Аутоиммунный гепатит с перекрестным псх

Определение

Вопрос о существовании перекрестного синдрома между аутоиммунным гепатитом и первичным склерозирующим холангитом, в отличие от перекрестного синдрома аутоиммунный гепатит/аутоиммунный холангит и аутоиммунный гепатит/гепатит C, не подвергается сомнению. Наиболее полная характеристика перекрестного синдрома аутоиммунный гепатит/первичный склерозирующий холангит дана у детей и лиц молодого возраста, у которых описаны полностью подтвержденные наблюдения, при которых клинические, биохимические, иммунологические и гистологические признаки свидетельствовали об аутоиммунном гепатите, а данные эндоскопической ретроградной холангиографии (ЭРХГ), магнитно-резонансной холангиографии (МРХ) и гистологического исследования указывали на типичную картину первичного склерозирующего холангита.

Перекрестный синдром аутоиммунный гепатит/первичный склерозирующий холангит встречается также и у взрослых (в 60-70% случаев у мужчин). Средний возраст больных к моменту установления диагноза колеблется от 20 до 30 лет.

При использовании для характеристики перекрестного синдрома аутоиммунный гепатит/первичный склерозирующий холангит балльной системы оценки, адаптированной для аутоиммунного гепатита, частота подтвержденных случаев перекрестного синдрома аутоиммунный гепатит/первичный склерозирующий холангит среди всех аутоиммунных заболеваний печени составляет 1 %, предположительных случаев - 6% (прежние данные о частоте подтвержденных и предположительных случаев перекрестного синдрома аутоиммунный гепатит/первичный склерозирующий холангит среди всех аутоиммунных заболеваний печени составляли соответственно 2-6 и 6-33%).

Последние исследования, включавшие 55 детей с аутоиммунными заболеваниями печени, дали совершенно иные результаты: перекрестный синдром аутоиммунный гепатит/первичный склерозирующий холангит был обнаружен у 27 (49%) больных, средний возраст 12 лет, среди которых оказалось 12 мальчиков. При этом первичный склерозирующий холангит был подтвержден с помощью ЭРХГ, а диагноз аутоиммунного гепатита установлен на основании балльной оценки, предложенной IAIHG. При проведении тщательного анализа наблюдавшихся больных с учетом эффекта иммуносупрессивной терапии частота выявления перекрестного синдрома составила 65%.

Таким образом, классификация аутоиммунных заболеваний печени, протекающих с гепатитом и холестазом, в будущем будет подвергнута серьезным уточнениям и дополнениям. Следует также отметить, что недавно были обнаружены антитела к рибосомам Р (ARP), которые, возможно, позволят классифицировать аутоиммунные заболевания печени точнее. ARP были выявлены у 80% больных первичным склерозирующим холангитом и у 58% пациентов с аутоиммунным гепатитом. При этом обнаружение указанных антител достоверно коррелировало лишь с первичным склерозирующим холангитом. Иммуногенетические исследования проводились раздельно при аутоиммунном гепатите и первичном склерозирующем холангите; в случаях перекрестного синдрома аутоиммунный гепатит/первичный склерозирующий холангит они еще не выполнялись. Иногда даже повышение уровня гаммаглутамилтранспептидазы (у-ГТ) у больных аутоиммунным гепатитом указывает на одновременно существующий склерозирующий холангит, поскольку типичные изменения желчных протоков при рентгенологическом и гистологическом исследованиях выявляются значительно позже.

Такая диссоциация во времени между клинико-биохимическими признаками, с одной стороны, и рентгенологическими и гистологическими данными, с другой, встречается при перекрестном синдроме аутоиммунный гепатит/первичный склерозирующий холангит чаще, чем при перекрестном синдроме аутоиммунный гепатит/первичный билиарный цирроз.

Оценка уровня щелочной фосфатазы (ЩФ) не всегда помогает в диагностике перекрестного синдрома аутоиммунный гепатит/первичный склерозирующий холангит у лиц молодого возраста, поскольку из-за роста тела эти показатели примерно в 50% случаев могут оставаться нормальными. У 60% пациентов отмечается отчетливое повышение уровня иммуноглобулинов (IgG). У 22% больных обнаруживаются антитела к гладкой мускулатуре и антинуклеарные антитела. Частота сопутствующего язвенного колита при перекрестном синдроме аутоиммунный гепатит/первичный склерозирующий холангит составляет 35-60%. Это отличает таких больных от пациентов с изолированно протекающим первичным склерозирующим холангитом, у которых сопутствующий язвенный колит обнаруживается в 80% случаев. Ассоциация перекрестного синдрома аутоиммунный гепатит/первичный склерозирующий холангит с болезнью Крона до настоящего времени наблюдалась лишь у 1 пациента.

Некоторые авторы отмечали сопутствующие хронические воспалительные заболевания кишечника более чем у 60-80 % больных с перекрестным синдромом аутоиммунный гепатит/первичный склерозирующий холангит. Внепеченочные аутоиммунные проявления обнаруживаются у больных с перекрестным синдромом аутоиммунный гепатит/первичный склерозирующий холангит с той же частотой, что и при первичном склерозирующем холангите.

На сегодняшний день имеется лабораторная возможность диагностировать данное заболевание по четким разработанным критериям.

Всего выделяют 3 группы аутоиммунных заболеваний печени:

Аутоиммунные заболевания печени, протекающие с гепатитом 1-го, 2-го типа.
Аутоиммунные заболевания печени с первичным поражением билиарного тракта – холестатические заболевания.
Перекрестный синдром (оверлаб-синдром) – когда имеются сочетанные холестатические поражения и/или гепатит и/или иные заболевания желудочно-кишечного тракта.

Выделяют особую триаду факторов:

Генетическая склонность (имеются генетические мутации).
Половая принадлежность (чаще болеют женщины).
Триггерный фактор.

Все это в сочетании приводит к срыву толерантности, когда иммунная система начинает работать против своего же организма, атакуя гепатоциты, паренхиму печеночных клеток и эндотелий желчных протоков.

Возможны 2 типа иммунных ответов:

гуморальный (с образованием аутоиммунных антител, атакующих свои аутоантигены),
клеточный(происходит активация процесса через цитотоксические лимфоциты и Fas-рецепторы - их еще называют рецепторами смерти, так как они запускают запрограммированный апоптоз клеток).

Отличительные признаки аутоиммунных заболеваний печени:

Основные принципы постановки диагноза аутоиммунного заболевания печени:

Тщательно собранный анамнез и исследование объективного статуса пациента.

Лабораторная диагностика: биохимические и иммунологические исследования, аутоиммунные маркеры, ПЦР-диагностика, фибротест, фибромакс.
Неинвазивная диагностика: УЗД с допплерографией, МСКТ, МРТ и МРТ-холангиография.
Инвазивная диагностика: биопсия печени, лапароскопия, ФЭГДС, ЭРХГ, ФКС.

Аутоиммунный гепатит

Это хронически протекающее аутоиммунное воспалительное заболевание печени. При этом на начальном этапе диагностики в первую очередь исключается ряд хронических заболеваний печени: болезни Вильсона (ее следствием является цирроз печени), хронических вирусных гепатитов В и С, алкогольного и неалкогольного стеатогепатита, криптогенного хронического гепатита, гемохроматоза, первичного билиарного цирроза печени и первичного склерозирующего холангита, дефицита альфа-1 антитрипсина, лекарственных поражений печени и других.

Классификация аутоиммунного гепатита:

При первом типе АИГ выделяют высокий титр антинуклеарных антител. Это клинически более благоприятно протекающий тип заболевания, с хорошим эффектом супрессивной терапии. Данный тип ассоциируется с другими типами аутоиммунных системных заболеваний соединительной ткани.
При втором типе АИГ обнаруживаются высокие титры микросомальных антигенов печени и почек первого типа. Он протекает менее благоприятно, встречается в раннем возрасте, плохо поддается лечению.
При третьем типе АИГ обнаруживаются растворимые SLA-антигены печени
АИГ при аутоиммунном полиэндокринном синдроме первого типа (АПС-1).

По статистике немецких ученых, частота заболеваемости в странах Европы составляет 0,1-0,9 случаев на 100 тысяч человек в год, а распространенность 2,2-17 на 100 тысяч.

Среди взрослых и детей наиболее часто поражается женский пол, при этом дебют заболевания наиболее часто встречается в два возрастных периода: 10-30 лет и 50-70 лет.

Симптомы универсальны и схожи с симптомами других видов гепатита. У 10% случайно выявляют повышение показателей трансаминаз крови и гипергаммаглобуминемию.

Очень часто симптомы проявляются в виде общей астении, миалгии и артралгии, на коже наблюдаются телеангиоэктазии. У женщин возможно развитие аменореи. В 30% случаев может наблюдаться клиника острого гепатита. Также может развиваться цирроз печени, портальная гипертензия и асцит, а у 4% возможно перерождение в гепатоцеллюлярную карциному.

Необходимо стараться найти параллели с возможными другими аутоиммунными заболеваниями у этих пациентов:

это так называемый полииммунный синдром (РА, склеродермия, СКВ, синдром Шегрена, васкулит, синдром Рейно, иммунная тромбоцитопения и другие),
это может быть и полииммунноэндокринный синдром (сахарный диабет первого типа, надпочечниковая недостаточность, иммунный тиреоидит, гипотиреоз, первичный гипогонадизм и другие).

Лапароскопическая картина аутоиммунного гепатита во многом зависит от стадии развития заболевания и морфофункционального типа. Но, как правило, на начальных этапах наблюдается отечность и гиперемия ткани печени. Позже уже можно наблюдать расширение субкапсулярных лимфатических протоков с фиброзированием перипортальных полей. И уже в терминальных стадиях отмечается соединительно-тканная перестройка паренхимы печени, развивается цирроз с явлениями декомпенсации, по ходу лимфооттока формируются кисты.

Первичный билиарный цирроз печени

Также является аутоиммунным хроническим и постепенно прогрессирующим заболеванием печени, при котором поражаются внутридольковые септальные желчные протоки с последующим их разрушением. Заболевание протекает тяжело, и у лиц, не получающих лечения, продолжительность жизни не превышает 12 лет.

Заболеваемость (по американским статистическим данным) составляет 2,7 случаев на 100 тысяч человек в год, распространенность – 40 больных на 100 тысяч населения. В 94% случаев встречается у лиц старше 40 лет, при этом 90% из них составляют женщины. Возможными этиологическими факторами являются: вирусы гепатита, энтеровирусы, микобактерии, цитомегаловирусы, грибковая микрофлора, кишечная палочка, токсичные желчные кислоты, неблагоприятные факторы внешней среды и т.д.

Симптомы характерны для цирроза печени различной этиологии. Это и общее снижение работоспособности, и постоянная усталость, и депрессивная настроенность, и хроническое нарушение сна, особенно из-за зуда кожи и слизистых, который наиболее интенсивен по ночам. На коже появляются ксантомы и ксантелазмы. Очень часто наблюдается гиповитаминоз, развивается остеопороз, склонность к инфекциям мочевых путей (у 20% больных). Возможно развитие энцефалопатии, портальной гипертензии и асцита, печеночной комы.

Классификация первичного билиарного цирроза печени:

1 стадия – отсутствие фиброза,

2 стадия - перипортальный фиброз,

3 стадия - мостовидный фиброз,

4 стадия – цирроз (всегда протекает на фоне гипергбилирубинемии).

Аутоиммунный холангит – это заболевание по клиническим и гистологическим признакам соответствующее первичному биллиарному циррозу, но с отсутствием антимитохондриальных тел.

Первичный склерозирующий холангит – является прогрессирующим хроническим аутоиммунным заболеванием, при котором отмечается склерозирующее воспаление внутрипеченочных и внепеченочных протоков, чаще всего встречающееся у детей и в возрасте 25-50 лет. Заболевание часто ассоциируется с хроническими воспалительными заболеваниями кишечника аутоиммунной природы – неспецифическим язвенным колитом и болезнью Крона.

Клинические проявления первичного склерозирующего холангита: рецидивирующая желтуха, сопровождающаяся сильным и постоянным зудом, потеря массы тела, анорексия, стеаторея, иногда наблюдается лихорадка и озноб, но могут и отсутствовать какие-либо специфические симптомы. В 8% случаев может развиться холангиоцеллюлярная карцинома и в 50% случаев – колоректальный рак.

Распространенность

Аутоиммунный гепатит является редкой болезнью. В странах Северной Америки и Европы показатели заболеваемости составляют 50–200 случаев на миллион населения. В этих регионах АИГ диагностируется у каждого пятого заболевшего хроническим гепатитом. В Японии аутоиммунный гепатит подтверждается у 85% пациентов с хронической формой заболевания.

Патогенез

Заболевание поражает прежде всего организм молодых женщин: соотношение полов составляет 8 к 1. АИГ связан с антигенами комплекса гистосовместимости (HLA, МНС), которые участвуют в процессах иммунорегулирования. Установлена ассоциация аллелей HLA: Al, C4AQ0, DR3, DQ2, В8, DR4, В14.

Есть доказательства значимости дефекта транскрипционного фактора в процессе развития АИГ, а именно – его роль по отношению к иммунологической толерантности. Так как аутоиммунный гепатит возникает не у всех носителей упомянутых аллелей, ученые исследуют роль других триггерных факторов, ответственных за аутоиммунный процесс.

Среди таких факторов:

вирусы гепатита (рассматриваются A, B, C);
герпесвирусы (HSV-1, HHV-6);
вирус Эпштейна – Барр;
метаболиты лекарственных средств.

Симптомы

У половины пациентов симптоматика впервые проявляется в диапазоне 10–30 лет, следующий пик случается в постменопаузальный период. У трети больных аутоиммунный гепатит возникает внезапно, при этом клиническая картина неотличима от острого гепатита. Заболевание не разрешается даже через многие месяцы после начала процесса. У некоторых пациентов аутоиммунный гепатит возникает без явных симптомов и единственными проявлениями болезни являются общее недомогание и давящие ощущения в области правого подреберья.

При АИГ наблюдаются поражения печени и симптомы аутоиммунных расстройств:

желтуха;
гепатомегалия, спленомегалия;
аменорея;
язвенный колит;
кожные сыпи;
специфические язвы;
миокардит, перикардит;
активизируются аминотрансферазы, проявляется диспротеинемия, гипергаммаглобулинемия.
часто отмечаются положительные серологические пробы, обнаруживающие антинуклеарные тела, LE-клетки, тканевые антитела к клеткам слизистой желудка, щитовидной железе, почечных канальцев, гладкой мускулатуре.

Существует три разновидности АИГ:

1 тип (анти-SMA, анти-ANA позитивный);
2 тип (анти-LKM-l позитивный);
3 тип (анти-SLA позитивный).

1 тип характерен циркуляцией антинуклеарных аутоантител (в 70–80% случаев) и антигладкомышечных аутоантител (в 50–70% случаев), часто в сочетании с цитоплазматическими антинейтрофильными антителами р-типа. 1 тип может возникнуть в любом возрасте, но при этом характерны возрастные пики (между 10 и 20 годами и в постменопаузальный период). При отсутствии лечения более чем в 40% случаев в течение 3-летнего периода образуется цирроз. В большинстве случаев наблюдается хороший результат терапии кортикостероидами. У пятой части пациентов сохраняется устойчивая ремиссия вслед за отменой иммуносупрессоров.

Для 2 типа характерно наличие анти-LKM-l к почечным и печеночным микросомам. Порой также присутствуют антитела к анти-LC-l (печеночному цитозольному антигену). Течение болезни отличается высокой гистологической и биохимической активностью. Формирование цирроза за период 3 лет происходит вдвое чаще, чем при АИГ 1 типа. У 2 типа резистентность к иммуносупрессии выше, чем у 1 типа. Отмена препаратов приводит к рецидиву гепатита.

3 тип примечателен присутствием антител к панкреатическому и печеночному антигену (анти-LP) и антигену печени (анти-LKM-l).

Кроме традиционных типов АИГ, встречаются нозологические формы, такие как перекрестные аутоиммунные синдромы. Вместе с классическими признаками для них свойственны черты ПСХ (первичный склерозирующий холангит), ПБЦ (первичный билиарный цирроз) или вирусного гепатита в хронической форме.

Причины формирования перекрестных синдромов остаются неизвестными. Имеется предположение о нарушении иммунологической толерантности к аутоантигенам у людей с генетической предрасположенностью, если есть триггерные факторы. Во внимание принимаются 2 патогенетические гипотезы. Первая версия предполагает наличие триггеров, индуцирующих отдельно возникающие аутоиммунные заболевания, которые позднее приобретают характер перекрестного синдрома. Согласно второй версии, разрешающим фактором перекрестного синдрома является генетический фон.

Вопрос о правильности интерпретации хронического гепатита C с выраженной аутоиммунной составляющей, как атипичного проявления аутоиммунного гепатита, не решен. Описаны случаи, когда после нескольких лет течения ПБЦ, при отсутствии провоцирующих факторов, отмечалось: увеличение уровня трансаминаз, появление в высоком титре ANA, исчезновение AMA (антимитохондриальных антител). Также известны случаи, когда аутоиммунный гепатит трансформируется в ПСХ.

Изучена ассоциация между хроническим гепатитом С и внепеченочными проявлениями. Для большинства синдромов и заболеваний, отмечаемых при HCV-инфекции, наиболее вероятным признается иммунный патогенез. При этом многие его механизмы до конца не установлены. Компонентами предполагаемых и доказанных иммунных механизмов являются:

поликлональная пролиферация лимфоцитов;
возникновение аутоантител;
секреция цитокинов;
отложение иммунных комплексов.

При хроническом гепатите С иммуноопосредованные синдромы и болезни возникают в 23% случаев. Аутоиммунные проявления свойственны при гаплотипе HLA DR4. Последний ассоциируется с внепеченочными симптомами и при аутоиммунном гепатите. Это является подтверждением триггерного влияния вируса на развитие аутоиммунных процессов у людей с генетической предрасположенностью. Взаимосвязей между генотипом вируса и регулярностью аутоиммунных проявлений не выявлено.

Диагностика

Диагностические мероприятия нацелены на выявление:

анти-LKM – антитела к почечным и печеночным микросомам;
ANA – антинуклеарные антитела;
LP – антитела к растворимым печеночно-панкреатическим антигенам;
SLA – антитела к растворимым антигенам печени;
SMA – антитела к клеткам гладких мышц;
антител к антигенам мембраны гепатоцитов.

Для постановки диагноза необходим комплекс факторов:

отсутствие в анамнезе алкоголизма, приема гепатотоксических препаратов;
отсутствие гемотрансфузий, сывороточных маркеров вирусной инфекции;
повышенные в 1,5 раза по сравнению с нормальными уровни IgG и гамма-глобулинов;
титры LKM-1, SMA, ANA – 1:88 у взрослых и свыше 1:20 у детей;
значительный рост активности АлАТ и АсАТ и слабее выраженное возрастание щелочной фосфатазы.

В 95% случаев основным диагностическим маркером у больных ПБЦ является выявление AMA. В 71% случаев находят ANA и в 37% – SMA и прочие аутоантитела. Чаще всего синдром определяется как аутоиммунный холангит без специфических черт, из-за чего предполагается секреция AMA в допороговых количествах.

Истинный перекрестный синдром имеет смешанную картину обеих болезней и отмечается у 9% пациентов с ПБЦ.

5 или более норм АлАТ;
2 и более норм IgG;
SMA в титре > 1: 40;
в биоптате – некрозы (перипортальные ступенчатые).

Установлена ассоциация синдрома АИГ/ПБЦ с DR4, DR3 и HLA В8. В сыворотке крови выявляются аутоантитела с комбинацией SMA, АМА, ANA. Регулярность обнаружения AMA у пациентов с аутоиммунным гепатитом – 25%, при этом их титр редко находится на уровне диагностических значений. AMA при аутоиммунном гепатите не имеют специфичности для ПБЦ, однако иногда отмечается продуцирование антител к антигенам внутренних мембран митохондрий M2.

Существует вероятность ложнопозитивного результата исследования на AMA, если используется методика непрямой иммунофлюоресценции, поскольку имеется похожая флюоресцентная картина с анти-LKM-l.

Сочетание ПБЦ и аутоиммунного гепатита наблюдается прежде всего у взрослых, а перекрестный синдром фиксируется в основном у детей.

Начальная стадия АИГ/ПСХ обозначается биохимическими и клиническими чертами аутоиммунного гепатита, а симптомы ПСХ добавляются позднее. В развернутой стадии вкупе с гистологическими и серологическими симптомами АИГ обнаруживают фиброзную патологию желчных протоков в печеночном биоптате и биохимический синдром холестаза.

Как и при изолированном ПСХ, методикой диагностики является холангиография (чрескожная чреспеченочная, ретроградная эндоскопическая, магнитно-резонансная), позволяющая найти кольцевидные мультифокальные структуры внепеченочных и внутрипеченочных желчных протоков. Поскольку холангиографическая картина при изолированном характере поражения мелких протоков должна быть нормальной, решающее значение имеет биопсия печени. Патология мелких внутрипеченочных проток в начале заболевания заключается в пролиферации и отеке в портальных трактах, зачастую с фиброзирующим перихолангитом. Также наблюдается перипортальный гепатит с мостовидными или ступенчатыми некрозами и лимфомакрофагальной инфильтрацией перипортальной или портальной областей.

Критерии для диагностирования перекрестного синдрома аутоиммунного гепатита/первичного склерозирующего холангита:

ассоциация с язвенным колитом наблюдается реже, чем в случае с ПСХ;
очень редка ассоциация с болезнью Крона;
повышенная концентрация IgG;
повышение АсАТ, АлАТ,
рост ЩФ (в 50% случаев);
обнаружение SMA, ANA, pANCA в сыворотке;
гистологическая картина первичного склерозирующего холангита и реже – аутоиммунного гепатита, или комбинация симптомов.

При АИГ гистологическое исследование обычно выявляет картину хронического гепатита. Типичные симптомы: высокий уровень плазматических клеток в инфильтрате портальных трактов и очагах некроза гепатоцитов, а также некрозы паренхимы. Лимфоциты часто создают лимфоидные фолликулы в портальных трактах, гландулярные структуры образуются перипортальными гепатоцитами. Изменения в гепатоцитах проявляются в жировой или гидропической дистрофии.

Истинный перекрестный синдром характерен ступенчатыми некрозами вместе с деструкцией желчных протоков и перидуктулярной инфильтрацией портальных трактов.

Обнаружение сывороточных аутоантител (в 40–68% случаев) является отражением феномена аутоиммунизации, возникающего при HCV-инфекции. Аутоантитела включают анти-LKM-l, SMA, ANA, pANCA, антифосфолипидные, анти-ASGP-R, антитиреоидные, ревматоидный фактор и прочие. Обычно титры указанных антител меньше диагностических значений для иммунных патологий.

Изучение антител к HCV проводится с использованием иммуноферментного анализа второго поколения (или выше). Желательно подтверждение данных рекомбинантным иммуноблоттингом.

Лечение

К абсолютным показаниям, указывающим на необходимость лечения АИГ, относятся:

клинические симптомы;
развитие патологического процесса;
гамма-глобулины > 2 норм;
АсАТ > 5 норм;
АлАТ > норм;
обнаружение гистологическим методом мультилобулярных или мостовидных некрозов.

Иммунолог Надежда Кнауэро патогенезе, клинике и лечении иммунного поражения печени

Аутоиммунный гепатит (АИГ) — это хроническое воспалительное заболевание печени, характеризующееся утратой иммунологической толерантности организма к тканевым антигенам [1, 2].

В настоящее время аутоиммунный гепатит определяют как хронический, преимущественно перипортальный гепатит с лимфоцитарно-плазмоцитарной инфильтрацией и ступенчатыми некрозами (рис. 1). Характерные проявления: гипергаммаглобулинемия, появление аутоантител в крови.

Классификация

В зависимости от вида аутоантител выделяют три типа заболевания:

АИГ 1 типа встречается наиболее часто и характеризуется появлением в крови антинуклеарных антител (АНА, antinuclear antibodies, ANA) и/или антител к гладким мышцам (АГМА, smooth muscle antibodies, SMA).
При АИГ 2 типа образуются аутоантитела к микросомальным антигенам печени и почек (anti-liver kidney microsomal type-1 antibodies, anti-LKM-1).
АИГ 3 типа связан с образованием аутоантител к растворимому печеночному антигену, ткани печени и поджелудочной железы (anti-soluble liver antigen/liver-pancreas antibodies, anti-SLA/LP).

Некоторые авторы объединяют АИГ 1 и АИГ 3 в силу сходства клинико-эпидемиологических особенностей [4].Существуют также перекрестные формы (overlap syndrome) различных аутоиммунных патологий печени, включающие в себя АИГ: АИГ+ПБЦ (первичный билиарный цирроз), АИГ+ПСХ (первичный склерозирующий холангит). Пока не вполне ясно, следует ли считать эти заболевания параллельно текущими самостоятельными нозологиями или частями непрерывного патологического процесса.

В качестве отдельной нозологии рассматривается АИГ, развившийся de novo после трансплантации печени, выполненной по поводу печеночной недостаточности, связанной с другими заболеваниями [1, 5].

Аутоиммунный гепатит встречается повсеместно. Распространенность АИГ в европейских странах — около 170 случаев на 1 млн населения. При этом до 80 % всех случаев составляет АИГ 1 типа. АИГ 2 типа распространен неравномерно — до 4 % в США и до 20 % в Европе.

Болеют преимущественно женщины (соотношение полов среди пациентов в странах Европы составляет 3–4:1). Возраст заболевших — от 1 года до 80 лет, средний возраст — около 40 лет [6].

Этиопатогенез

Этиология АИГ неизвестна, однако считается, что на развитие заболевания влияют как генетические факторы, так и факторы окружения.

Важным звеном патогенеза могут быть определенные аллели генов HLA II (человеческий лейкоцитарный антиген типа II, Human leucocyte antigen II) и генов, связанных с регуляцией деятельности иммунной системы [7, 8].

Отдельно стоит сказать об АИГ, входящем в клиническую картину аутоиммунного полиэндокринного синдрома (autoimmune polyendocrine syndrome, autoimmune polyendocrinopathy-candidiasis-ectodermal dystrophy, APECED). Это моногенное заболевание с аутосомно-рецессивным наследованием, связанное с мутацией в гене AIRE1. Таким образом, в данном случае генетическая детерминированность является доказанным фактом [4, 9].

Аутоиммунный процесс при АИГ представляет собой Т-клеточный иммунный ответ, сопровождающийся образованием антител к аутоантигенам и воспалительным повреждением тканей.

Факторы патогенеза АИГ:

Клиника

Примерно у четверти больных АИГ начинается остро, описаны даже редкие случаи развития острой печеночной недостаточности. Острый гепатит с желтухой чаще встречается у детей и молодых людей, у этой же группы чаще отмечается фульминантное течение заболевания [6].

Следует отметить, что у некоторых пациентов с явлениями острого АИГ в отсутствие лечения может наблюдаться спонтанное улучшение состояния и нормализация лабораторных показателей. Однако через несколько месяцев обычно наступает повторный эпизод АИГ. Гистологически также определяется персистирующий воспалительный процесс в печени [6].

Чаще клиника АИГ соответствует клинике хронического гепатита и включает в себя такие симптомы, как астения, тошнота, рвота, боли или дискомфорт в правом верхнем квадранте живота, желтуха, порой сопровождающаяся кожным зудом, артралгии, реже — пальмарная эритема, телеангиэктазии, гепатомегалия [2, 6]. При развившемся циррозе печени могут превалировать симптомы портальной гипертензии, явления энцефалопатии.

АИГ может быть сопряжен с аутоиммунными заболеваниями различных профилей:

гематологического (тромбоцитопеническая пурпура, аутоиммунная гемолитическая анемия);
гастроэнтерологического (воспалительные заболевания кишечника);
ревматологического (ревматоидный артрит, синдром Шегрена, системная склеродермия);
эндокринного (аутоиммунный тиреоидит, сахарный диабет); и других профилей (узловая эритема, пролиферативный гломерулонефрит) [1, 2].

Диагностика АИГ

Диагностика аутоиммунного гепатита основывается на:

результатах исследований: клинического, серологического и иммунологического;
исключении других заболеваний печени, протекающих с аутоиммунным компонентом или без оного (хронический вирусный гепатит, токсический гепатит, неалкогольный стеатоз, болезнь Вильсона, гемохроматоз, а также криптогенный гепатит).

Необходимо помнить о вероятном АИГ у пациентов с повышением уровня печеночных ферментов, а также у пациентов с циррозом печени. При наличии признаков холестаза в круг патологий для проведения дифференциального диагноза следует включить первичный билиарный цирроз и первичный склерозирующий холангит.

Клинический поиск включает в себя определение таких лабораторных показателей, как активность аланинаминотрансферазы и аспартатаминотрансферазы (АЛТ и АСТ), щелочной фосфатазы (ЩФ), уровень альбумина, гамма-глобулина, IgG, билирубина (связанного и несвязанного). Необходимо также определение уровня аутоантител в сыворотке крови и получение данных гистологического исследования [9].

Методы визуальной диагностики (УЗИ, КТ, МРТ) не имеют решающего вклада в диагностику АИГ, однако позволяют установить факт прогрессии АИГ и исход в цирроз печени, а также исключить наличие очаговой патологии.В целом диагностика базируется на 4 пунктах [10]:

Лечение аутоиммунного гепатита

АИГ относится к заболеваниям, при которых лечение позволяет существенно повысить выживаемость больных.

повышение активности АСТ в сыворотке крови в 10 раз по сравнению с нормой или в 5 раз, но в сочетании с двукратным повышением уровня гамма-глобулина;
наличие мостовидных или мультилобулярных некрозов при гистологическом исследовании;
выраженная клиника — общие симптомы и симптомы поражения печени.

Общая концепция терапии при АИГ предполагает достижение и поддержание ремиссии. Базовой является иммуносупрессивная терапия — глюкокортикостероиды (преднизолон) в качестве монотерапии или в сочетании с азатиоприном [2, 6, 9, 11]. Терапия продолжается до достижения ремиссии, причем важно достичь именно гистологически подтвержденной ремиссии, которая может отставать от нормализации лабораторных показателей на 6–12 мес. Лабораторная же ремиссия описывается как нормализация уровня АСТ, АЛТ, гамма-глобулина, IgG [2].

Поддерживающую терапию более низкими дозами иммуносупрессантов для снижения вероятности рецидива после достижения ремиссии проводят по крайней мере в течение 2 лет.

Кроме того, обсуждается возможность применения препаратов урсодезоксихолевой кислоты (УДХК)при аутоиммунном гепатите в качестве сопутствующей терапии или даже монотерапии [11]. АИГ у пациентов, получавших препараты УДХК при моно- и комбинированной терапии, характеризовался более мягким течением и ускоренной нормализацией лабораторных показателей.

Ответ на лечение

Результаты лечения преднизолоном и азатиоприном при АИГ могут быть следующими:

Полный ответ — нормализация лабораторных показателей, которая сохраняется в течение года на фоне поддерживающей терапии. При этом нормализуется и гистологическая картина (за исключением небольших остаточных изменений). О полной эффективности лечения говорят и в тех случаях, когда достоверно уменьшается выраженность клинических маркеров аутоиммунного гепатита, и в течение первых месяцев терапии лабораторные показатели улучшаются по крайней мере на 50 % (а в последующие 6 месяцев не превышают нормальный уровень более чем в 2 раза).
Частичный ответ — отмечается улучшение клинических симптомов и в течение первых 2 месяцев наблюдается улучшение лабораторных показателей на 50 %. В последующем положительная динамика сохраняется, однако полной или практически полной нормализации лабораторных показателей в течение года не происходит.
Отсутствие терапевтического эффекта (неэффективность лечения) — улучшение лабораторных показателей менее чем на 50 % в первые 4 недели лечения, причем дальнейшего их снижения (вне зависимости от клинического или гистологического улучшения) не происходит.
Неблагоприятный исход терапии характеризуется дальнейшим ухудшением течения заболевания (хотя в некоторых случаях и отмечается улучшение лабораторных показателей).

О рецидиве заболевания говорят, когда после достижения полного ответа вновь появляются клинические симптомы и ухудшаются лабораторные показатели.

Обычно терапия дает хороший эффект, однако у 10–15 % больных она не приводит к улучшению, хотя и хорошо переносится. Причинами неэффективности терапии могут служить [6]:

отсутствие ответа на препарат;
отсутствие комплаенса и приверженности терапии;
непереносимость препаратов;
наличие перекрестных синдромов;
гепатоцеллюлярная карцинома.

В качестве альтернативных препаратов для лечения аутоиммунного гепатита используют и другие иммуносупрессоры: будесонид, циклоспорин, циклофосфамид, микофенолата мофетил, такролимус, метотрексат [1, 2, 6, 11].

Девочка восьми лет наблюдалась по поводу кожных высыпаний (эритематозные и нодулярные элементы без какого‑либо отделяемого на нижних конечностях), беспокоящих ее в течение 5–6 мес. Два месяца использовала местные средства от экземы, улучшения не было. Позднее возникли дискомфорт в эпигастральной области, слабость, периодически — тошнота и рвота.

Высыпания локализовались на ногах. При гистологическом исследовании кожного биоптата выявлена инфильтрация подкожной жировой клетчатки лимфоцитами без признаков васкулита. Данные явления были расценены как узловатая эритема.При осмотре выявлена невыраженная гепатоспленомегалия, в остальном соматический статус — без выраженных особенностей, состояние стабильное.

По результатам лабораторных исследований:

ОАК: лейкоциты — 4,5×109/л; нейтрофилов 39 %, лимфоцитов 55 %; признаки гипохромной микроцитарной анемии (гемоглобин 103 г/л); тромбоциты — 174,000/мкл, СОЭ — 24 мм/ч;
биохимический анализ крови: креатинин — 0,9 мг/дл (норма 0,3–0,7 мг/дл); билирубин общий — 1,6 мг/дл (норма 0,2–1,2 мг/дл), билирубин прямой – 0,4 мг/дл (норма 0,05–0,2 мг/дл); АСТ — 348 Ед/л (норма — до 40 Ед/л), АЛТ — 555 Ед/л (норма — до 40 Ед/л); щелочная фосфатаза — 395 Ед/л (норма — до 664 Ед/л), лактатдегидрогеназа — 612 Ед/л (норма — до 576 Ед/л).

Показатели системы гемостаза (протромбиновое время, международное нормализованное отношение), уровень общего белка, сывороточного альбумина, гамма-глобулина, уровень ферритина, церулоплазмина, альфа-антитрипсина, гамма-глутамилтранспептидазы — в пределах референсных значений.

В сыворотке крови не выявлены HBs-антиген, антитела к HBs, HBc, антитела к вирусу гепатита А и С. Также отрицательными были тесты на цитомегаловирус, вирус Эпштейна — Барр, токсоплазму, бруцеллу. Титр АСЛ-О в пределах нормы.Данных за сахарный диабет, тиреоидит, болезнь Грейвса, пролиферативный гломерулонефрит — не выявлено.

При УЗИ органов брюшной полости визуализировалась увеличенная печень с измененной эхоструктурой, без признаков портальной гипертензии и асцита. Офтальмологический осмотр не выявил наличия кольца Кайзера — Флейшера.

Титр антител anti-SMA — 1:160, ANA, AMA, anti-LKM-1 антитела не выявлены. Пациентка позитивна по гаплотипам HLA DR3, HLA DR4.

При гистологическом исследовании биоптата печени зафиксированы фиброз, лимфоцитарная инфильтрация, образование розеток гепатоцитов и другие признаки хронического аутоиммунного гепатита.

Через 4 недели терапии отмечалось купирование общеклинической симптоматики, нормализация лабораторных показателей. Через 3 месяца терапии кожные высыпания полностью регрессировали. Через 6 месяцев после окончания терапии состояние пациентки было удовлетворительным, лабораторные показатели — в пределах референсных значений.

Таким образом, АИГ — это достаточно редкое и относительно хорошо поддающееся лечению заболевание. На фоне внедрения современных протоколов иммуносупрессивной терапии 10‑летняя выживаемость больных достигает 90 %. Менее благоприятен прогноз у больных с аутоиммунным гепатитом 2 типа, особенно у детей и подростков, у которых АИГ прогрессирует гораздо быстрее, а эффективность терапии в целом ниже. Следует помнить и о риске развития гепатоцеллюлярной карциномы (4–7 % в течение 5 лет после установления диагноза цирроза печени).

Вирусные гепатиты и холестатические заболевания / Юджин Р. Шифф, Майкл Ф. Соррел, Уиллис С. Мэддрей; пер. с англ. В. Ю. Халатова; под ред. В. Т. Ивашкина, Е. А. Климовой, И. Г. Никитина, Е. Н. Широковой. — М.: ГЭОТАР-Медиа, 2010.
Kriese S., Heneghan M. A. Autoimmune hepatitis. Medicine, 2011. V. 39. — N. 10. — P. 580–584.
Аутоиммунный гепатит и его вариантные формы: классификация, диагностика, клинические проявления и новые возможности лечения: пособие для врачей. Т. Н. Лопаткина. — М. 4ТЕ Арт, 2011.
Longhia M. S. et al. Aethiopathogenesis of autoimmune hepatitis. Journal of Autoimmunity, 2010. N. 34. — P. 7–14.
Muratori L. et al. Current topics in autoimmune hepatitis. Digestive and Liver Disease, 2010. N. 42. — P. 757–764.
Lohse A. W., Mieli-Vergani G. Autoimmune hepatitis. Journal of Hepatology, 2011. V. 55. — N. 1. — P. 171–182.
Oliveira L. C. et al. Autoimmune hepatitis, HLA and extended haplotypes. Autoimmunity Reviews, 2011. V. 10. — N. 4. — P. 189–193.
Agarwal, K. et al. Cytotoxic T lymphocyte antigen-4 (CTLA-4) gene polymorphisms and susceptibility to type 1 autoimmunehepatitis. Hepatology, 2000. V. 31. — N. 1. — P. 49–53.
Manns M. P. et al. Diagnosis and Management of Autoimmune Hepatitis. Hepatology, 2010. V. 51. — N. 6. — P. 2193–2213.
Lohse A. W., Wiegard C. Diagnostic criteria for autoimmune hepatitis. Best Practice & Research Clinical Gastroenterology, 2011. V. 25. — N. 6. — P. 665–671.
Strassburg C. P., Manns M. P. Therapy of autoimmune hepatitis. Best Practice & Research Clinical Gastroenterology, 2011. V. 25. — N. 6. — P. 673–687.
Ohira H., Takahashi A. Current trends in the diagnosis and treatment of autoimmune hepatitis in Japan. Hepatology Research, 2012. V. 42. — N. 2. — P. 131–138.

Нашли ошибку? Выделите текст и нажмите Ctrl+Enter.

Читайте также: