/час, лейкоцитоз с 11,7 до 7,8×10 9 /л. Произошло восстановление функции внешнего дыхания по данным спирографии (Табл.).

При проведении рентгенологического обследования в августе 2014 г. через 2 месяца лечения Бедаквилином зафиксировано значительное уменьшение инфильтрации и полостей распада в S1,2,6 правого легкого в 2 раза.

Переносимость препаратов в схеме лечения с Бедаквилином – удовлетворительная. Для динамического контроля за интервалом QT больному выполнено ЭКГ-исследование на момент поступления, через 2, 4, 8 недель от начала лечения. Отклонений не выявлено.

В связи со стабилизацией туберкулезного процесса больной с диагнозом: Фиброзно – кавернозный туберкулез правого легкого МБТ(+) ШЛУ(H,S,K,R,Ofl,Cap,E), фиброателектаз верхней доли правого легкого был направлен на хирургическое лечение в клиническую больницу фтизиопульмонологии ММА им. И.М. Сеченова, где 19.09.14 г. выполнена операция: видеоассистированная (ВАТС) верхняя лобэктомия с резекцией S6,10 правого легкого. Гистологически: фиброзно-кавернозный туберкулез правого легкого. 10.10.14 выполнена ВАТС 3-х реберная торакопластика справа.

В настоящее время больной получает терапию в условиях санатория. Клинико-рентгенологическая картина стабильна на протяжении 4 месяцев.

Заключение.

Литература

1. Нечаева О.Б., Скачкова Е.И., Кучерявая Д.А. Мониторинг туберкулеза в Российской Федерации// Туберкулез и болезни легких. - 2013. - №12. – С. 40-49.

4. Стерликов С.А., Тестов В.В. Эффективность лечения больных туберкулезом с множественной лекарственной устойчивостью возбудителя, зарегистрированных в 2010 г.// Туберкулез и болезни легких.- 2014. - № 3 – С. 12 – 17.

5. Туберкулез в Российской Федерации 2011 г. Аналитический обзор статистических показателей, используемых в Российской Федерации и в мире. – М., 2013. – 280 с.

Таблицы

Функциональные показатели,

ед. измерения.

Октябрь 2013 г.

Декабрь 2013 г.

Февраль 2014 г.

Апрель 2014 г.

Июнь 2014 г. (в схему ХТ добавлен бедаквилин)

Август 2014 г. (через 2 мес. ХТ с бедаквилином)

Показатели функции легких

Дата публикации: 26.04.2018 2018-04-26

Статья просмотрена: 1471 раз

Актуальность. В последние 10 лет во всем мире прилагаются огромные усилия для разработки новых противотуберкулезных препаратов, реализуются клинические испытания [1, с.3].

С ноября 2015г. в Узбекистане начали применять в режимах лечения больных с широким лекарственно устойчивым туберкулезом (ШЛУ ТБ) новый противотуберкулезный препарат бедаквилин.

Бедаквилин (диарилхинолон) является новым противотуберкулезным препаратом с новым механизмом действия, зарегистрированным в России, Европе и США для лечения туберкулеза с определенными профилями устойчивости или для пациентов, у которых имеется непереносимость некоторых противотуберкулезных препаратов, используемых для лечения множественно лекарственно устойчивого туберкулеза (МЛУ ТБ). Механизм действия бедаквилина заключается в нарушении синтеза АТФ (аденозинтрифосфат) в микобактериях туберкулеза (МТБ), тем самым оказывает бактериоцидное действие. Плацебо, контролируемые рандомизированные клинические исследования показали, что бедаквилин при добавлении к оптимизированному режиму МЛУ ТБ, ускоряет конверсию культуры. При наличии побочных нежелательных явлений, они могут быть купированы посредством стандартного наблюдения, и лишь небольшому количеству пациентов, потребуется необходимость прекращения бедаквилина [1, с.10].

Нежелательные явления (НЯ) определяется как любое неблагоприятное медицинское явление, возникшее у пациента, которому назначен фармацевтический препарат, и который необязательно имеет отношение к проводимому лечению. Следовательно, нежелательным явлением может быть любой неблагоприятный или непредусмотренный признак (включая изменение результата лабораторных исследований), симптом или заболевание, временно связанное с использованием медицинского средства, имеющее или не имеющее отношение к данному лекарственному средству [1, с.17; 2, с.10].

Наблюдение за каждым НЯ будет осуществляться до момента прекращения и стабилизации состояния. Появление побочных НЯ во время лечения будет влиять на дополнительную смертность и отрывы от лечения до окончания срока терапии, неблагоприятный исход, возрастающую резистентность, снижение качества жизни.

Цель: изучить частоту побочных нежелательных явлений при применении бедаквилина в комплексном лечении больных с ШЛУ ТБ и пре- ШЛУ ТБ с устойчивостью к офлоксацину.

Материал и методы исследования: Относительно новый препарат бедаквилин начали применять для лечения больных с ШЛУ ТБ и пре- ШЛУ ТБ с устойчивостью к офлоксацину с ноября 2015г. в комплексе с другими препаратами 3-го ряда. В схемах лечения бедаквилин принимали у 61 больных. Основным побочным НЯ бедаквилина является кардиотоксичность, которая проявляется в удлинении QT интервала и увеличении QTcF (коэффициент Фридеричи) рассчитываемый при помощи формулы Фридеричи. Удлинение QT интервала и увеличение QTcF приводит к внезапной остановки сердца и смерти. Кардиотоксичность бедаквилина сохраняется после его приёма еще 6 месяцев, т.е. обладает кумулятивностью. В связи с чем при применении в режимах лечения бедаквилина исходно проводится электрокардиографическое (ЭКГ) исследование. При мониторинге лечения с бедаквилином в первый месяц еженедельно проводится ЭКГ исследование, во втором месяце 2 раза в месяц, с третьего месяца до конца курса лечения ежемесячно.

Вторым по значимости побочным явлением от применения бедаквилина, является гепатотоксичность, которая проявляется в виде повышения трансаминаз (АЛТ-аланинтрансаминаза, АСТ-аспартаттрансаминаза), билирубина, увеличение печени. В связи с чем перед началом лечения исходно определялись печеночные ферменты (АЛТ, АСТ), билирубин, HBsAg (гепатит В), Anti-HCV (гепатит С), ультразвуковое исследование (УЗИ) печени. При мониторинге лечения с бедаквилином в первый месяц еженедельно проводили анализы трансаминаз и билирубин (общий, прямой, непрямой). Во втором месяце лечения в 2 недели 1 раз, начиная с третьего месяца до конца курса лечения бедаквилином ежемесячно. УЗИ печени повторяли по показаниям.

Третьим по значимости побочным явлением, наблюдаемым при приёме бедаквилина является лактоацидоз, который проявляется повышением лактатдегидрогеназы (ЛДГ) более 460,0 и появлением тошноты, рвоты.

Из 61 больных ШЛУ ТБ установлен у 57, пре- ШЛУ ТБ с устойчивостью к офлоксацину (или фторхинолонам) – у 4. Бедаквилин назначали в первые 2 недели ежедневно по 400 мг, в последующие 22 недели 3 раза в недели (понедельник, среда, пятница) по 200 мг. Минимальный курс лечения бедаквилином до 6 мес. (24 неделя). Можно продолжить до года или даже до конца курса лечения ШЛУ ТБ, если больной переносит хорошо и не наблюдается побочные НЯ. Из-за ограниченности бедаквилина мы назначали в режимах лечения ШЛУ ТБ, только 6 мес. Возраст больных колебался от 20 до 60 лет. По гендерному составу: мужчин было – 39, женщин – 22. Из 61 больного 51 (83,6%) принимали бедаквилин в течении 6 месяцев. 7 больные (11,5%) принимали бедаквилин в течении от 10 дней до 2-х месяцев. Они были выписаны за нарушения внутрибольничного режима и сняты из когорты больных, лечащихся бедаквилином. У 3-х больных (4,9%) во время лечения наступил летальный исход: у 1 – профузное легочное кровотечение, у 1 –напряженный спонтанный пневмоторакс, у 1 – острый инфаркт миокарда, который связан с применением бедаквилина.

У 3-х больных (4,9%) наблюдались нарушения ритма в виде желудочковые экстросистолии, которые подтверждены дополнительным Холтеровским исследованием. У 1 больного из этих 3-х пришлось отменить бедаквилин на 2 недели. У 1-го больного на 5-м месяце лечение вынуждены были отменить препарат из-за выраженных экстросистолии по типу бигимении. У 1-го больного на фоне кордарона экстросистолии исчезли без отмены бедаквилина. У 25 (41%) больных наблюдались на ЭКГ признаки нарушения коронарного кровообращения верхушечной, перегородочной и задней стенки левого желудочка, которые купировались препаратами калия, рибоксином, милдронатом, кокарбаксилазой, тиотриозолином. Одновременно продолжили терапию бедаквилином. 1 больная умерла на амбулаторном этапе лечения после выписки из стационара через 2 мес. от сердечного приступа, которого расценили как осложнения применения бедаквилина.

Повышение трансаминаз и билирубина в 1,5 – 2 раза от нормальных цифр наблюдались у 3-х больных (4,9%). У этих больных бедаквилин и другие противотуберкулезные препараты не отменены, даже временно, а продолжили терапию на фоне гепатопротекторов (карсил, эссенциал, тиотриозолин). Только у 1 больного (1,6%) при повышении трансаминаз (АЛТ, АСТ) более 3 раза от нормальных цифр (0,68 и 0,48 ммоль/л соответственно) бедаквилин временно был отменен на 4 недели. После нормализации показателей трансаминаз, продолжена терапия по ШЛУ ТБ с бедаквилином и другими перепрофилированными препаратами 3-го ряда.

Лактоацидоз с повышением ЛДГ выше 460,0, тошноты и рвоты наблюдался у 16 больных (26,2%). При проявлениях лактоацидоза приём бедаквилина и других противотуберкулезных препаратов продолжены с одновременным внутривенным вливанием 4% раствора натрия гидрокарбоната по 100 мл в течении 5 – 7 дней. При этом явления лактоацидоза быстро проходили и состояние больных улучшались.

Конверсия культуры наблюдались у 51 больного (83,6%), которые принимали в режимах лечения бедаквилин 5-6 месяцев (1 больная 5 месяцев, 50 больных 6 месяцев). У 4 (6,6%) больных наблюдался летальный исход, из которых у 2 мы считаем причиной является бедаквилин (1 больная умерла на стационарном этапе лечения, 1 больная на амбулаторном этапе лечения после конверсии культуры). У остальных 6 (9,8%) больных выделение микобактерий сохранялись, эти больные были выписаны за нарушения внутрибольничного режима и принимали бедаквилин лишь от 10 дней до 2 месяцев. Нужно отметить, что у больных, которые принимали бедаквилин в режимах лечения наряду с другими перепрофилированными препаратами 5-6 месяцев у всех 51 (100%) наблюдались стойкое абациллирование, подтвержденной посевом.

Заключение. Таким образом, при применении бедаквилина нарушения ритма сердца в виде экстросистолии наблюдаются в 4,9%, нарушения коронарного кровообращения в 41%. Гепатотоксичность в виде повышения трансаминаз и билирубина проявляется у 6,5% больных. Лактоацидоз наблюдается у 26,2% больных и легко устраняется внутривенными вливаниями 4% раствора натрия гидрокарбоната в течении 5 – 7 дней. У 2-х больных летальный исход связан с применением бедаквилина – 3,3%. Своевременно проведенная сердечная, гепатотропная терапия и терапия против лактоацидоза, позволяет продолжит лечение без отмены бедаквилина, что повышает эффективность лечения больных с ШЛУ ТБ и достижения стойкого абациллирования у 83,6%.

1. World Health Organization. The use of bedaquiline in the treatment of multidrug-resistant tuberculosis: interim policy guidance. World Health Organization, 2013.
2. Побочные реакции на противотуберкулезные препараты (профилактика, мониторинг, купирование). Методические рекомендации. Донецк-2012.

Введение.

Согласно данным Всемирной Организации Здравоохранения (ВОЗ) заболеваемость туберкулезом в 2012 году составила 8.6 миллионов случаев с 1.3 миллионов летальных исходов. [1] Несмотря на то, что за последние 20 лет наблюдается небольшое снижение заболеваемости, на первый план выходит проблема мультирезистентного туберкулеза (лекарственная устойчивость как минимум к изониазиду и рифампицину). Так в 2012 году, было зафиксировано 450 000 случаев мультирезистентного туберкулеза, что представляет собой глобальную проблему здравоохранения. [1]

Лечение данной формы туберкулеза – сложный и очень долгий путь, требующий назначения старых препаратов, по большей части, бактериостатиков с большим спектром нежелательных лекарственных реакций. [2] В 2012 году широко лекарственно устойчивый туберкулез (дополнительная резистентность к инъекционной терапии второй линии и фторхинолонам) был диагностирован в 92 странах мира, и количество случаев составляет 9.6% всех пациентов с мультирезистентным туберкулезом. [1]

Бедаквилин (Сиртуро, TMC207) представляет собой диарилхинолин, который ингибирует микобактериальную АТФ-синтазу – фермент, играющий ключевую роль в процессе клеточного дыхания. [3] Это первый противотуберкулезный препарат с принципиально новым механизмом действия, который одобрен для лечения мультирезистентного туберкулеза за последние 40 лет.

Препарат уже доказал свою эффективность in vitro и на мышиных моделях, что позволило продолжить его исследования на пациентах.

Цель.

Оценить эффективность и безопасность бедаквилина в лечении мультирезистентного туберкулеза.

Материалы и методы.

В рандомизированное двойное слепое плацебо-контролируемое клиническое исследование TMC207-C208 были включены пациенты в возрасте от 18 до 65 лет с недавно диагностированным, активным (наличие возбудителя в мокроте), легочным, мультирезистентным туберкулезом. Критериями исключения являлись: предшествующее лечение по поводу мультирезистентного туберкулеза, положительный анализ на ВИЧ с количеством CD4+ лимфоцитов менее 300 на мл3, тяжелые внелегочные и неврологические проявления туберкулеза, тяжелая сердечная аритмия, требующая лекарственной терапии, указание в анамнезе на повышенный риск развития аритмий по типу torsades de pointes, злоупотребление алкоголем и наркотиками, беременность или грудное вскармливание и предшествующее применение бедаквилина. Также было запрещено использование моксифлоксацина, гатифлоксацина и системных ингибиторов цитохрома P-450 3A4 в период исследования и в течение 1 месяца после его завершения.

Исследование проводилось с включением пациентов из Бразилии, Индии, Латвии, Перу, Филиппин, России, ЮАР и Таиланда.

Пациенты были разделены на 2 группы: первая получала бедаквилин в дозе 400 мг 1 раз в день после завтрака в течение первых двух недель, затем по 200 мг 3 раза в неделю в течение 22 недель), вторая - плацебо + все пациенты получали 5-компонентную антитуберкулезную терапию второй линии (этионамид, пиразинамид, офлоксацин, канамицин и циклосерин). При этом внесение изменений в вышеописанную схему разрешалось при наличии данных о серьезных побочных эффектах, низкой чувствительности к препаратам и их отсутствию в стране.

После 24-недельного курса лечения бедаквилин пациенты получали еще в течение 96 недель базовую терапию. Те, кто был исключен из исследования из-за развития нежелательных лекарственных реакций, также продолжались наблюдаться.

Первичной конечной точкой исследования являлось время, необходимое для исчезновения возбудителя из мокроты, которое подтверждалось наличием двух отрицательных анализов мокроты с интервалом не менее 25 дней. Вторичной конечной точкой служило отсутствие микобактерии в культуре через 24 недели и через 120 недель.

Результаты.

В конечный анализ были включены 160 пациентов (64% мужчины): 79 получали бедаквилин и 81 – плацебо.

В первой группе среднее время до исчезновения возбудителя в мокроте было меньше, чем в группе плацебо - 83 дня по сравнению со 125 (HR=2.44, 95% CI, 1.57-3.80; P

Ключевым моментом в истории программы стал выход на рынок бедаквилина и деламанида, двух новых противотуберкулезных препаратов, разработанных впервые почти за 50 лет. В 2014 году MSF смогла наладить поставки этих препаратов для программы и начать лечение пациентов с туберкулезом с широкой лекарственной устойчивостью (ШЛУ ТБ) по новым схемам лечения.

С тех пор в рамках нашей программы в Чечне лечение по схемам, включающим бедаквилин или деламанид или их комбинацию, начали 156 пациентов. У большинства из них на момент начала лечения уже не оставалось других вариантов, и они вряд ли бы выжили. На сегодняшний день медики MSF наблюдают многообещающие результаты лечения у большинства из этих пациентов, среди них Тамерлан, Хавани и Мовсар.

Затем у Тамерлана случился рецидив заболевания. В 2015 году ему поставили диагноз ШЛУ туберкулез, и он начал лечение в программе MSF по новому режиму, включающему препарат бедаквилин. Он был твердо настроен пройти курс лечения до конца, хотя и осознавал все сложности.

Спустя два года мы встретились в той же больнице, куда он теперь приезжает на контрольные осмотры. Через два месяца Тамерлан завершит курс лечения.

Для Хавани, молодой мамы, туберкулез не просто болезнь, а семейная трагедия: от этой болезни умерла ее мать. Болели туберкулезом ее сестра и брат, но они уже завершили лечение.

У самой Хавани туберкулез обнаружили в 2003 году, она лечилась, а спустя десять лет после рождения третьего ребенка произошел рецидив. Ей поставили диагноз пре-ШЛУ туберкулез, это форма заболевания устойчива к наиболее эффективным противотуберкулезным препаратам первого ряда, а также одной из двух групп препаратов второго ряда. Хавани стала первой пациенткой в Чечне, начавшей лечение по режиму, включающему деламанид.

Я хотела встретиться с ней, как только она начала лечение, но Хавани была слишком слаба. Спустя пару дней врачи разрешили мне встретиться с ней. В свои 24 года она выглядела как хрупкая девушка-подросток. Хавани сказала, что чувствует себя гораздо лучше с тех пор, как начала лечение по новой схеме. Она верила, что оно ей поможет.

Два года спустя Хавани, которая прибавила 18 килограммов, сияет от радости. Она вскоре завершит курс лечения и готовится к важному событию: ее старшей дочке шесть, в этом году она идет в школу.

Она рассказывает мне, как ей удалось пройти этот нелегкий путь.

Мовсар из села Новые Атаги Шалинского района Чечни был одним из первых пациентов MSF, начавших лечиться по режиму, включающему бедаквилин. В 2010 году у него диагностировали туберкулез, в 2011 году – туберкулез с множественной лекарственной устойчивостью, а в июле 2014-го – ШЛУ туберкулез.

В августе 2014 года он начал лечение по новой схеме. Помимо туберкулеза Мовсар страдал диабетом, поэтому MSF обеспечивала его тест-полосками для контроля уровня глюкозы и лекарственными препаратами.

Когда мы встретились в больнице в 2015 году, он показался мне очень спокойным и терпеливым человеком. На лице мягкая улыбка, но взгляд грустный.

Мовсар успешно завершил лечение в августе 2016 года. Сейчас ему 51 год, он вместе со своей большой семьей живет в родном селе.

Туберкулез ежегодно уносит около 1,6 миллиона человеческих жизней и недавно был признан самым смертоносным инфекционным заболеванием в мире. Особенно опасны и трудноизлечимы его лекарственно-устойчивые формы. Туберкулез с множественной и широкой лекарственной устойчивостью лечится значительно дольше, чем обычный туберкулез, для лечения этих форм требуются препараты второго ряда, более дорогостоящие и обладающие большим количеством побочных эффектов, чем препараты первого ряда для лечения лекарственно-чувствительного туберкулеза. Долгие годы для разработки новых эффективных противотуберкулезных препаратов не делалось практически ничего, и это вызывало огромную озабоченность врачей.

Бедаквилин и деламанид - два новых препарата, появившиеся пять лет назад, могут дать шанс на излечение пациентам с наиболее устойчивыми формами туберкулеза. И тем не менее к концу 2016 года во всем мире менее 5% таких людей получили их. В ноябре в Москве пройдет Первая глобальная министерская конференция ВОЗ по туберкулезу, на которой MSF будет призывать страны сделать решительный шаг и расширить доступ к диагностике и лечению туберкулеза, включая доступ к новым противотуберкулезным препаратам.

• Показания к применению
• Побочные действия

Бедаквилин (Сиртуро, TMC207) - противотуберкулезный препарат с новым механизмом действия, который влияет на жизнедеятельность возбудителей туберкулеза (Mycobacterium tuberculosis) путем подавления аденозинтрифосфатсинтазы (АТФ-синтазы) - фермента, который необходим для энергообеспечения клеток бактерии. Угнетение АТФ-синтеза приводит к гибели микобактерии туберкулеза в организме человека.
Новый лекарственный препарат Бедаквилин (Bedaquiline), который уже используется в некоторых странах мира для лечения резистентного туберкулеза, был одобрен FDA после многообещающих результатов клинических испытаний.

Бедаквилин – это первый принципиально новый препарат, который был одобрен Администрацией пищевых продуктов и лекарственных средств США для лечения туберкулеза за последние 40 лет.
Исследования показали, что этот препарат особенно эффективен против мультирезистентных штаммов микобактерии туберкулеза (MDR-TB). Этот препарат уменьшает время, необходимое для получения отрицательных анализов, на треть, а также увеличивает долю участников с отрицательными анализами через 6 месяцев с 58% до 79%.
Эти результаты – огромный прогресс по сравнению с существующими методами лечения мультирезистентного туберкулеза. Бедаквилин эффективен уже после 12 недель лечения, а другие препараты дают результат только через 18-24 месяцев терапии. И даже тогда процент эффективности нынешних методов варьирует от 11% до 78%.

В декабре 2012 года Бедаквилин был одобрен для лечения мультирезистентного ТВ Управлением по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов США (FDA) в рамках ускоренной процедуры. Таким образом, бедаквилин стал первым препаратом нового класса, одобренным для лечения ТБ за более чем 40 лет.
В ходе Фазы II клинических испытаний Бедаквилин показал многообещающую действие против ТБ с расширенной резистентностью. Применение данного препарата сократило среднее время негативизации мокроты с 18 до 12 недель и увеличило долю участников испытаний с отрицательным результатом анализов на шестом месяце лечения с 58 до 79 процентов. В то же время, бедаквилин вызвал ряд серьезных опасений, которые следует рассмотреть до того, как начинать испытания препарата среди людей с мультирезистентным ТВ.
Наибольшее внимание было уделено влиянию бедаквилина на удлинение интервала QT - потенциально серьезное нарушение ритма сердца. Другие препараты также вызывают удлинение интервала QT, в том числе моксифлоксацин и еще один новый препарат для лечения мультирезистентного ТВ - деламанид (разработан компанией Otsuka).

Среди других побочных эффектов бедаквилина - токсическое действие на печень, накопления фосфолипидов в клетках и даже летальный исход. В одном из клинических испытаний Фазы II в группе, получавшей бедаквилин, умерло гораздо больше участников, чем в группе плацебо. Хотя в этих смертей нет общей причины и произошли они через месяц после завершения испытаний, FDA не исключает возможной связи с применением бедаквилина. Поскольку в бедаквилина длительный период полураспада, то есть он остается в организме достаточно длительное время, препарат может представлять риск побочного действия на пациентов даже после прекращения его приема.
В настоящее время очень мало действенных методов лечения мультирезистентного ТВ и ТВ с расширенной резистентностью, и многие пациенты не переносят существующие схемы лечения в связи с сильными побочными эффектами и рисками, включая потерю слуха, неврологические нарушения и потерю пигментации кожи. Однако, необходимо больше информации и клинических данных для управления рисками, связанными с применением бедаквилина. Нужно, чтобы люди понимали: бедаквилин предназначен не для всех пациентов с ТБ, а скорее для тех, которые не переносят другие препараты против мультирезистентного ТВ, к которым их ТВ восприимчив, и для пациентов, которые могут не выжить без бедаквилина, так как других вариантов лечение просто нет.

Бедаквилин серьезно меняет ситуацию в области лечения мультирезистентного ТВ и ТВ с расширенной резистентностью. Однако, в случае с мультирезистентным ТВ у нас есть установленные стандарты лечения и другие варианты сокращения продолжительности лечения с использованием существующих препаратов, таких как рифапентин компании Sanofi, или экспериментальных препаратов, таких как PA-824, разработанного Глобальным альянсом по разработке противотуберкулезных препаратов (TB Alliance ), которые все еще не могут похвастаться показателями безопасности, наблюдаемых в ходе Фазы II испытаний бедаквилина. Консорциум клинических испытаний по туберкулезу CDC вскоре начнет Фазу III клинических испытаний, чтобы выяснить, способна ли замена рифампицина рифапентин сократить срок лечения мультирезистентного ТВ с 6 до 4 месяцев. TB Alliance также испытывает четырехмесячный курс лечения мультирезистеного ТВ, состоящий из комбинации PA-824, моксифлоксацина и пиразинамиду.

Пациенты с чувствительным ТВ сталкиваются с совершенно другим соотношением преимуществ и рисков, чем люди с мультирезистентным ТВ. В настоящее время существует безопасный и эффективный стандарт лечения чувствительного ТВ, хотя мы согласны, что шесть месяцев - это слишком долго, и этот срок необходимо сокращать. Безопасность обычного курса лечения и имеющиеся данные не позволяют рассматривать бедаквилин как лучший способ сокращения сроков лечения мультирезистентного ТВ. Мы считаем, что прежде чем исследовать эффективность бедаквилина при чувствительном ТВ, нам необходимо получить больше информации об этом новый препарат, особенно при его длительном присутствии в организме, а также и об общих побочных эффектов. Кроме того, использование бедаквилина в рамках лечения первого ряда может на самом деле повысить риск развития лекарственной устойчивости, оставляя пациентам меньше вариантов лечения.