Анализ на эффективность противовирусной терапии

Journal of Clinical and Experimental Hepatology. March 2018

Исследование проведено в Индии: Dayanand Medical College, Ludhiana, Punjab.

Внедрение противовирусных препаратов прямого действия (ПППД) быстро изменило методики лечения вируса гепатита C (ВГС) за последние несколько лет. Благодаря более высокой эффективности, безопасности и меньшим побочным эффектам, чем схемы базируемые на интерфероне, ПППД стали стандартом для терапии ВГС.

Различные клинические испытания показали высокие показатели стойкого вирусологического ответа (УВО) после лечения ПППД. В III фазе исследования (ION-1), включавшем в себя лечение 1 генотипа у пациентов с циррозом или без него, комбинированная терапия с помощью Sofosbuvir (SOF) и Ledipasvir (LDV) независимо от рибавирина (RBV) достигала УВО в диапазоне 97-99 %. Показатели УВО увеличились до 99% в обеих группах, когда продолжительность лечения была увеличена до 24 недель. У пациентов с 4 генотипом в исследовании SYNERGY было установлено, что показатель УВО составляет 95% для схемы SOF / LDV + RBV.

Было отмечено, что у пациентов с 3 генотипом относительно низкий уровень ответа. Так в III фазе исследования ALLY-3, применение SOF и Daclatasvir (DCV) без RBV пациенты ранее не проходившие терапию без цирроза получали показатели УВО 97% и 58% у пациентов с циррозом или имевшим опыт неудачного лечения. В исследовании ALLY 3+ проводилась терапия пациентов с развитым фиброзом (METAVIR F3) и циррозом независимо от предыдущего опыта лечения по схеме SOF+DCV+RBV в течение 12 и 16 недель. Показатели УВО у пациентов с развитым фиброзом составляли 100% как после 12, так и после 16 недель терапии, в тоже время пациенты с циррозом имени показатели УВО 83% и 88% при 12- и 16-недельной терапии соответственно.

Поскольку клинические испытания проводятся в контролируемых условиях, полученные результаты не могут быть прямо перенесены на реальные условия. Эффективность препаратов в реальных условиях зависит от многочисленных факторов: соблюдение режима приема лекарств, побочные эффекты приводящие к прекращению приема, характер питания и многих других. Настоящее исследование было проведено для оценки эффективности и безопасности ПППД и оценки воздействия терапии в реальных условиях штата Пенджаб (Индия).

Пациенты и терапия

Терапию проходили большая группа пациентов, в том числе с циррозом, включая тех, кто ранее имел опыт неудачного лечения на основе интерферона. Также были включены пациенты, у которых были совместные инфекции с вирусами гепатита В (ВГВ) или вирусами иммунодефицита человека (ВИЧ). Пациентам с хроническим заболеванием почек не предлагали терапию, поскольку во время проведения данного исследования отсутствовала информация о безопасности ПППД для данной группы пациентов. Другими критериями исключения были прогрессирующее заболевание печени (Child-Turcotte-Pugh CTP> 13 или MELD> 20), тромбоз воротной вены и пациенты с гепатоцеллюлярной карциномой (HCC).

Все пациенты были тщательным образом обследованы. Уровень и соотношение антитела ВГС определяли с помощью ELISA (ELISCAN HCV, RFCL Limited, India), количественную оценку РНК ВГС и определение генотипа в режиме реального времени проводили с помощью RT-PCR (COBAS TaqMan HCV Test 2.0, Roche Diagnostics Corporation, Indianapolis, IN, USA). Также был проведен полный анализ крови, биохимические анализы печени и почек, функции щитовидной железы, индекс протромбинового времени, уровень глюкозы в крови натощак, α-фетопротеин и ультразвуковое исследование органов брюшной полости. Цирроз печени был диагностирован на основании клинических, лабораторных, радиологических, эндоскопических и/или гистологических критериев. В данном исследовании показатели плотности печени более 14,6 кПа (FibroScan®, Echosens, Франция) представляют собой цирроз. Оценки CTP и MELD были рассчитаны для всех пациентов с циррозом.

В работе использовались руководство Европейской ассоциации изучения печени (EASL) от 2015 г. Нарушения режима приема препаратов не было в случае, если противовирусные препараты не пропускались в течение двух или более дней подряд. Перечень препаратов для каждого пациента был рассмотрен и согласован двумя независимыми специалистами-консультантами, которые проверили возможное фармакологическое взаимодействие терапии на основе ПППД с другими лекарственными препаратами до начала лечения. Всем пациентам рекомендовалось прекратить применение ингибиторов протонной помпы и проконсультироваться со специалистом перед началом любого другого лечения для оценки потенциального воздействия и взаимного влияния.

Пациент	Опыт лечения	1 и 4 генотип	3 генотип
Хронический гепатит	ранее не лечился	SOFa/LDVb 12 недель	SOFa + DCVc 12 недель
	неудачный опыт предыдущего лечения	SOFa/LDVb 12 недель	SOFa + DCVc + RBVd 12 недель
		SOFa + DCVc for 24 weeks if contraindications for use of RBV
Компенсированный цирроз (CTP A)	ранее не лечился	SOFa/LDVb 12 недель	SOFa + DCVc + RBVd 24 недели
	неудачный опыт предыдущего лечения	SOFa/LDVb + RBVd for 24 weeks if negative predictors of response
Декомпенсированный цирроз (CTP B, C up to 12 points)	SOFa/LDVb + RBVd 12 недель	SOFa + DCVc + RBVd 24 недели
	SOFa/LDVb for 24 weeks (if contraindications to use of RBV)

Сокращения:

SOF — Sofosbuvir 400 mg;
LDV — Ledipasvir 90 mg;
DCV — Daclatasvir 60 mg;
RBV — Ribavirin 200 mg. a + b — фиксированная дозировка раз в сутки; a + c — одна таблетка ежедневно; d — RBV согласно массе тела.

Это исследование было одобрено Советом по Медицине и проведено в Медицинском колледже Даянанда на базе государственной клиники Лудхиана (Индия).

Оценка эффективности

Эффективность лечения контролировали спустя 4 недели, в конце терапии (12 или 24 недели) и через 12 недель после окончания лечения для оценки быстрого вирусологического ответа (RVR), завершения ответа на лечение (ETR) и УВО соответственно. Негативный ответ был определен как неспособность достичь ETR, прорыв как появление РНК ВГС в любой момент во время лечения после того как РНК во время терапии была необнаруживаемой, а вирусологический рецидив в случае необнаруживаемой РНК ВГС в конце лечения, но ее обнаружение спустя 12 недель.

Пациенты регулярно наблюдались и следили за любыми неблагоприятными факторами которые могли возникнуть во время физического обследования, клинических и лабораторных исследований. Для пациентов, которым были назначены режимы на основе RBV, контролировали гемоглобин в соответствии с CTCAE, а дозировку постепенно уменьшали на 200 мг каждую неделю, если уровень Hb составлял
Рисунок 1. Пациенты с хроническим гепатитом С, получавшие ПППД.
mITT: все пациенты проходившие терапию, за исключением тех, кто был потерян для последующего наблюдения, либо отозвали свое информированное согласие или отказались от терапии; ITT: пациенты прошедшие терапию; ETR, окончание проводимого лечения; LTFU, потерянные для наблюдения.

Хотя у нескольких пациентов наблюдались незначительные побочные эффекты, ни один из них не прекращал терапию из-за непереносимости препаратов или побочных эффектов. Как правило, наблюдались усталость и анемия (у 53 пациентов — 8,3%), и они чаще всего встречались у пациентов в случае использования RBV.

Рисунок 2. Темпы получения устойчивого вирусологического ответа (УВО12) в соответствии с генотипами и состоянием печени.

Внедрение ПППД в течение последних нескольких лет произвело революцию в лечении хронического гепатита С. Хотя в различных исследованиях III фазы сообщалось о высокой эффективности и безопасности данных методов лечения результаты необходимо оценивать в реальных условиях, на которые могут повлиять соблюдение пациентом режима приема, сопутствующие заболевания и многие другие факторы влияющие на достижение УВО. В нашем исследовании мы мы провели анализ применения в реальных условиях при лечении 1, 3 и 4 генотипов.

В целом, показатели УВО12 были достигнуты в 98,1% (88,1% при анализе ITT). Показатель УВО12 для 1 и 4 генотипа составил 100%, а для 3 генотип — 97,3% (mITT). Полученные показатели УВО были выше, чем в исследованиях III фазы и других исследованиях в реальных условиях. Частота ответов была неизменно высокой у всех пациентов, независимо от состояния печени или используемой терапевтической схемы. Не было зафиксировано никаких серьезных побочных эффектов которые обусловили бы прекращение терапии, хотя в некоторых случаях добавление RBV у пациентов с прогрессирующим заболеванием печени вызывало анемию (53 пациентов — 8,3%) и требовало коррекцию в сторону снижения дозировки.

Полученный опыт показал высокие показатели УВО12 (91-98%) у пациентов, получавших SOF/LDV не зависимо от RBV у пациентов с 1 генотипом, включая пациентов с циррозом и у тех, кто имел опыт неудачной терапии проведенной ранее. Объективные данные о эффективности SOF/DCV у пациентов с 3 и 4 генотипами в реальных условиях недостаточны. Так, в недавно завершенном открытом многоцентровом исследовании проведенном во Франции показатель УВО12 у пациентов с 3 генотипом, получавших SOF / DCV независимо от RBV, был определен на уровне 89%. В большой европейской программе была оценена эффективность DCV на основе данных 485 пациентов из 100 медицинских центров в Германии, Австрии, Нидерландах, Швеции и Норвегии в период с апреля 2014 года по апрель 2015 года. У ста двух пациентов был 3 генотип, у 85% из них был цирроз (52% с декомпенсацией) — после проведенного лечения с помощью SOF+DCV независимо от RBV, показатель УВО12 был достигнут у 88%. В другом многоцентровом исследовании проведенный в Испании для того же генотипа и схемы лечения показатель УВО составил 94%.

Наше исследование показало более высокие показатели УВО12 в генотипах 1, 3 и 4 по сравнению с испытаниями III фазы и опытом реального применения препаратов в Европе. Возможные причины более высокого УВО могут быть связаны как с особенностью ВГС в данной местности, так и с факторами, связанными непосредственно с пациентами. Число пациентов с коинфекцией ВГВ было меньше чем в Европейских, кроме того в нашем исследовании не было ни одной коинфекции ВИЧ. Большая доля пациентов с 1b генотипом, которые, как считается, имеют лучший терапевтический ответ на ПППД. Кроме того, мы отмечали более высокую распространенность субгенотипа 3а и у этих пациентов был получен хороший ответ на терапию. Высокие показатели УВО также можно было отнести к большей доле пациентов без цирроза.

Наше исследование также представляет собой первый опыт применения в реальных условиях ПППД для лечения 4 генотипа при использовании SOF/LDV независимо от RBV в азиатском регионе. Показатель УВО12 у данной группы пациентов (включая пациентов с циррозом и пациентов с неудачным опытом предыдущего лечения) составил 100%. Хотя число пациентов с генотипом 4 было небольшим, эти результаты подтверждают эффективность данного назначения, что соотноситься с результатами клинических испытаниях.

К данному исследованию есть несколько важных замечаний: оно было центральным и проводилось в одной клинике, субтипирование для первого генотипа не проводилось у 43% пациентов, число пациентов с 4 генотипом было небольшим.

В заключении хотим отметить, что полученные нами данные показывают эфективность и безопасность терапии на основе ПППД и имеют высокий уровень успеха при лечении пациентов с генотипами 1, 3 и 4 ВГС-инфекции в реальных условиях. При этом нет явной зависимости от состояния печени пациента и негативного опыта предыдущего лечения. Наличие возможности применять двухкомпонентные схемы ПППД по заведомо низким ценам, имеющим низкие показатели основных частоты возникновения побочных эффектов, легкость приема, привело к серьезному улучшению прогнозов результативности терапии.

Более низкая стоимость терапии основе SOF, по сравнению со странами Европы и США, и меньшее количество побочных эффектов обеспечили приемлемость данной методики лечения в развивающихся странах, таких как Индия.

VarunMehta, RamitMahajan, VandanaMidha, VikramNarang, KirandeepKaur, ArshdeepSingh, AnandMalhotra, AslamParvez, AjitSood.

Комплексное обследование, включающее определение уровня вирусной нагрузки и наличия и выраженности антительного ответа, рекомендуется пациентам с вирусным гепатитом С для контроля эффективности терапии.

Какой биоматериал можно использовать для исследования?

Как правильно подготовиться к исследованию?

• Исключить из рациона жирную пищу в течение 24 часов до исследования.
• Не курить в течение 30 минут до исследования.

Общая информация об исследовании

В настоящее время для лечения хронического гепатита С (ХГС) применяются схемы терапии с использованием препаратов прямого противовирусного действия (ПППД).

Мониторинг противовирусной терапии (ПВТ) хронического гепатита С (ХГС) с использованием ПППД должен проводиться в соответствии с существующими рекомендациями по лечению ХГС. Российские рекомендации по диагностике и лечению взрослых больных гепатитом С, опубликованные в 2013 г., содержат рекомендации по проведению стандартной терапии и терапии с использованием NS3-ингибиторов протеазы первой волны – боцепревира и телапревира и, соответственно, не могут быть использованы для ведения противовирусной терапии ХГС другими ПППД, в т.ч. при безинтерфероновой терапии.

В настоящее время при проведении лечения ХГС с помощью ПППД необходимо руководствоваться рекомендациями двух ведущих мировых гепатологических организаций - Европейской ассоциации по изучению печени (EASL), опубликованных 2015 году, и/или Американской ассоциации по изучению заболеваний печени (AASLD) 2016 года. В соответствии с этими рекомендациями мониторинг противовирусной терапии необходимо проводить с использованием ультрачувствительных качественных тестов по выявлению РНК HCV и/или ультрачувствительных количественных тестов, позволяющих определить концентрацию РНК HCV в процессе проведения лечения и после его окончания. Значения аналитической чувствительности этих тестов отличаются в рекомендациях по лечению ХГС, разработанных различными гепатологическими ассоциациями - в российских рекомендациях 2013 года при проведении терапии с использованием ПППД рекомендованная чувствительность качественного исследования - 10 МЕ/мл, в рекомендациях EASL - 15 МЕ/мл и выше, в рекомендациях AASLD - 25 МЕ/мл и выше.

AASLD рекомендует следующую схему контроля эффективности противовирусной терапии с использованием ПППД – определение концентрации РНК HCV на 4 неделе терапии и 12 неделе после ее окончания. Дополнительное аналогичное тестирование желательно (но необязательно) провести непосредственно после окончания терапии (ответ по окончании терапии) и через 24 недели после завершения лечения. Устойчивый вирусологический ответ - УВО определяется у всех пациентов, завершивших терапию. Лечение не следует прерывать, без проведения мониторинговых исследований. В случае выявления РНК HCV на 4 неделе терапии, не прерывая терапию, следует провести дополнительное тестирование через 2 недели (на 6-й недели терапии), при возрастании вирусной нагрузки более чем в 10 раз, по сравнению с предыдущим тестированием, рекомендуется завершить лечение. Во остальных случаях лечение должно быть продолжено.

Для оценки эффективности проведенной терапии определение уровня РНК HCV проводится на 12 или 24 неделе после завершения терапии, вне зависимости от результатов оценки ответа по окончании терапии, в том числе у пациентов с выявленной в конце терапии РНК HCV.

Согласно рекомендациям EASL, мониторинг эффективности терапии должен проводиться с использованием одних и тех же тест-систем, желательно в одной и той же лаборатории - для обеспечения объективности при сопоставлении результатов исследования.

Исследование одномоментно позволяет оценить эффективность терапии по двум основным показателям: элиминации вируса из организма и напряженности специфического иммунитета.

Когда назначается исследование?

• При подтвержденном вирусном гепатите С, независимо от формы инфекционного процесса, для контроля эффективности противовирусной терапии (ПВТ).

Что означают результаты?

Для каждого показателя, входящего в состав комплекса:

• Длительность ПВТ и периодичность количественного определения РНК зависит от генотипа вируса и степени повреждения печени.
• Эффективность лечения оценивается по уровню РНК в динамике (до, во время (4 и 12 неделя) и через 24 недели после курса ПВТ).
• Подтверждение вирусемии: РНК HCV может быть обнаружена в концентрации, находящейся за нижней границей линейного диапазона концентраций (7,5×10 2 – 1,0×10 8 копий/мл образца).

Эффективная терапия - вирусная нагрузка крови снижается на 2 порядка в первые 4-12 недель лечения и не обнаруживается после окончания курса.

Неэффективная терапия - отсутствие снижения виремии через 12 недель ПВТ.

(200 копий/мл = 400 МЕ/мл)

Не обнаружено или значение ниже предела чувствительности метода

Концентрация ниже линейного диапазона

Низкая виремия (наиболее благоприятный прогноз течения заболевания и эффективности терапии)

> 1,0х10 8 копий/мл

Выше линейного диапазона концентрации

В первые 2 недели болезни в сыворотке крови у инфицированных вирусным гепатитом С появляются антитела класса IgM (и сохраняются около 2 месяцев), в период ранней реконвалесценции в крови определяются антитела классов IgM и IgG, а в период поздней реконвалесценции - только IgG. Определение суммарных антител к различным антигенам вируса гепатита С является стандартом диагностики данного заболевания и используется в качестве скринингового метода.

Выработка антител к ВГС

IgM – начинают вырабатываться спустя 2 недели после развития клинической картины острого ВГС или обострения ХГС и обычно исчезают спустя 4-6 месяцев.

IgG – начинают определяться в период ранней реконвалесценции (11-12 неделя болезни), сохраняются весь период реконвалесценции.

Медицинское сообщество всего мира относится к гепатиту C как к одному из самых опасных заболеваний. Вирус поражает жизненно важную железу человеческого организма — печень, зачастую вызывая необратимые изменения, такие как цирроз и рак. Для эффективной профилактики заболевания каждому из нас следует знать, что представляет собой эта болезнь и какие существуют методы борьбы с ней.

Препараты на основе глицирризиновой кислоты и фосфолипидов оказывают положительное действие в восстановлении клеток печени и замедлении прогрессирования фиброза. Имеются противопоказания. Необходимо проконсультироваться со специалистом.

Гепатит C — бомба замедленного действия

Вирус, вызывающий гепатит C, был открыт сравнительно недавно — в 1989 году. Он относится к семейству флавивирусов и содержит генетический материал в виде РНК (рибонуклеиновой кислоты). Эта болезнь становится причиной смерти около 350 тысяч человек по всему миру ежегодно, при этом 3–4 миллиона людей получают статус инфицированных. Наибольшее распространение вируса отмечают в странах Африки и Центральной Азии.

По статистике в 10% при острой форме гепатита C наступает самоизлечение, а до 90% случаев характеризуется переходом болезни в хроническую форму.

Многие люди являются носителями вируса гепатита С, даже не подозревая об этом. Тем не менее, они представляют угрозу для окружающих. Эта болезнь передается через кровь (одна из самых распространенных причин — использование нестерильных шприцев), а также при половых контактах. Наследственный гепатит C встречается редко — передача вируса от матери к малышу возможна всего в 1–5% случаев.

Современная медицина готова предложить пациентам несколько способов борьбы с таким опасным заболеванием, как гепатит С. До недавнего времени в России единственным методом лечения оставались препараты на основе импортного интерферона и рибавирина. Но длительный курс (до 48 недель) и тяжелые побочные эффекты, порой угрожающие жизни пациента не меньше, чем само заболевание, а также сравнительно невысокий процент выздоравливающих при лечении 1 генотипа (около 50%) побудили медицинское сообщество продолжать исследования в этой области. На смену интерферону и рибавирину пришли гораздо более безопасные противовирусные препараты прямого действия — их эффективность увеличилась до 80-95%, а побочные действия значительно сократились. На российском рынке первый подобный препарат появился в 2012 году.

Широкий набор генотипов гепатита C и их подвидов, а также значительное влияние на течение болезни состояния здоровья каждого отдельного пациента свидетельствуют о необходимости индивидуального подхода к лечению, которое зависит от генотипа вируса, стадии повреждения печени, а также от формы заболевания (острое, впервые выявленное, рецидив). Тем не менее, общие принципы существуют. Основным лечением гепатита С является противовирусная терапия, которую следует осуществлять без необоснованных перерывов.

После постановки диагноза врач назначает соответствующее лечение, которое зависит от стадии повреждения печени, а также от формы заболевания (острая, хроническая, рецидив). Ниже приведем несколько основных типов терапии.

Обычно лечение гепатита C, за исключением тяжелых форм заболевания, не требует пребывания в стационаре и постельного режима. Можно продолжать привычную повседневную активность, однако от тяжелых физических нагрузок следует воздержаться.

Необходимо помнить, что заболевание передается прежде всего через кровь, а также другие биологические жидкости. Это требует соблюдения правил гигиены.

Ученые из Оксфорда уже несколько лет работают над созданием безвредной вакцины против гепатита C. Первая стадия испытаний увенчалась успехом, а полностью завершить исследование планируется в 2016 году.

Можно принимать витамины С, В и Е. Однако их польза при гепатите С не доказана.

Можно встретить информацию, что якобы некоторые растительные средства обладают положительным воздействием на вирус гепатита С. Арника лекарственная, алоэ, мать-и-мачеха, подорожник, фасоль обыкновенная — экстракты этих растений помогают организму начать выработку противовирусного белка, сдерживая распространение инфекции. Но это не доказано, и их эффективность и безопасность при гепатите С не подтверждены.

На данный момент существует много авторских методик лечения гепатита C. Они представляют собой как медикаментозные препараты, так и специальные процедуры. Например, одна из них основана на разогреве тела пациента до 43 градусов и поддержании такой температуры на протяжении 5 минут. Также существует метод, при котором каждый участок печени подвергается кратковременному воздействию жидким азотом. Но следует с осторожностью относиться к подобным экспериментам — если методика не получила признания медицинского сообщества, значит, она окончательно не проверена.

Острая фаза болезни или тяжелое его течение требует экстренных мер по восстановлению стабильного состояния пациента. Для этого проводится интенсивная терапия в специализированных стационарных отделениях.

Часто иммунитет не в состоянии справиться с вирусом гепатита C, так как последний обладает способностью быстро изменяться — организм просто не успевает произвести необходимые антитела. До сих пор продолжают применяться старые схемы лечения, бывшие до недавнего времени стандартом, представляющие собой инъекции аутогенного белка (стандартные и пегилированные интерфероны альфа-2a, альфа-2-b), активирующего противовирусную защиту организма, и специального противовирусного вещества (рибавирин), подавляющего размножение вируса. Тем не менее, на данный момент, как мы уже говорили, медицине известны более эффективные и безопасные способы борьбы с заболеванием. К ним относится применение новейших противовирусных препаратов прямого действия для лечения гепатита С — ингибиторов полимераз и протеаз. Содержащиеся в них вещества воздействуют на клетки вируса, лишая их возможности размножаться. Эффективность лечения данными лекарствами составляет до 95%.

Если знать о способах инфицирования гепатитом C, то несложно вывести ряд простых рекомендаций по избежанию опасного заболевания. Выбирая медицинское учреждение для проведения различных манипуляций, связанных с хирургическим вмешательством или даже просто уколами, следует убедиться, что сотрудники клиники четко соблюдают правила гигиены — например, используют только одноразовые шприцы и стерильные инструменты. Помимо этого следует избегать беспорядочных половых контактов, а если существует вероятность, что партнер является носителем гепатита C, то использовать в качестве средства контрацепции презервативы.

Как мы рассмотрели выше, в настоящее время существует большое количество лекарственных препаратов, которые применяются как средства этиотропной терапии, то есть терапии, направленной на причину возникновения заболевания, а не на ее симптомы и проявления – это ингибиторы полимераз и протеаз, а также старые препараты – интерферон альфа и рибавирин. Однако существуют сложные ситуации, когда ПВТ (противовирусная терапия) не может быть назначена по ряду причин:

• наличие противопоказаний для назначения противовирусных препаратов
• побочные явления, требующие отмены терапии
• опыт неэффективного лечения противовирсуными препаратами (повторное лечение, как правило, не целесообразно)
• высокая стоимость противовирусных препаратов
• ожидание доступных/эффективных/безопасных противовирсуных препаратов.
• отказ пациента проводить противовирусную терапию

В таких случаях для замедления прогрессирования заболевания в цирроз и рак печени показано назначение лекарственных препаратов, способных уменьшать воспаление и темпы прогрессирования фиброза, так называемая альтернативная терапия.

Для того чтобы не допускать развития болезни, лучше всего запомнить основные правила, которые значительно снизят риск заражения гепатитом С.

*Импакт фактор за 2018 г. по данным РИНЦ

Журнал входит в Перечень рецензируемых научных изданий ВАК.

Читайте в новом номере

Ключевые слова: фармакоэпидемиология, грипп, факторы риска, этиотропная терапия, эффективность, ВОЗ, чувствительность, инфекции, эпидемический подъем, заболеваемость, противовирусные препараты, циркуляция разных серотипов, вирусы гриппа A(H3N2) и А(H1N1), группы риска инфицирования и заболеваемости.

Для цитирования: Селькова Е.П., Гренкова Т.А., Лапицкая А.С. и др. Оценка эффективности своевременного применения противовирусных средств в терапии гриппа. РМЖ. 2016;21:1431-1434.

The analysis of efficacy of early antiviral drug use in flu
Sel'kova E.P., Grenkova T.A., Lapitskaya A.S., Gudova N.V., Oganesyan A.S.

The G.N. Gabrichevskiy Moscow Scientific Institute of Epidemiology and Microbiology

Pharmacoepidemiology studies efficacy, safety, and use of drugs at the population level. The paper discusses the results of retrospective analysis of pharmacoepidemiological case-control studies in Russian Federation. The relevance of prescription of etiotropic antiviral therapy against influenza virus and its efficacy in patients with flu who were admitted to hospital in 2009-2010, 2010-2011, and 2014-2015 epidemic seasons were assessed. Case reports of 5,546 patients were analyzed. Objective data on domestic clinical practice of flu treatment were obtained. Only a fifth of patients received pre-admission antiviral therapy. Most patients were admitted to hospital just on the third day of the disease. Late admission to the hospital prolonged hospital stay by on average 1 day. Early antiviral therapy in the hospital was prescribed in less than a half of patients. Correlation between flu clinical manifestations and viral load requires early use of specific antiviral drugs which inhibit viral replication. Early etiotropic therapy (umifenovir, oseltamivir) reduces overall duration of the disease by 2 or 3 days and minimizes complication risk.

Key words: pharmacoepidemiology, flu, risk factors, etiotropic therapy, efficacy, WHO, sensitivity, infectious diseases, epidemic upsurge, incidence, antiviral drugs, circulation of various serotypes, influenza virus A subtypes H3N2 and H1N1, risk groups of infection.

For citation: Sel'kova E.P., Grenkova T.A., Lapitskaya A.S. et al. The analysis of efficacy of early antiviral drug use in flu // RMJ. 2016. № 21. P. 1431–1434.

В статье оценивается эффективность своевременного применения противовирусных средств в терапии гриппа

Острые респираторные вирусные инфекции (ОРВИ) множественной и неуточненной этиологии ежегодно составляют около 90% всей инфекционной патологии, являясь лидерами по наносимому ими экономическому ущербу. В 2014 г. инфекциями данной группы переболело 20% населения Российской Федерации. Показатель заболеваемости в целом по стране составил 19 505,99 на 100 тыс. населения, а экономический ущерб оценен примерно в 377 млрд руб., или 80,4% потерь, связанных со всеми инфекционными болезнями [1].
На 1-ю декаду марта 2016 г. зарегистрировано 8 712 810 человек (5955,0 на 100 тыс. населения) заболевших ОРВИ и 2 177 172 человека (1488,0 на 100 тыс. населения) заболевших гриппом [2]. По результатам мониторинга эпидемический подъем заболеваемости ОРВИ и гриппом начался на 2-й нед. 2016 г., когда превышение порогов по совокупному населению отмечалось в 13 субъектах РФ. В начале декабря 2015 г. на вирус гриппа А(Н1N1)/2009 приходилось 4% всех вирусных находок, выделенных из клинического материала от больных с гриппоподобными симптомами, после 4 января 2016 г. – до 24%, на 2-й нед. января – 35%, а в начале февраля – уже 42%. Эти данные подтверждают тот факт, что именно вирус А(Н1N1)/2009 является ведущим этиологическим агентом гриппа и определяет основную массу случаев заболевания в эпидемический сезон 2015–2016 гг. в РФ [2]. Результаты исследований полногеномного секвенирования, полученные российскими центрами слежения за вирусами гриппа в сезон 2015–2016 гг., свидетельствуют о том, что циркулирующий штамм вируса гриппа А(Н1N1)/2009 не отличается от вакцинного, что, несомненно, способствовало сдерживанию заболеваемости населения [2].
На 01.03.2016 г. превышение недельных эпидемических порогов по совокупному населению отмечалось только в 3-х субъектах РФ (Новосибирская и Сахалинская области, Республика Саха (Якутия) и 4-х крупных городах (Чебоксары, Ульяновск, Салехард, Красноярск).
Среди детей в возрасте 0–2 года превышение недельных порогов заболеваемости отмечено в 3-х субъектах РФ, 3–6 лет – в 4-х субъектах, 7–14 лет – в Сахалинской области и Республике Саха (Якутия), старше 15 лет – в Новосибирской и Сахалинской областях. По результатам вирусологического мониторинга в структуре циркулирующих респираторных вирусов также преобладали вирусы гриппа (до 73,7%) с доминированием вируса гриппа A(H1N1)/2009. Вместе с тем отмечена тенденция к увеличению числа заболевших гриппом типа В [2].
Возникновению последней пандемии гриппа 2009 г. предшествовали достаточно длительный период одномоментной циркуляции разных серотипов и подтипов серотипа вируса гриппа A, а также высокая активность других респираторных вирусов, микоплазм, хламидий и бактерий [3]. На этом фоне появление штамма вируса гриппа А(H1N1)/2009 с высокой восприимчивостью к нему населения привело к быстрому распространению заболеваемости гриппом на территории большинства стран мира. По данным ВОЗ, в ноябре 2009 г. 99% типированных вирусов гриппа относились к пандемичному штамму вируса А(H1N1). Подавляющее большинство выделенных из клинического материала вирусов проявляли чувствительность к препаратам, рекомендованным ВОЗ для лечения гриппа (осельтамивир и занамивир), и устойчивость к адамантанам (амантадин, римантадин) [9].
В соответствии с методическими рекомендациями ВОЗ по лечению и профилактике гриппа [5] и аналогичными российскими документами [4, 6, 7], врач должен назначить прием противовирусных препаратов (ПВП) сразу после появления первых типичных гриппоподобных симптомов, не дожидаясь результатов лабораторного подтверждения этиологии заболевания [5, 7]. Заболевание гриппом может проявляться в виде ряда симптомов – от легкой инфекции верхних дыхательных путей до острого, угрожающего жизни состояния.
Легкое или неосложненное течение гриппа характеризуется такими типичными симптомами, как лихорадка (возникает не у всех больных гриппом), кашель, боль в горле, ринорея, мышечная боль, головная боль, озноб, недомогание, иногда диарея и рвота. Для легкой степени течения гриппа не характерны выраженные обострения хронических состояний [8].
Прогрессирующее заболевание характеризуется типичными симптомами, а также признаками, предполагающими более тяжелое заболевание: болью в груди, плохой оксигенацией (например, одышка, гипоксия, затрудненное дыхание у детей), сердечно-легочной недостаточностью (например, низкое АД), нарушениями со стороны ЦНС (например, спутанность сознания, изменение психического состояния), сильным обезвоживанием, обострением хронических заболеваний: астмы, хронической обструктивной болезни легких, хронической почечной недостаточности, диабета или сердечно-сосудистых заболеваний (ССЗ) [8].
Тяжелое или осложненное заболевание характеризуется признаками заболевания нижних отделов дыхательных путей с рентгенологическим подтверждением (например, гипоксия, требующая оксигенотерапии или искусственной вентиляции легких), нарушений со стороны ЦНС (энцефалит, энцефалопатия), изменений со стороны сердечно-сосудистой системы (миокардит, резкое снижение АД), инфекционно-токсическим шоком, органной недостаточностью, развитием вторичной бактериальной инфекции [8]. Такие состояния требуют незамедлительной госпитализации и оказания высококвалифицированной медицинской помощи.
В группу риска по осложненному течению гриппа входит широкий круг пациентов (дети в возрасте 65 лет, беременные женщины или женщины в первые 2 нед. после родов, пациенты с ожирением при индексе массы тела (ИМТ) ≥40, постояльцы домов престарелых и других учреждений длительного ухода), лица с хроническим течением бронхолегочных заболеваний, ССЗ (за исключением изолированной артериальной гипертонии), хроническими заболеваниями почек и печени, неврологическими, гематологическими заболеваниями, заболеваниями эндокринной системы [14].
Вирусы гриппа относятся к группе высококонтагиозных возбудителей и передаются от человека человеку преимущественно воздушно-капельным путем при кашле, чихании, разговоре. Среди детей вирусы гриппа активно передаются также контактным путем. Инкубационный период длится от 1 до 4 дней (в среднем 2 дня). Выделение вирусов гриппа начинается за 1 день до начала проявления клинических симптомов и продолжается 5–7 дней. Наибольшее количество вирусов выделяется на фоне лихорадки в первые 2–3 дня заболевания, поэтому в рекомендациях ВОЗ инфекционный период при гриппе ограничивается периодом, который начинается за 1 день до начала лихорадки и заканчивается через 24 ч после ее прекращения.
В исследованиях Carrat F., Vergu E. et al. и Sophia N. et al. установлено, что тяжесть клинических проявлений гриппа коррелирует с количеством вирусов, циркулирующих в организме больного (рис. 1). Полученные в этих исследованиях данные подтверждают необходимость как можно более раннего начала приема специфических ПВП.