Аналоги нуклеозидов

Аналоги нуклеозидов – это препараты, которые блокируют размножение вирусов Herpes simplex 1 и 2 типа, Varicellа zoster, Эпштейна-Барр, цитомегалии путем ингибирования вирусной ДНК-полимеразы и торможения синтеза ДНК.

В эту группу входят препараты: ацикловир (Ацикловир, Ацикловир-Акри, Гевиран, Герпевир, Зовиракс, Ловир, Суправирин, Цикловир), валацикловир (Валтрекс), пенцикловир (Фенистил Пенцивир), фамцикловир (Фамвир).

Ацикловир под действием тимидинкиназы вирусов трансформируется в ацикловирмонофосфат. Затем, при участии гуанилаткиназы клеток человека, — в ацикловирдифосфат и далее — в активную форму ацикловиртрифосфат. Ацикловиртрифосфат блокирует репликацию вирусной ДНК за счет конкурентного ингибирования вирусной ДНК-полимеразы и торможения элонгации цепи ДНК.

Валацикловир в организме быстро и почти полностью превращается в ацикловир.

Пенцикловир под действием вирусной тимидинкиназы быстро трансформируется в монофосфат, а затем в трифосфат. Последний подавляет синтез вирусной ДНК и репликацию вирусов в инфицированных вирусами клетках.

Фамцикловир после приема внутрь превращается в пенцикловир.

Аналоги нуклеозидов проявляют активность в отношении вирусов Herpes simplex 1 и 2 типа, Varicellа zoster, вируса Эпштейна-Барр, цитомегаловируса.

После приема внутрь ацикловир частично абсорбируется из кишечника. Связывание с белками плазмы составляет 9-33%. Концентрация активного вещества в спинномозговой жидкости составляет 50% от его концентрации в плазме. Ацикловир проходит через плацентарный барьер, проникает в грудное молоко. Единственным метаболитом ацикловира является 9-карбоксиметоксиметилгуанин. Большая часть ацикловира выводится почками в неизмененном виде, 10-15% дозы - в виде метаболита. Период полувыведения составляет около 3 ч. При нарушениях функции почек этот показатель увеличивается.

После приема внутрь валацикловир быстро абсорбируется из ЖКТ и почти полностью (99%) превращается в ацикловир и L-валин. Биодоступность валацикловира при приеме внутрь аналогична биодоступности ацикловира при в/в введении. Однако валацикловир имеет более длительный, чем ацикловир, период полувыведения.

После приема внутрь фамцикловир быстро и почти полностью всасывается, превращаясь в пенцикловир. Биодоступность пенцикловира после перорального приема фамцикловира составляет 77%. При дозах фамцикловира 125 мг, 250 мг или 500 мг максимальная концентрация пенцикловира достигается в среднем через 45 мин. При повторных приемах фамцикловира кумуляции не отмечено. Связывание с белками плазмы пенцикловира составляет менее 20%. Период полувыведения пенцикловира из плазмы в конечной фазе около 2 ч. Фамцикловир выводится в основном в форме пенцикловира и его 6-дезокси-предшественника, которые экскретируются с мочой в неизмененном виде.

• Опоясывающий герпес.
• Генитальный герпес.
• Профилактика цитомегаловирусной инфекции после трансплантации органов.

• Гиперчувствительность.
• Беременность.
• Лактация.
• Валацикловир не применяется у пациентов с нарушениями функции почек, ВИЧ-инфекцией, у детей до 12 лет.

• Тошнота.
• Рвота.
• Диарея.
• Изменение (повышение) лабораторных показателей в крови:
• Билирубина.
• Печеночных трансмаминаз.
• Мочевины.
• Креатинина.
• Алопеция.
• Головные боли.
• Синдром хронической усталости.
• Сонливость.

При длительном применении валацикловира у пациентов с иммунодефицитами может развиваться гемолитико-уремический синдром с почечной недостаточностью и тромбоцитопенией.

При одновременном применении пробенецидом с ацикловиром отмечается увеличение периода полувыведения последнего.

При комбинации циметидина и теофиллина с пенцикловиром, концентрация последнего в крови повышается.

Фамцикловир способствует увеличению концентрации дигоксина в крови.

Заболеваний

Феноменальный успех, достигнутый антибиотиками и химиотерапевтическими препаратами в контроле над бактериальными заболеваниями резко контрастирует с фактическим отсутствием безопасных и эффективных лекарственных препаратов против вирусных заболеваний. Поскольку вирусы - строгие внутриклеточные паразиты, которые используют биосинтетические механизмы клетки-хозяина для воспроизводства, опасались, что не существует возможности вирусную репродукцию без того, чтобы повредить клетку - хозяин. Однако, имеется несколько областей, доступных для селективного воздействия на вирусы.

Вирусная инфекция может быть остановлена на уровне прикрепления, транскрипция вирусной нуклеиновой кислоты, трансляции вирусной м-РНК, репликации вирусной нуклеиновой кислоты и сборки и выхода вирусного потомства. Мишенью могут быть также внеклеточные вирионы. Был обнаружен ряд вирусспецифических ферментов, которые могут селективно ингибировать таким образом, что предупреждают размножение вирусов без поражения клеток хозяина.

Первый клинически полезный антивирусный препарат был получен в 1960 г., когда было обнаружено, что N-метилсатин-бета-тиосемикарбазон (Метисазон, марборан) может быть эффективным против поксвирусов. Он с успехом применялся при экземе вакцинированныхЭто использовалось успешно против экземы vaccinatum и для профилактики и лечения оспы. Вскоре после этого, однако, натуральная оспа была искоренена, и препарат вышел из употребления.

В 1962 г. было обнаружено, что противоопухолевое лекарственное средство идоксуридин эффективно при герпетической глазной инфекции. Примерно в то же время, амантадин, молекула с необычной структурой, синтезированная для использования в качестве потенциального взрывчатого вещества, оказался неэффективным для этой цели, но была обнаружена его активность против вируса гриппа тип А. Заметной вехой стало открытие в 1970-ых годах ацикловира, который был эффективен против вирусов герпеса и достаточно безопасен при парентеральном введении. Как интуитивные, так и планомерные поиски привели к созданию многих антивирусных агентов, потребность в которых стала особенно острой с появлением пандемии СПИДА.

Доступные антивирусные агенты могут рассматриваться по следующими категориям:

Дезоксиуридины.Эти аналоги тимидина блокируют тимидинкиназу и эффективны против вируса простого герпеса. Первый из них был 5-йодо-2-дезоксиуридин (идоксуридин, IDU) использовался местно при герпетическом кератите. Родственный 5-трифлуорометил-2-дезоксиуридин (трифлуридин, TFT), более растворимый и менее ядовитый, заменил IDU. Бромвинилдезоксиуридин (BVDU) нетоксичен и даже более активен, особенно против вируса ветряной оспы-опоясывающего герпеса.

Аденинарабинозид (видарибин, ара-А) содержит в аденине вместо рибозы арабинозу. Он использовался местно при герпетическом кератите и парентерально против herpes simplex и инфекций вирусом опоясывающего герпеса-ветряной оспы. Однако для лечения системных инфекций он было заменен ацикловиром.

Ацикловир (ацилгуанозин) - аналог гуанина, активен против вирусов герпеса через тимидинкиназу. Вирусы герпеса, которые кодируют собственную тимидинкиназу (вирус простого герпеса, вирус опоясывающего герпеса-ветряной оспы) гораздо более восприимчивы, чем вирусы, не кодирующие ее (цитомегаловирус, вирус Эпштейна-Барр). Родственный препарат ганцикловир более активен против цитомегаловируса.

Широко известное лекарственное средство азидотимидин (зидовудин, АЗТ), применяемое против ВИЧ-инфекции, - аналог тимидина, который блокирует синтез провирусной ДНК, подавляя вирусную обратную транскриптазу. АЗТ уменьшает заболеваемость и продлевает выживание больных СПИДом, но является токсичным и дорогостоящим.

Синтезирован ряд дидеоксинуклеозидов (дидеоксицитидин, или ДДЦ, дидеоксиинозин или ДДИ, дидеоксиаденозин или ДДА) и обнаружено, что они обладают анти-ВИЧ активностью, блокируя, блокируя обратную транскриптазу.

Рибавирин (виразол) - синтетический нуклеозид, родственный с гуанин-рибозидом. Он проявляет активность против многих ДНК- и РНК-содержащих вирусов. Применяемый в виде аэрозоля, он оказался эффективным при лечении инфекции, вызванной респираторно-синцитиальным вирусом, а также гриппа. Есть сообщения, что внутривенно введенный рибавирин был эффективным против лихорадки Ласса и других геморрагических лихорадок.

2. Другие препараты: Амантадин (адамантанамин гидрохлорид, симметрол) блокирует проникновение в клетку-хозяина вируса гриппа типа А, но не типа В или С., но не B или C. Производное амантадина, ремантадин, менее ядовит и в равной мере эффективен.

Энвироксим и родственные вещества обнаруживают активность против риновирусов.

Фоскарнет (тринатрийфосфатоформиат) специфически подавляет ДНК-полимеразу вируса простого герпеса и обладает также некоторым действием против вируса гепатита B и ВИЧ.

У сурамина, созданного в качестве антипаразитарного средства в 1916 г., была обнаружена способность ингибировать обратную транскриптазу, и он был одним из первых лекарственных средств, используемых при СПИДе. Из-за токсичности и недостаточной эффективности его использование было прекращено.

3. Интерфероны. Открытие интерферонов с активностью против широкого диапазона вирусов дало надежду их применения как антивирусных средств. Однако, большинство испытаний были неудачными. Некоторый положительный эффект был получен при хронических инфекциях типа гепатита B и C, папилломы гортани и при цитомегаловирусной инфекции у реципиентов трансплантата. Высокие дозы интерферона приводят к токсическому действию.

Несмотря на интенсивные усилия, прогресс в области антивирусной химиотерапии недостаточен. Это зависит от многих факторов.

Многие соединения проявляют антивирусную активность в культуре тканей, но большинство из них оказываются неэффективными или токсичными при испытаниях на животных. Пригодные лекарственные средства имеют узкий диапазон активности. Они редко способны полностью освободить организм хозяина от вируса, так что часто развивается рецидив. Вирусы приобретают устойчивость к лекарствам, и беспрепятственное развитие инфекции имеет место иногда даже во время лечения. Состояние антивирусной химиотерапии в настоящее время подобно пресульфаниламидной эре при бактериальных инфекциях. Можно высказать надежду, что лучшее понимание молекулярной и клеточной биологии вирусов и взаимодействия вирусов с организмом хозяина может привести к созданию более эффективной антивирусной химиотерапии.

1. Пяткін К. Д., Кривошеїн Ю.С. Мікробіологія. - К : Высшая школа, 1992. - 432 с.

Тимаков В.Д., Левашев В.С., Борисов Л.Б. Микробиология. - М : Медицина, 1983. - 312 с.

2. Борисов Л.Б., Козьмин-Соколов Б.Н., Фрейдлин И.С. Руководство к лабораторным занятиям по медицинской микробиологии, вирусологии и иммунологии / под ред. Борисова Л.Б. – Г. : Медицина, 1993. – 232 с.

3. Медицинская микробиология, вирусология и иммунология: Учебник под ред. А.А.Воробьева. – М.: Медицинское информационное агентство, 2004. - 691 с.

4. Медицинская микробиология, вирусология, иммунология /ред. Л.Б.Борисов, А.М.Смирнова. - М: Медицина, 1994. - 528 c.

5. Букринская А.Г. Вирусология. – М.:Медицина, 1986. – 336 с.

Лекция 23. РНК-ГЕНОМНЫЕ ВИРУСЫ. ДНК-геномные вирусы

К РНК-содержащим вирусам относят 13 семейств: Reoviridae, Togaviridae, Retroviridae, Bunyaviridae,Flaviviridae, Coronaviridae, Rhabdoviridae, Filoviridae, Paramyxoviridae Orthomyxoviridae, Bunyaviridae, Arenaviridae, Retroviridae, Picornaviridae, Caliciviridae:

Таблица 1. РНК -ГЕНОМНЫЕ ВИРУСЫ

СЕМЕЙСТВО, Подсемейство	Род	Представители типов
REOVIRIDAE	Reovirus Orbivirus Rotavirus	Реовирусы типов I -3 Вирус кемеровской лихорадки, Ротавирусы человека
TOGAVIRIDAE	Alphavirus Rubivirus Pestivirus	Вирусы карельской лихорадки, лошадиных энцефаломиелитов Вирус краснухи Вирус чумы животных
FLAVIVIRIDAE	Вирусы клещевого, японского энцефалитов денге, желтой лихорадки
CORONAVIRIDAE	Coronavirus	Коронавирус человека
RHABDOVIR IDAE	Vesiculovirus Lyssavirus	Вирус везикулярного стоматита Вирус бешенства
FILOVIRIDAE	Вирусы Марбург, Эбола
PARAMYXOVIRIDAE	Paramyxovirus Morbillivirus Pneumovirus	Вирусы парагриппа I-5 типов, вирус паротита Вирус кори Респираторно-синцитиальный вирус
ORTHOMYXOVIRIDAE	Influenzavirus А, В Influenzavirus С	Вирусы гриппа A, В Вирусы гриппа С
BUNYAVIRIDAE	Bunyavirus Nairobivirus и др.	Вирус Буньямвера, Вирус Крымской геморрагической лихорадки
ARENAVIRIDAE	Arenavirus	Вирус лимфоцитарного хориоменингита
RETROVIRIDAE Oncovirinae Spumavirinae Lentivirinae	Онковирусы В, Онковирусы С, Онковирусы D	Вирус рака молочных желез мышей Вирус саркомы Рауса Вирус Мезон-Пфайзера Пенящийся вирус человека Вирусы висны, ВИЧ- I, ВИЧ-2
PICORNAVIRIDAE	Enterovirus Cardiovirus Rhinovirus Aphtovirus	Вирусы полиомиелита I-3 типов, другие энтеровирусы, вирус гепатта А (энтеровирус 72) Вирус энцефаломиокардита Риновирусы человека Вирус ящура
CALICIVIRIDAE	Calicivirus	Калицивирусы человека

РНК-содержащие вирусы имеют разнообразные структуру и химический состав: от простых, состоящих из нуклеопротеида и 1-2 генов (пикорнавирусы и др.), до сложно устроенных, содержащих десятки генов и имеющих в своем составе различные белки и энзимы (вирусы гриппа, парагриппа и др.). Большой интерес представляет также группа онковирусов (ретравирусы), вызывающих злокачественные новообразования у животных и птиц, потенциальных индукторов лейкоза и рака у человека.

Таблица 2. Различие в свойствах

ортомиксовирусов и парамиксовирусов

Свойство	Ортомиксовирусы	Парамиксовирусы
Размер вириона	80-120 нм	100-300нм
Форма	Сферическая, нити в свежем изоляте (выделенном вирусе)	Плеоморфны
Геном	Сегментированный, восемь частей РНК	Цельная линейная молекула РНК
Диаметр нуклеокапсида	9 нм	18 нм
Место синтеза рибонуклеопротеида	Ядро	Цитоплазма
Генетическая перестройка	Обычна	Отсутствует
ДНК-зависимый синтез РНК	Необходим для размножения	Не требуется
Эффект актиномицина Д	Подавляет размножение	Не подавляет
Антигенная стабильность	Вариабельны	Стабильны
Гемолизин	Отсутствует	Имеется

вызывая гемагглютинцию. Название напоминало сродство вирусов к муцинам (от греч. myxa, означающее слизь). В эту группу были включены вирусы гриппа, свинки (паротита), Ньюкаслской болезни и парагриппа. Последующее обнаружение важных различий между вирусами гриппа и другими вирусами в этой группе привело к их переклассификации на два отдельных семейства: Orthomyxovirdae, состоящего из вирусов гриппа и Paramyxoviridae, состоящего из вируса болезни Ньюкасл, вируса паротита, вирусов парагриппа, кори и респираторно-синцитиального вируса. Таблица 1 перечисляет важнейшие различия между ортомиксовирусами и парамиксовирусами.

ВНИМАНИЕ! САЙТ ЛЕКЦИИ.ОРГ проводит недельный опрос. ПРИМИТЕ УЧАСТИЕ. ВСЕГО 1 МИНУТА.

Фармакодинамика:Сходство структур ацикловира и дезоксигуанидина позволяет ацикловиру взаимодействовать с вирусными ферментами, что приводит к прерыванию размножения вируса. После внедрения ацикловира в пораженную герпесом клетку под влиянием тимидинкиназы, выделяемой вирусом, ацикловир превращается в ацикловир-монофосфат, который ферментами клетки-хозяина превращается в ацикловир-дифосфат, а затем в активную форму ацикловир-трифосфат, который блокирует реализацию вирусной ДНК. Препарат действует избирательно на синтез вирусной ДНК. На репликацию ДНК клетки-хоэяина (клетки человека) ацикловир-трифосфат практически не влияет. Препарат оказывает также иммуностимулирующее действие.

Фармакокинетика:Применяют ацикловир внутривенно, внутрь и местно (в виде мази или крема). При приеме внутрь, ацикловир всасывается лишь частично (около 20 %). Период полувыведения при приеме внутрь и введении в вену около 3 ч. Выделяется в основном почками в неизмененном виде, частично в виде метаболита (9карбоксиметоксиметилгуанин). При почечной недостаточности период полувыведения значительно возрастает (до 19, 5 ч).

Показания:При инфекциях, вызванных вирусом простого герпеса у больных с нарушениями иммунной системы; при тяжелых формах первичных инфекций половых органов в случае, если инфекции обусловлены вирусом простого герпеса; при инфекциях, вызванных вирусом опоясывающего герпеса; для профилактики инфекций, вызываемых вирусом простого герпеса у больных с тяжелыми нарушениями иммунной системы (при пересадке органов, химиотерапии опухолей).

Доза, пути введения, форма выпуска: Внутривенно вводят взрослым и детям старше 12 лет по 5 мг/кг 3 раза в день (каждые 8 ч); при herpes zoster больным с нарушениями иммунной системы - по 10 мг/кг каждые 8 ч; детям от 3 мес. до 12 лет - по 5 мг/кг (250 мг/м 2 поверхности тела). Для внутривенного введения содержимое 1 ампулы с ацикловиром (250 мг) разводят в 10 мл изотонического раствора натрия хлорида или специального растворителя. Раствор можно вводить в виде инъекции медленно (в течение часа) или применять капельно, для чего полученный раствор (25 мг в 1 мл) разводят дополнительно в 50 мл растворителя [или содержимое 2 ампул (500 мг) ацикловира разводят в 100 мл растворителя]. Таблетки ацикловира назначают при инфекциях кожи и слизистых оболочек, вызванных вирусом простого герпеса, и для профилактики этих заболеваний у больных с нарушениями иммунной системы, а у больных опоясывающим лишаем - при нормальной иммунной системе. Взрослым при инфекциях, вызванных вирусом простого герпеса, дают по 0,2 5 раз в день (за исключением ночи), а для профилактики - по 1 таблетке 4 раза в день; при опоясывающем лишае - по 0,8 5 раз в день. Детям старше 2 лет назначают дозу взрослых; до 2 лет - половину дозы взрослых. Формы выпуска: во флаконах по 0,25; таблетки по 0,2; 3 % глазная мазь в тубах по 4,5 или 5 г; 5% крем в тубах по 5 г

Побочные эффекты: При приеме внутрь возможны тошнота, рвота, понос, головная боль, аллергические кожные реакции, повышенная утомляемость, а при внутривенном введении и приеме внутрь - увеличение содержания мочевины, креатинина и билирубина в сыворотке крови, повышение активности ферментов печени.

Противопоказания: Индивидуальная непереносимость.

Тербинафин.

Групповая принадлежность:Противогрибковый препарат.

Фармакодинамика:Противогрибковый препарат для перорального и местного применения. Обладает широким спектром противогрибковой активности. В низких концентрациях обладает фунгицидной активностью в отношении дерматофитов (Trychophyton rubrum, T.mentagrophytes, T.verrucosum, T.violaceum, T.tonsurans, Microsporum canis, Epidermophyton floccosum), плесневых грибов (в основном C.albicans). При местном применении - Pityrosporum orbiculare. Активность в отношении дрожжей носит фунгицидный или фунгистатический характер, в зависимости от вида грибов. Тербинафин, ингибируя скваленэпоксидазу в клеточной мембране гриба (не относящегося к системе цитохрома Р450), специфически подавляет ранний этап биосинтеза стеринов в клетке гриба, что приводит к дефициту эргостерина, внутриклеточному накоплению сквалена и гибели клетки гриба.

Фармакокинетнка:При местном применении абсорбция - 5%, оказывает незначительное системное действие. При приеме внутрь 250 мг абсорбция быстрая, биодоступность - около 40% (эффект "первого прохождения"). C max – 0,97 мкг/мл, TC max - 2 ч. Пища не влияет на биодоступность. Связь с белками плазмы - 99%. При однократном нанесении на поверхность кожи площадью 30 кв.см в моче обнаруживается 3,5% дозы. Быстро проникает через кожу и накапливается в сальных железах. Высокие концентрации создаются в волосяных фолликулах и волосах, через несколько недель применения проникает также в ногтевые пластинки, накапливается в роговом слое кожи (концентрация возрастает в 10 раз на 2 день после приема 250 мг, на 12 день - в 70 раз) и ногтях (скорость диффузии превышает скорость роста ногтя) в концентрациях, обеспечивающих фунгицидное действие. Метаболизируется в печени с образованием неактивных метаболитов. T1/2 - 16-18 ч. T1/2 терминальной фазы - 200-400 ч. Выводится через кожу, почками (70%) в виде метаболитов. Не кумулирует. Выделяется с грудным молоком. У пациентов с почечной и/или печеночной недостаточностью - снижается скорость выведения.

Показания к применению:При грибковых поражениях кожи, вызванных дерматомицетами (трихофития, микроспория), при дрожжевых инфекциях кожи, грибковых поражениях ногтей (онихомикозы), для лечения отрубевидного (разноцветного) лишая.

Дозы, формы выпуска, пути введения:Внутрь применяют в виде таблеток. Назначают взрослым внутрь в дозе 0,125 г (125 мг) 2 раза в день или 0,25 г 1 раз в день (независимо от времени приема пищи). Продолжительность лечения зависит от показаний и тяжести инфекции. Обычно продолжительность лечения кожных поражений составляет, 2 - 4 недели, поражений ногтей - от 6 недель до 4 месяцев (иногда и более длительно).Формы выпуска: таблетки, содержащие по 0,125 или 0,25 г тербинафина (гидрохлорида); 1% мазь в тубах.

Побочные эффекты и меры предупреждения:В 1-10% случаев: диспепсические нарушения (снижение аппетита, тошнота, диарея, чувство переполнения желудка, слабо выраженные абдоминальные боли); кожные аллергические реакции (крапивница, сыпь); мышечно-скелетные реакции (артралгия, миалгия). С частотой 0,1-1% - нарушения вкусовых ощущений, включая их утрату (восстановление происходит в течение нескольких недель после прекращения лечения). Крайне редко (с частотой от 0,01-0,1%) - гепатобилиарные нарушения (холестатическая желтуха). С частотой менее 0,01%: злокачественная экссудативная эритема (синдром Стивенса-Джонсона), токсический эпидермальный некролиз (синдром Лайелла), анафилактоидные реакции, агранулоцитоз или тромбоцитопения, нейтропения. При применении крема, спрея - зуд, жжение, гиперемия в месте нанесения.

Противопоказания:Гиперчувствительность, период лактации, детский возраст (до 2 лет). С осторожностью - печеночная и/или почечная недостаточность, алкоголизм, заболевания крови, опухоли, болезни обмена веществ, патология сосудов конечностей, онихомикоз (только лекарственные формы для местного применения). Не следует назначать при беременности и кормлении грудью. У пожилых больных могут наблюдаться нарушения функций печени и почек.

Флюконазол.

Групповая принадлежность:Противогрибковый препарат.

Фармакодинамика:Оказывает выраженное противогрибковое действие; специфически ингибирует синтез грибковых стеринов.

Фармакокинетнка:Быстро всасывается при приеме внутрь. Длительно сохраняется в плазме крови. Выводится в основном почками (до 80%).

Показания к применению:Применяют при различных грибковых инфекциях: при криптококкозе, включая криптококковый менингит; при системном кандидозе, кандидозе слизистых оболочек, вагинальном кандидозе; для профилактики грибковых инфекций у больных со злокачественными новообразованиями при лечении их цитостатиками или проведение лучевой терапии; при пересадке органов и в других случаях, когда подавлен иммунитет и имеется опасность развития грибковой инфекции.

Дозы, формы выпуска, пути введения:Для внутривенного введения препарат выпускается в виде 0,2 % раствора и изотоническом растворе натрия хлорида, для приема внутрь в капсулах по 50; 100; 150 и 200 мг и в виде сиропа, содержащего по 5 мг в 1 мл (0,5%).Суточная доза при обоих способах применения одинакова. В связи с длительным периодом полувыведения, достаточно принимать препарат 1 раз в день. Обычные лечебные дозы варьируют от 200 до 400 мг в сутки, при кандидозах слизистых оболочек - 50 - 100 мг в день; при вагинальном кандидозе 150 мг. Длительность лечения зависит от характера заболевания и эффективности препарата (от 7 - 14 до 30 дней). Формы выпуска: капсулы, сироп, раствор для внутривенного введения.

Побочные эффекты и меры предупреждения:Диарея, метеоризм, кожная сыпь.

Противопоказания:Беременность и кормление грудью, а также детям до 16 лет.

Хингамин.

Групповая принадлежность:Хинолины. Синтетический 4-аминохинолин.

Фармакодинамика: Противопротойзойное, иммунодепрессивное, противовоспалительное, антиаритмическое. Тормозит синтез ДНК и вызывает гибель бесполых эритроцитарных форм всех видов плазмодиев, дизентерийных амеб. Связывает свободные радикалы, стабилизирует клеточные мембраны, снижает высвобождение лизосомальных ферментов, подавляет реактивность лимфоцитов, тормозит хемотаксис лейкоцитов, снижает возбудимость сердечной мышцы. Проявляет медленно развивающуюся противовоспалительную активность. Действует на: Малярийные плазмодии: эритроцитарные и половые формы P. Vivax, P. Ovale, P. Malariae.Не действует на персистирующие тканевые (печеночные) формы, характерные для P. Vivax, P. Ovaleтолько в отдельных регионах. Амебы: E. hystolitica(тканевые формы).

Фармакокинетнка: Биодоступность при приеме внутрь - 85-90%, существенно не зависит от пищи. Хорошо всасывается при внутримышечном и подкожном введении. С max в крови достигается через 2 – 6 часов. Связывание с белками плазмы на 55%. Распределяется во многие органы и ткани, проявляет аффинитет к клеткам, содержащим меланин (ткани глаза, кожа). Накапливается в эритроцитах, причем концентрации его в эритроцитах, пораженных плазмодием, в 100—300 раз выше, чем в нормальных. Биотрансформируется с образованием активного метаболита. Экскретируется почками, на 50% в активном состоянии. Т_1/2 при кратковременном приеме - 4-9 дней. При длительном применении препарат обладает выраженной кумуляцией и может сохраняться в организме в течение нескольких месяцев и даже лет после отмены.Показания к применению:Малярия — лечение и профилактика (следует помнить о широ­ко распространенной резистентности P.falciparum). Поскольку хингамин не действует на тканевые формы плазмодия, он не приводит к полному излечению малярии, вызванной P. Vivax, P. Ovale. Внекишечный (печеночный) амебиаз — в сочетании с дегидроэметином. Ревматологические заболевания (ревматоидный артрит, системная красная волчанка) — в качестве базисного препарата. Фотодерматиты.

Дозы, формы выпуска, пути введения:Взрослые.Для лечения малярии — внутрь (во время или после еды): 1 - я доза 1,0 г, через 6—8 ч 0,5 г, далее по 0,5 г/сут в течение 2 дней,внутривенно медленно (при тяжелом течении и невозможности перорального приема) — общая доза 25 мг/кг в несколько введении с интервалами 30—32 ч.Для профилактики малярии — 0,5 г один раз в неделю, начинать за 1 —2 недели до поездки в эндемичный район и продолжать, 4-6 недель после возвращения, внутрь.При амебиазе — по 0,5 г каждые 12 ч в течение 2 дней, затем 0,5г/сут в один прием в течение 2—3 недель, внутрь. При ревматологических заболеваниях — 0,25 г/сут внутрь. При фотодерматитах — 0,25-0,5 г/сут, внутрь. Дети. При малярии — 1 -я доза 10 мг/кг, через 6 ч 5 мг/кг, далее по 3 мг/кг/сут в течение 2—3 дней; для профилактики — 5 мг/кг/суг, внутрь. При амебиазе — 16 мг/кг/сут (не более 0,5 г/сут) в один прием в течение 2—3 недель, внутрь. При фотодерматитах - 3 мг/кг/сут, внутрь. Таблетки по 0,25 г; ампулы по 5 мл 5% раствора.

Побочные эффекты и меры предупреждения: При лечении и профилактике малярии наблюдаются редко, чаще при длительном применении у больных ревматоидным артритом. Диспептические и диспепсические расстройства. Нейротоксичность - головная боль, головокружение, чувство усталости, заторможенность, нарушения сна, шум в ушах, нарушения слуха, психоз (редко). Кожа — сыпь, зуд, обострение псориаза и экземы. Депигментация волос — появление седых прядей. Гематотоксичность — тромбоцитопения, нейтропения, апластическая анемия, агранулоцитоз, гемолитическая анемия при дефиците глюкозо-6-фосфат-дегидрогеназы в эритроцитах. Кератопатии и ретинопатии — обусловлены отложением препарата в роговице и/или сетчатке глаза. Сопровождаются диплопией и другими нарушениями зрения, Кератопатия обычно обратима. Ретинопатия же является одной из наиболее тяжелых нежелательных реакций, вызываемых хингамином (чаше при длительном приеме в качестве противоревматического средства). Возможна деструкция сетчатки, особенно под влиянием солнечных лучей, с необратимыми расстройствами зрительной функции. Меры профилактики: избегать прямой инсоляции, летом делать перерывы в лечении. Острая передозировка (при одномоментном приеме высокой дозы, иногда при внутривенном введении) - головная боль, головокружение, боли в животе, резкая слабость, гипотензия, вплоть до коллапса, аритмии, остановка сердца, внезапная потеря зрения, судороги, дыхательные расстройства. Доза 5,0 г является потенциально летальной. Меры профилактики: по возможности избегать внутривенного введения, при необходимости вводить медленно. Меры помощи: реанимационные мероприятия, введение адреналина, промывание желудка с использованием активированного угля, симптоматическая терапия (при судорогах - диазепам).

Противопоказания:Гиперчувствительность, нарушения функций печени и почек, поражения миокарда, беременность, заболевания сетчатки, псориаз, порфирия

ПРОТИВОВИРУСНЫЕ ХИМИОПРЕПАРАТЫ

Существует несколько групп противовирусных препаратов, различающихся по клинико-фармакологическим характеристикам и особенностям практического использования:

противогерпетические,
противоцитомегаловирусные,
противогриппозные,
препараты расширенного спектра,
антиретровирусные.

ПРОТИВОГЕРПЕТИЧЕСКИЕ ХИМИОПРЕПАРАТЫ

К основным противогерпетическим ЛС с эффективностью, доказанной в рандомизированных клинических исследованиях, относятся четыре близких по структуре препарата из группы аналогов нуклеозидов - ацикловир, валацикловир, пенцикловир и фамцикловир. Причем валацикловир и фамцикловир представляют собой исходно неактивные соединения, которые в организме человека превращаются в ацикловир и пенцикловир, соответственно. Все эти ЛС блокируют синтез ДНК у размножающихся вирусов герпеса, но не действуют на вирусы, находящиеся в латентном состоянии.

При резистентности ВПГ и вируса varicella-zoster применяют фоскарнет в/в*.

Для местного применения используются ацикловир, пенцикловир, идоксуридин, фоскарнет и тромантадин.

В России при офтальмогерпесе применяется отечественный препарат полудан, обладающий интерфероногенными и иммуномодулирующими свойствами, однако рандомизированных клинических испытаний этого препарата не проводилось.

Аналоги нуклеозидов

Механизм действия

Ацикловир является родоначальником противогерпетических препаратов – блокаторов синтеза вирусной ДНК. Противовирусное действие оказывает активный метаболит ацикловира - ацикловира трифосфат, который образуется в клетках, пораженных вирусом герпеса. Ингибируя вирусную ДНК-полимеразу, ацикловира трифосфат блокирует синтез вирусной ДНК. Препарат обладает очень низкой токсичностью, так как не действует на ДНК-полимеразу клеток человека и неактивен в здоровых клетках.

Пенцикловир в пораженных вирусом клетках человека активируется, превращаясь в пенцикловира трифосфат, который нарушает синтез вирусной ДНК. Пенцикловир имеет длительный внутриклеточный период полувыведения (7–20 ч), что значительно выше, чем у ацикловира (менее 1 ч). Но он обладает меньшим сродством к вирусной ДНК-полимеразе, чем фосфорилированный ацикловир.

В целом, все три препарата (ацикловир, валацикловир и фамцикловир) при приеме внутрь имеют сравнимую клиническую эффективность.

Фоскарнет образует неактивные комплексы с ДНК-полимеразой герпетических вирусов и ЦМВ.

Спектр активности

Наиболее чувствительны к ацикловиру ВПГ 1 и 2 типа. Вирус varicella-zoster более чем в 20 раз, а ЦМВ в 470 раз менее чувствителен к ацикловиру, чем ВПГ 1 типа. Пенцикловир очень близок к ацикловиру по активности в отношении к ВПГ 1 и 2 типа и вируса varicella-zoster.

Резистентность к противогерпетическим препаратам является редким явлением, особенно у пациентов с нормальным иммунитетом. Ацикловирорезистентные штаммы при умеренном иммунодефиците могут встречаться у 6–8% пациентов, а у пациентов, длительно получавших иммуносупрессивную терапию, и при СПИДе резистентность возрастает до 17%. Следует учитывать, что ацикловирорезистентные штаммы также устойчивы к валацикловиру и фамцикловиру. В этом случае препаратом выбора является фоскарнет * .

* Лекарственная форма для в/в введения не зарегистрирована в России

Фармакокинетика

Для перорального применения используются три препарата: ацикловир, валацикловир и фамцикловир, а в/в вводится только ацикловир. Наиболее низкую биодоступность при приеме внутрь имеет ацикловир (15–20%), но даже суточная доза 0,8–1,0 г достаточна для подавления ВПГ. Валацикловир является валиновым эфиром ацикловира, предназначенным для приема внутрь, и имеет значительно более высокую биодоступность (54%). В процессе всасывания в ЖКТ и в печени он превращается в ацикловир.

Биодоступность фамцикловира при приеме внутрь натощак - 70–80%. В ЖКТ превращается в пенцикловир, который затем фосфорилируется в клетках, пораженных вирусом.

Пенцикловир применяют только наружно, так как при приеме внутрь он имеет очень низкую биодоступность (5%).

Ацикловир хорошо распределяется в организме. Проникает в слюну, внутриглазную жидкость, вагинальный секрет, жидкость герпетических пузырьков. Проходит через ГЭБ. При местном применении незначительно всасывается через кожу и слизистые оболочки.

Как ацикловир, так и пенцикловир экскретируются преимущественно почками, на 60–90% в неизмененном виде. Ацикловир выводится путем клубочковой фильтрации и канальцевой секреции. Препараты имеют примерно сходный период полувыведения – 2–3 ч, у детей младшего возраста - до 4 ч. При почечной недостаточности (клиренс креатинина менее 30 мл/мин) период полувыведения значительно возрастает, что требует коррекции доз и режимов введения.

Фармакокинетика фоскарнета при местном применении не исследована.

Нежелательные реакции

Ацикловир, как правило, хорошо переносится пациентами, НР развиваются редко.

Местные

Жжение при нанесении на слизистые оболочки, особенно при вагинальном применении;

флебит при в/в введении.

Системные

ЖКТ: боль или дискомфорт в животе, тошнота, рвота, диарея.

ЦНС: у 1–4% пациентов при в/в введении ацикловира отмечаются заторможенность, тремор, судороги, галлюцинации, бред, экстрапирамидные расстройства. Симптомы обычно появляются в первые 3 сут лечения, связаны с высоким уровнем ацикловира в сыворотке крови (более 25 мкг/мл) и постепенно исчезают по мере его понижения. Факторы риска: почечная недостаточность, сопутствующее применение других нейротоксичных препаратов, интерферона, метотрексата.

Почки: вследствие кристаллизации препарата в почечных канальцах у 5% пациентов при в/в введении развивается обструктивная нефропатия, проявляющаяся тошнотой, рвотой, болью в пояснице, азотемией. Факторы риска: детский возраст, быстрое в/в введение, большие дозы, высокие концентрации ацикловира в плазме, обезвоживание, заболевания почек, сопутствующее применение других нефротоксичных препаратов (например, циклоспорина). Меры профилактики: обильное питье. Меры помощи: отмена препарата, инфузионная терапия.

Другие: головная боль, головокружение (чаще у пожилых людей).

Валацикловир по переносимости близок к ацикловиру для перорального приема. Особенностью являются редкие случаи развития тромботической микроангиопатии у пациентов с иммуносупрессией (больные СПИДом, онкологические пациенты), получающих множественную фармакотерапию.

По профилю безопасности у взрослых фамцикловир близок к ацикловиру. Наиболее частыми НР являются головная боль и тошнота.

Показания

Инфекции, вызванные ВПГ 1 и 2 типа:

инфекции кожи и слизистых оболочек;

офтальмогерпес (только ацикловир);

Инфекции, вызванные вирусом varicella-zoster:

Профилактика ЦМВ инфекции после трансплантации почек (ацикловир, валацикловир).

Местная терапия

Инфекции кожи и слизистых оболочек, вызванные ВПГ.

Противопоказания

Предупреждения

Беременность. Безопасность системной терапии ацикловиром, валацикловиром и фамцикловиром беременных полностью не доказана. Назначение ацикловира в I триместре беременности не увеличивает риска возникновения врожденных дефектов, по сравнению со средним уровнем в популяции. Результаты применения валацикловира и фамцикловира при беременности носят предварительный характер и не могут быть основанием для их регулярного применения. Однако ацикловир может с осторожностью применяться у беременных внутрь как во время первичного эпизода, так и при рецидивах герпеса.

Кормление грудью. Ацикловир проникает в грудное молоко, поэтому ацикловир и валацикловир следует применять с осторожностью женщинам, кормящим грудью.

Педиатрия. Основным препаратом для применения в педиатрии является ацикловир, так как он наиболее хорошо изучен у детей. Имеются рекомендации о возможности применения валацикловира и фамцикловира у детей старше 12 лет с иммунодефицитом. Однако валацикловир нельзя применять у детей с иммунодефицитом, вызванным ВИЧ. Дозу ацикловира у детей до 12 лет лучше рассчитывать на площадь поверхности тела: 0,25 г/м 2 , вместо 5 мг/кг; 0,5 г/м 2 , вместо 10 мг/кг.

Гериатрия. Учитывая возрастное понижение функции почек, перед началом терапии, особенно внутрь в больших дозах и при в/в введении, следует оценивать клубочковую фильтрацию. Может потребоваться коррекция режима дозирования.

Нарушение функции почек. Перед применением системных противогерпетических препаратов желательно определять клубочковую фильтрацию. Это обязательно следует делать при использовании внутрь в больших дозах и при в/в введении. У пациентов с нарушением функции почек дозу следует уменьшить. У пациентов, получающих гемодиализ, валацикловир применяют в дозе, рекомендуемой при клиренсе креатинина менее 15 мл/мин, причём препарат лучше принимать после сеанса гемодиализа.

Нарушение функции печени. У пациентов с печеночной недостаточностью коррекции дозы ацикловира и валацикловира не требуется, однако опыт применения этих препаратов у пациентов с тяжелым нарушением функции печени недостаточен. При печеночной недостаточности дозу фамцикловира следует уменьшить.

СПИД. При использовании валацикловира в больших дозах (0,8–3,2 г/сут) у пациентов со СПИДом отмечено повышение частоты развития тромботической микроангиопатии. При длительной супрессивной терапии валацикловиром в дозе 0,25–1 г/сут частота её развития не повышается.

Лекарственные взаимодействия

При сочетании ацикловира с аминогликозидами или другими нефротоксичными ЛС возрастает риск неблагоприятного воздействия на почки.

При сочетании ацикловира с зидовудином увеличивается риск развития нейротоксических реакций.

При сочетании валацикловира с циметидином увеличивается концентрация в крови ацикловира.

Информация для пациентов

Применение противогерпетических препаратов следует начинать как можно раньше, после появления первых симптомов заболевания. Внутрь можно принимать независимо от приема пищи.

Следует строго соблюдать предписанный режим назначений во время всего курса лечения, не прекращать лечение раньше положенного срока. В случае пропуска дозы принять ее как можно скорее. Не принимать ее, если почти наступило время приема следующей дозы (не удваивать дозу).

Необходимо проконсультироваться с врачом, если улучшение не наступает в течение нескольких дней или появляются новые симптомы.

Пораженные участки кожи следует содержать в чистоте и по возможности не носить плотно прилегающую к ним одежду. При герпетических высыпаниях на половых органах воздерживаться от половых контактов до полного заживления изъязвлений. Прием противогерпетических препаратов не предотвращает передачу генитального герпеса при половом контакте, поэтому рекомендуется пользоваться барьерными методами контрацепции (презерватив).

Применение противогерпетических препаратов не ведет к полному излечению, так как вирус герпеса сохраняется в организме в неактивном (латентном) состоянии.

Идоксуридин

Противогерпетический препарат, который применяется только в офтальмологии для лечения и профилактики инфекций, вызванных ВПГ.

Нежелательные реакции

Раздражение, боль, зуд краснота, отек, помутнение роговицы, появление пятен или точечных дефектов на эпителии роговицы.

Аллергические реакции в редких случаях.

Показания

Профилактика рецидивов герпетического кератита в раннем послеоперационном периоде после лечебной кератопластики.

Противопоказания

Повышенная чувствительность к препарату.

Предупреждения

Не применять при глубоких формах кератита.

Соблюдать осторожность при совместном применении с глюкокортикоидами.

Неэффективен при аденовирусных конъюнктивитах.

Тромантадин

Тромантадин является производным амантадина, применяющегося для терапии гриппа. Противовирусное действие обусловлено торможением репликации герпесвирусов.

В настоящее время вместо тромантадина применяют более активные препараты из группы ациклических нуклеозидов (ацикловир и др.).

Нежелательные реакции

Показания

Инфекции кожи и слизистых оболочек, вызванные ВПГ и varicella-zoster.

Противопоказания

Аллергические реакции на препарат.

Предупреждения

Данные о безопасности применения тромантадина при беременности и кормлении грудью отсутствуют.