Билиарный цирроз холестатический гепатит

Одной из основных причин холестатического гепатита могут быть невыявленные или недолеченные формы гепатита. В пораженной такими заболеваниями печени воспалительные процессы.

Холестаз — это состояние, когда желчь не может поступать из печени в двенадцатиперстную кишку.

Два основных отличия обструктивного типа холестаза:

• когда происходит механическое засорение в системе воздуховодов, которое может произойти из-за камней в желчном пузыре или злокачественной опухоли,
• метаболические виды холестаза, которые являются нарушения образования желчи, что может произойти из-за генетических дефектов или проявляются как побочный эффект в результате частого употребления лекарственных препаратов.

Центральным моментом в развитии холестатического гепатита считается явление внутрипеченочного холестаза - процесса, при котором в крови повышается содержание выделяемых с желчью веществ.

Холестаз, в свою очередь, обуславливается нарушением оттока желчи. В итоге происходит поражение клеток печени и воспаление ее тканей.

При длительных и часто повторяющихся нарушениях тока желчи холестатический гепатит переходит в хроническую форму.

Хронический холестатический гепатит, отличающийся инфильтративными изменениям желчевыводящих внутрипеченочных каналов, чреват появлением первичного билиарного цирроза печени.

Подобный вид гепатита встречается достаточно редко. В основном, данным расстройством страдают люди пожилого возраста.

Учитывая низкий процент выявления холестатической формы гепатита и не всегда понятную этиологию, методы лечения этого заболевания проработаны относительно слабо.

Холестатический гепатит: причины и лечение

Одной из основных причин холестатического гепатита могут быть невыявленные или недолеченные формы гепатита.

В пораженной такими заболеваниями печени воспалительные процессы препятствуют нормальному оттоку желчи.

Возможные причины:

Помимо этого, застой желчи в печени может быть спровоцирован различными видами герпесвирусов и микоплазмоидными бактериями.

Желчь выделяется печенью, чтобы помочь в переваривании жиров.

Образование желчи начинается в желчных каналах, которые образуются между двумя смежными поверхностями клеток печени (гепатоцитов) похож на ветвь дерева.

Канальцы соединяются друг с другом, чтобы сформировать более крупные структуры, которые соединяются, образуя небольшой желчный канал с эпителиальной поверхностью.

Канальцы, сливаясь, образуют желчные протоки, которые в конечном итоге образуют либо правый главный печеночный проток, который идет к правой доли печени, или слева главная печеночного протока дренирование левой доли печени.

Два протока соединяются, образуя общий печеночный проток, который, в свою очередь, присоединяется к протоку от желчного пузыря, чтобы соединиться в общем желчном протоке.

Тогда этот проток поступает в двенадцатиперстную кишку по фатерову сосочку.

Гистопатология

Под микроскопом, отдельные гепатоциты будет иметь коричневато-зеленые пунктирные появление в цитоплазме, которые являются желчью, которая не может выбраться из клетки.

Канальцевой желчи вилки между отдельными гепатоцитами или в желчных протоков может также рассматриваться, представляя желчь, которая уже выводится из гепатоцита, но не может идти дальше из-за непроходимости.

Когда эти пробки возникают в желчных протоках, достаточное давление (в результате накопления желчи) может привести к их разрыву, разлив желчи в окружающие ткани, вызывая некроз печени.

Эти области называются желчными озерами, и, как правило, рассматривается только с внепеченочной непроходимостью.

Симптомы холестатического гепатита

В целом, клиническая картина холестатического гепатита такая же, как и при других видах расстройств функции печени.

Кожный зуд является зачастую первым и основным симптомом холестаза и, как считается, из-за взаимодействия сывороточных желчных кислот с опиоидными рецепторами. Данный симптом объясняется тем, что желчные кислоты попадают в систему кровообращения.

Также холестатический гепатит характеризуется ярко выраженным желтушным синдромом, сопряженным с ксантомами – подкожными отложениями холестерина. Желтуха — редкое явление при внутрипеченочном холестазе, обычно она появляется при обтурационном холестазе.

У больных холестатическим гепатитом изменяется цвет выделений – кал светлеет. Этот симптом подразумевает обтурационный холестаз.

Цвет мочи становится темным.

Это можно выявить при пальпации.

Увеличение селезенки, возникающее при некоторых типах вирусного гепатита, при этом не наблюдается.

В период обострения болезни у пациентов может повышаться температура со слабыми признаками интоксикации. В общем смысле, симптоматика холестатического гепатита определятся интенсивностью холестаза.

Обнаружить холестатический синдром с помощью методов функциональной диагностики можно вполне достоверно.

Однако выделить различные виды холестатического синдрома удается лишь ориентировочно. С момента блокады кишечно-печеночной циркуляции липидов (а это происходит при всех видах холестаза) включаются механизмы индукции ферментных систем, синтезирующих холестерин, β-липопротеиды, желчные кислоты, а также ферменты — индикаторы холестаза: щелочную фосфатазу, 5-нуклеотидазу и другие.

Холестаз может быть заподозрен при наличии повышения ферментов 5-нуклеотидазы и щелочной фосфатазы (ЩФ).

5′-нуклеотидаза катализирует гидролитическое отщепление фосфата в положении 5 пентозы нуклеотидов. Хотя этот фермент распространен во всех тканях, повышение его активности обычно наблюдается при болезнях печени и желчных путей.

В редких случаях, оптимальным тестом для холестаза будет повышение уровня в сыворотке крови желчных кислот. Однако, это не правило, доступны в большинстве клинических условий.

На более поздней стадии холестаза АСТ, АЛТ и билирубин может быть повышен из-за повреждения печени в качестве вторичного эффекта холестаза.

Диагностируя это заболевание, как правило, используют данные лабораторных анализов и информацию, полученную с помощью методов непосредственного обследования самого больного.

Лабораторные методы предусматривают, прежде всего, биохимический анализ крови.

Целью такого исследования является определение изменения уровня и состояния определенных биоактивных веществ, как то: увеличение активности трансаминаз, уровня желчного пигмента билирубина, холестерина и щелочной фосфатазы.

Кроме того, задействуются методы иммунноферментного анализа и выявления полиразмерной цепной реакции, чтобы удостовериться в вирусном характере заболевания.

Планомерное обследование пациента для подтверждения диагноза, прежде всего, включает в себя ультразвуковое исследование печени, поджелудочной железы и желчного пузыря. Это помогает определить наличие внепеченочного холестаза, а также заметить возможные признаки хронического гепатита.

В тех случаях, когда УЗИ технически не может выявить полную картину холестатических осложнений, включая наличие камней в желчных протоках, могут быть применены дополнительные методы, такие как холецистография, холангиография и холангиопанкреатография.

Современные технологии добавили в число методов диагностики холестатического гепатита и магнитно-резонансную томографию, в ходе которой проверяется состояние печени и желчевыводящих путей.

Прежде всего, при лечении заболевания необходимо устранить те негативные факторы, которые способствовали развитию холестаза.

В том случае, если данное осложнение было вызвано приемом лекарственных средств или интоксикацией другими веществами, необходимо прервать подобную практику.

Острая форма холестатического гепатита требует срочной госпитализации больного. При этом для очищения организма от вредных соединений проводится курс детоксикационной инфузионной терапии.

Для поддержания нормального функционирования гепатоцитов пациентам на любой стадии холестатического гепатита могут назначить прием витаминов А и Е из жирорастворимой группы, а также водорастворимого В12.

Помимо этого, особую роль в лечении холестатического гепатита играет диетическое питание.

За долгие годы медицинской практики для пациентов с поражениями печени была выработана специальная программа питания – Диета №5.

Диета делает упор на продукты, содержащие белки и углеводы, исключая в то же время жирную, жареную и острую пищу.

Также лечебный режим питания предполагает воздержание от употребления алкогольных напитков.

При наличии внепеченочного холестаза иногда прибегают к хирургическому вмешательству. Среди подобных методов – эндоскопическое извлечение желчных камней при ретроградной панкреатохолагиографии, удаление проксимиального отрезка поджелудочной железы, открытая холецистэктомия и другие.

В процессе лечения холестатического гепатита иногда возникают различные осложнения.

Они могут быть сопряжены с приемом гормональных препаратов и других лекарственных средств или быть следствием оперативных методов устранения холестаза.

Также, как часть клинического синдрома, может развиться остеопороз. В этом случае, для укрепления костной системы, пациентам рекомендуется принимать калцийсодержащие препараты или добавить в свой рацион продукты, богатые этим элементом.

Отсутствие должного внимание к холестатическому гепатиту может привести к образованию камней в желчных протоках, острым формам холецистита, панкреатиту, а также возникновению абсцессов и свищей.

Кроме того, возможны осложнения работе сердца и органов пищеварения.

Даже после излечения организм некоторое время находится в ослабленном состоянии. В период до полного восстановление рекомендуется избегать тяжелых нагрузок и длительных переездов.

Важно придерживаться здорового образа жизни. Питание должно быть сбалансированным, с ограниченным количеством небезопасных ввиду перенесенной болезни продуктов. К ним можно отнести соль, сахар, специи, грибы, продукты с большим содержанием жира.

Для укрепления организма полезно будет совершать регулярные прогулки на свежем воздухе. В целом, необходимо избегать стрессов, сохраняя эмоциональное спокойствие.

Чтобы избежать осложнений в работе печени, прежде всего, требуется соблюдать меру при приеме лекарственных средств, разумно подходить к вопросу употребления алкоголя и вовремя обращаться к врачу.

Если у вас возникли вопросы, задайте их здесь

Понравилась статья? Напишите свое мнение в комментариях.
Подпишитесь на наш ФБ:

Первичный билиарный цирроз печени – хронический прогрессирующий деструктивно-воспалительный процесс аутоиммунного генеза, поражающий внутрипеченочные желчные протоки и приводящий к развитию холестаза и цирроза. Первичный билиарный цирроз печени проявляется слабостью, кожным зудом, болью в правом подреберье, гепатомегалией, ксантелазмами, желтухой. Диагностика включает исследование уровня печеночных ферментов, холестерина, антимитохондриальных антител (АМА), IgM, IgG, морфологическое исследование биоптата печени. Лечение первичного билиарного цирроза печени требует проведения иммуносупрессивной, противовоспалительной, антифибротической терапии, приема желчных кислот.

Общие сведения

Первичный билиарный цирроз печени развивается преимущественно у женщин (соотношение заболевших женщин и мужчин 10:6), средний возраст пациентов составляет 40-60 лет. В отличие от вторичного билиарного цирроза печени, при котором имеет место обструкция внепеченочных желчных протоков, первичный билиарный цирроз протекает с постепенным разрушением внутрипеченочных междольковых и септальных желчных протоков. Это сопровождается нарушением желчевыделения и задержкой токсических продуктов в печени, приводя к прогрессирующему снижению функциональных резервов органа, фиброзу, циррозу и печеночной недостаточности.

Причины первичного билиарного цирроза печени

Этиология первичного билиарного цирроза печени неясна. Заболевание часто носит семейный характер. Отмеченная связь между развитием первичного билиарного цирроза печени и антигенами гистосовместимости (DR2DR3, DR4, В8), характерными для патологии аутоиммунного характера. Данные факторы указывают на иммуногенетическую составляющую заболевания, обусловливающую наследственную предрасположенность.

Первичный билиарный цирроз печени протекает с системным поражением эндокринных и экзокринных желез, почек, сосудов и довольно часто сочетается с сахарным диабетом, гломерулонефритом, васкулитом, синдромом Шегрена, склеродермией, тиреоидитом Хашимото, ревматоидным артритом, системной красной волчанкой, дерматомиозитом, целиакией, миастенией, саркоидозом. Поэтому первичный билиарный цирроз печени находится в фокусе внимания не только гастроэнтерологии, но и ревматологии.

В развитии первичного билиарного цирроза печени не исключается пусковая роль бактериальных агентов и гормональных факторов, инициирующих иммунные реакции.

Стадии первичного билиарного цирроза печени

В соответствии с происходящими гистологическими изменениями выделяют 4 стадии первичного билиарного цирроза печени: дуктальную (стадию хронического негнойного деструктивного холангита), дуктуллярную (стадию пролиферации внутрипеченочных протоков и перидуктального фиброза), стадию фиброза стромы и стадию цирроза.

Дуктальная стадия перевичного билиарного цирроза печени протекает с явлениями воспаления и деструкции междольковых и септальных желчных протоков. Микроскопическая картина характеризуется расширением портальных трактов, их инфильтрацией лимфоцитами, макрофагами, эозинофилами. Поражение ограничено портальными трактами и не распространяется на паренхиму; признаки холестаза отсутствуют.

В дуктуллярной стадии, соответствующей пролиферации холангиол и перидуктальному фиброзу, отмечается распространение лимфоплазмоцитарной инфильтрации в окружающую паренхиму, снижение числа функционирующих внутрипеченочных протоков.

В стадии фиброза стромы на фоне воспаления и инфильтрации печеночной паренхимы отмечается появление соединительнотканных тяжей, соединяющих портальные тракты, прогрессирующая редукция желчных протоков, усиление холестаза. Происходит некроз гепатоцитов, нарастают явления фиброза в портальных трактах.

В четвертой стадии развивается развернутая морфологическая картина цирроза печени.

Симптомы первичного билиарного цирроза печени

Течение первичного билиарного цирроза печени может быть бессимптомным, медленным и быстропрогрессирующим. При бессимптомном течении заболевание обнаруживается на основании изменений лабораторных показателей – повышения активности щелочной фосфатазы, увеличения уровня холестерина, выявления АМА.

Наиболее типичным клиническим проявлением первичного билиарного цирроза печени служит кожный зуд, который предшествует появлению желтушного окрашивания склер и кожи. Кожный зуд может беспокоить в течение нескольких месяцев или лет, поэтому часто пациенты все это время безуспешно лечатся у дерматолога. Беспокоящий зуд приводит к множественным расчесам кожи спины, рук и ног. Желтуха обычно развивается спустя 6 месяцев-1,5 года после начала кожного зуда. У пациентов с первичным билиарным циррозом отмечаются боли в правом подреберье, гепатомегалия (селезенка чаще всего не увеличена).

В развернутой стадии первичного билиарного цирроза печени появляется субфебрилитет, нарастает желтуха, ухудшение самочувствия, истощение. Прогрессирующий холестаз вызывает диспепсические расстройства – диарею, стеаторею. Осложнениями первичного билиарного цирроза печени могут служить желчнокаменная болезнь, язвы 12-перстной кишки, холангиокарциномы.

В поздней стадии развивается остеопороз, остеомаляция, патологические переломы, геморрагический синдром, варикозное расширение вен пищевода. Гибель пациентов наступает от печеночноклеточной недостаточности, которая может провоцироваться портальной гипертензией, желудочно-кишечными кровотечениями, асицтом.

Диагностика первичного билиарного цирроза печени

Ранними диагностическими критериями первичного билиарного цирроза печени служат изменения биохимических показателей крови. При исследовании печеночных проб отмечается повышение активности щелочной фосфатазы, уровня билирубина, аминотрансфераз, рост концентрации желчных кислот. Характерно увеличение содержания меди и снижение уровня железа в сыворотке крови. Уже на ранних стадиях определяется гиперлипидемия – увеличение уровня холестерина, фосфолипидов, b-липопротеидов. Определяющее значение имеет выявление титра антимитохондриальных антител выше 1:40, повышение уровня IgM и IgG.

По данным УЗИ печени и МРТ печени внепеченочные желчные протоки не изменены. Для подтверждения первичного билиарного цирроза показано проведение биопсии печени с морфологическим исследованием биоптата.

Первичный билиарный цирроз печени дифференцируют от заболеваний, протекающих с обструкцией гепетобилиарного тракта и холестазом: стриктурами, опухолями печени, конкрементами, склерозирующим холангитом, аутоиммунным гепатитом, карциномой внутрипеченочных протоков, хроническим вирусным гепатитом С и др. В ряде случаев с целью дифференциальной диагностики прибегают к проведению ультрасонографии желчных путей, гепатобилисцинтиграфии, чрескожной чреспеченочной холангиографии, ретроградной холангиографии.

Лечение первичного билиарного цирроза печени

Терапия первичного билиарного цирроза печени включает назначение иммуносупрессивных, противовоспалительных, антифибротических препаратов, желчных кислот. Диета при первичном билиарном циррозе печени требует достаточного употребления белка, поддержания необходимой калорийности пищи, ограничения жиров.

К препаратам патогенетической терапии относятся глюкокортикостероиды (будесонид), цитостатики (метотрексат), колхицин, циклоспорин А, урсодезоксихолевая кислота. Длительный и комплексный прием препаратов позволяет улучшить биохимические показатели крови, замедлить прогрессирование морфологических изменений, развитие портальной гипертензии и цирроза.

Симптоматическая терапия первичного билиарного цирроза печени включает мероприятия, направленные на уменьшение кожного зуда (УФО, седативные препараты), потери костной массы (прим витамина D, препаратов кальция) и др. При рефрактерных к основной терапии формах первичного билиарного цирроза показана как можно более ранняя трансплантация печени.

Прогноз первичного билиарного цирроза печени

При бессимптомном течении первичного билиарного цирроза печени продолжительность жизни составляет 15-20 и более лет. Прогноз у пациентов с клиническими проявлениями значительно хуже – гибель от печеночной недостаточности наступает примерно в течение 7-8 лет. Значительно отягощает течение первичного билиарного цирроза печени развитие асцита, варикозного расширения вен пищевода, остеомаляции, геморрагического синдрома.

После трансплантации печени вероятность рецидива первичного билиарного цирроза достигает 15-30%.

Первичный билиарный цирроз (ПБЦ) — хроническое, предположительно аутоиммунное заболевание, при котором нарушены процессы иммунной регуляции, и внутрипеченочные желчные протоки постепенно разрушаются иммунной системой человека как чужеродные антигены.

Стадии ПБЦ

Первичный билиарный цирроз развивается медленно.

Воспаление начинается в мелких желчных протоках, разрушение которых блокирует нормальный отток желчи в кишечник — в медицинской терминологии этот процесс называют холестаз (при этом в анализах крови повышаются такие показатели как щелочная фосфатаза и ГГТП).

Холестаз — один из важных аспектов первичного билиарного цирроза.

При продолжающемся разрушении желчных протоков воспаление распространяется на близлежащие клетки печени (гепатоциты) и приводит к их гибели (некрозу). В анализах крови при этом выявляют синдром цитолиза (повышение АЛТ и АСТ). При продолжающейся гибели печеночных клеток происходит замещение их соединительной тканью (развитие фиброза).

Совокупное воздействие (прогрессирующее воспаление, снижение количества функционирующих печеночных клеток, наличие фиброза и токсичность желчных кислот, накапливающихся внутри печени) достигает кульминации с исходом в цирроз печени.

Цирроз печени - это стадия заболевания, при которой замещается ткань печени фиброзом и образуются узлы (рубцы). Формирование цирроза происходит только в поздней стадии ПБЦ.

Группы риска

Заболевание встречается по всему миру. Распространенность колеблется в широких пределах 19-240 больных на 1 млн населения. Наиболее высокие показатели в странах Северной Европы. Возраст пациентов к началу заболевания от 20 до 90 лет (в среднем 45-50 лет).

Имеются многочисленные свидетельства роли иммунных и генетических факторов в развитии ПБЦ.

• Доля женщин среди больных с ПБЦ составляет 90%.
• Выявление у 95-98 % больных с ПБЦ антимитохондриальных антител (АМА) — в том числе высокоспецифичных для ПБЦ АМА-М2.
• ПБЦ в 50% случаев ассоциирован с другими аутоиммунными синдромами.
• Высокая конкордантность (наличие определенного признака у обоих) по ПБЦ у однояйцевых близнецов.

Но к настоящему времени значимых ассоциаций между первичным билиарным циррозом и определенными генами выявить не удалось. Так же первичный билиарный цирроз обладает некоторыми особенностями, нехарактерными для аутоиммунных заболеваний: встречается только во взрослом возрасте и плохо отвечает на иммуносупрессивную терапию.

Симптомы ПБЦ

Но при развитии клинической картины, все проявления ПБЦ можно разделить на три группы:

1. Симптомы, обусловленные собственно первичным билиарным циррозом.

2. Осложнения цирроза печени.

1. Проявления сопутствующих аутоиммунных синдромов

Инфекция мочевыводящей системы

Наиболее распространенным симптомом ПБЦ является усталость (повышенная утомляемость), которая возникает у 70% больных. Следует отметить, что значительная усталость может быть причиной нарушения сна или депрессивного состояния.

Заболевание начинается внезапно, чаще всего с зуда кожи на ладонях рук и подошвах ног, не сопровождающегося желтухой. Позже он может распространиться на все тело. Интенсивность кожного зуда может усиливаться ночью и уменьшаться в течение дня. Ночной зуд часто нарушает сон и приводит к усилению усталости. Причина развития зуда на сегодняшний день остается неясной.

Примерно у 25% больных ПБЦ на момент постановки диагноза выявляют ксантомы. Появлению ксантом предшествует длительное (более 3 месяцев) повышение уровня холестерина в крови более 11.7 мкмоль/л.

Разновидность ксантом — ксантелазмы — плоские или слегка возвышающиеся мягкие безболезненный образования желтого цвета, обычно располагающиеся вокруг глаз. Но ксантомы могут так же наблюдаться в ладонных складках, под молочными железами, на шее груди или спине. Они исчезают при разрешении (исчезновении) холестаза и нормализации уровня холестерина, а так же при развитии конечной стадии заболевания (печеночной недостаточности) в связи с нарушением синтеза холестерина в поврежденной печени.

Так же при хроническом холестазе ПБЦ (в связи с нарушенным выделением желчи) развивается нарушение всасывания жиров и жирорастворимых витаминов (A, D, Е и К), что может привести к диарее, потере веса и недостатку данных витаминов.

Дефицит витамина А вызывает снижение зрения в темноте. Дефицит витамина Е может проявляться неприятными ощущениями на коже или мышечной слабостью. Дефицит витамина D способствует прогрессированию костных изменений (остеомаляции, остеопороза). Дефицит витамина К приводит к снижению синтеза печенью белков свертывающей системы и, следовательно, к склонности к кровотечениям.

Диагностика ПБЦ

1. Общеклинические анализы крови - оценка работы печени, напряженности иммунитета, а так же определение показаний к лечению.
2. Исключение других заболеваний печени, протекающих с хроническим холестазом — в том числе инструментальными методами (УЗИ, МРХПГ, эндоскопическая ультрасонография и т.д.).
3. Анализ крови на аутоантитела (АМА и другие).
4. Фибротест — анализ крови, назначающийся при подозрении на билиарный цирроз, позволяющий оценить степень воспалительных и фибротических изменений в ткани печени.
5. Инструментальные методы диагностики (УЗИ органов брюшной полости, ФГДС и т.д.) - для оценки состояния гепатобилиарной системы и выявления возможных осложнений (в том числе признаков цирроза).
6. При необходимости - биопсия печени с гистологическим исследованием —для исключения синдромов перекреста с другими заболеваниями печени, подтверждения диагноза, определения стадии заболевания и степени повреждения печени (в том числе наличие цирроза).

При отсутствии типичных для первичного билиарного цирроза аутоантител (АМА), наличии типичной клинической сипмтоматики и типичных для первичного билиарного цирроза изменений печени по данным биопсии — диагностируют АМА-негативный ПБЦ или так называемый Аутоиммунный холангит.

Лечение

• Урсодезоксихолевая кислота (УДХК) – доказанное эффективное лечение ПБЦ. При отсутствии ответа на УДХК к терапии добавляют иммуносупрессоры.
• Для уменьшения кожного зуда пациентам рекомендуется не носить синтетическую одежду (используйте хлопок, лен), избегать горячих ванн и перегревания, всегда держать ногти коротко остриженными. Можно использовать прохладные ванны с содой (чайная чашка на ванну) по горло 20 минут, ножные ванны с содой. Из препаратов, способных уменьшит зуд, используют холестирамин, рифампицин, при их неэффективности - пероральные антагонисты опиатов и сертралин. Так же в ряде случаев положительный эффект на зуд может оказать плазмаферез.
• Профилактика дефицита жирорастворимых витаминов заключается в полноценном питании и компенсации стеатореи (потери жира с калом) ферментативными препаратами.
• С целью профилактики развития остеопороза врач может назначить препараты, содержащие кальций и витамин D.
• Трансплантация печени остается единственным методом лечения при декомпенсации цирроза, при инвалидизирующем зуде и выраженном остеопорозе - 10-летняя выживаемость при ПБЦ после трансплантации составляет около 70 %.

Прогноз

Течение первичного билиарного цирроза при отсутствии симптомов непредсказуемо, в отдельных случаях симптомы не развиваются вообще, в других отмечается прогрессирующее ухудшение с развитием цирротической стадии. Часто причиной смерти при циррозе является кровотечение из варикозно-расширенных вен пищевода и желудка.

А в терминальной стадии пациенты погибают от развития печеночной недостаточности.

Исходом хронического холестаза и воспаления в печени, является цирроз печени.

При условии эффективности и соблюдения лечения большинство людей с первичным билиарным циррозом имеют нормальную продолжительность жизни.

При длительно существующем холестазе нарушается липидный обмен, в результате чего на коже образуются ксантомы и ксантелазмы Внутрипеченочный холестаз (ВХ) может развиваться на уровне гепатоцитов или внутрипеченочных желчных протоков. С

ПБЦ	Ассоциированные заболевания	Осложнения цирроза печени
Повышенная утомляемость	Аутоиммунный тиреодит	Отеки и асцит
Кожный зуд	Синдром Шегрена	Кровотечение из варикозно-расширенных вен
Метаболические заболевания костей (остеопороз)	Синдром Рейно	Печеночная энцефалопатия
Ксантомы	Склеродермия	Гиперспленизм
Недостаточность жирорастворимых витаминов	Ревматоидный артрит	Гепатоцеллюлярная карцинома
Желтуха	Целиакия
Гиперпигментация	Воспалительные заболевания кишечника

При длительно существующем холестазе нарушается липидный обмен, в результате чего на коже образуются ксантомы и ксантелазмы

Внутрипеченочный холестаз (ВХ) может развиваться на уровне гепатоцитов или внутрипеченочных желчных протоков. Соответственно этому выделяют ВХ, обусловленный поражением гепатоцитов и каналикул, и ВХ, связанный с поражением протоков.

Этиология и патогенез ВХ многообразны. Гепатоцеллюлярный и каналикулярный холестазы могут быть обусловлены вирусным, алкогольным, лекарственным, токсическим поражением печени, застойной сердечной недостаточностью, эндогенными метаболическими нарушениями (холестаз беременных, при муковисцидозе, при альфа-1-антитрипсиновой недостаточности и др.). Экстралобулярный (дуктулярный) холестаз характерен для первичного билиарного цирроза печени и первичного склерозирующего холангита, этиология которых неизвестна, а также для некоторых других заболеваний с известными причинами, например, для вторичного склерозирующего холангита.

При гепатоцеллюлярном и каналикулярном холестазах преимущественно поражаются транспортные системы мембран, а для экстралобулярного холестаза характерно повреждение эпителия желчных протоков. Для ВХ характерно поступление в кровь, а следовательно, и в ткани, различных компонентов желчи, преимущественно желчных кислот, и их дефицит или отсутствие в просвете двенадцатиперстной кишки и других отделах кишечника. При холестазе избыточная концентрация компонентов желчи в печени и тканях организма вызывает печеночные и системные патологические процессы, обусловливающие соответствующие клинические и лабораторные проявления болезни.

В основе формирования клинических симптомов лежат три фактора:
- избыточное поступление желчи в кровь и ткани;
- уменьшение количества или отсутствие желчи в кишечнике;
- воздействие компонентов желчи и ее токсических метаболитов на печеночные клетки и канальцы.

Характерными симптомами холестаза, в том числе ВХ, являются: кожный зуд, желтуха, ксантомы, ксантелазмы, ахоличный стул, моча темно-коричневого цвета. Выраженность симптомов ВХ зависит от основного заболевания, нарушения экскреторной функции гепатоцитов и печеночно-клеточной недостаточности.

Кожный зуд обычно предшествует появлению желтухи.

При ВХ присоединяются симптомы, связанные с недостатком желчи в просвете кишечника и нарушением всасывания жиров (стеаторея, похудение, дефицит жирорастворимых витаминов).

При длительно существующем холестазе закономерно выявляются: дефицит витамина Д (оссалгии, проксимальная миопатия, остеопороз, иногда остеомаляция), витамина Е (мышечная слабость, мозжечковая атаксия), витамина К(геморрагический синдром, гипопротромбинемия), витамина А (“куриная слепота”, гиперкератоз кожи, ксерофтальмия, кератомаляция). При формировании билиарного цирроза печени присоединяются признаки билиарной гипертензии (упорный метеоризм, асцит, спленомегалия) и печеночно-клеточной недостаточности (потеря массы тела, атрофия мышц, гипоальбуминемия и др.). К характерным лабораторным признакам ВХ относят: увеличение в крови щелочной фосфатазы (ЩФ) и гамма-глютаминтранспептидазы (ГГТП) до трех и более норм, а также повышение в крови холестерина (свыше полутора норм), желчных кислот (до полутора норм и выше) и некоторых других маркеров (лейцинаминопептидазы и др.), имеющих определенное диагностическое значение.

Уровень трансаминаз обычно повышен, но, как правило, он ниже уровней ферментов холестаза и только при быстро прогрессирующем холестазе уровень АсАТ и АлАТ резко возрастает, особенно при внепеченочном обструктивном синдроме.

Важным, но необязательным лабораторным признаком ВХ является повышение уровня конъюгированного билирубина, холестерина и его производных.

К симптомам, связанным с задержкой липидов в организме, относят ксантомы на коже, во внутренних органах, в том числе на оболочках нервных стволов с проявлениями полинейропатии.

Прежде чем диагностировать болезни, при которых проявляются ВХ, необходимо исключить внепеченочный холестаз, который также может длительно протекать под маской ВХ.

Внепеченочный холестаз имеет следующие характерные признаки: надстенотическое расширение протоков, выявляемое на УЗИ, и блокада протоков (холедохолитиаз, стриктура и др.), выявляемая при эндоскопической ретроградной холангиографии (ЭРХГ).

Внутрипеченочный холестаз (ВХ) характеризуется уменьшением тока желчи и ее поступления в двенадцатиперстную кишку при отсутствии механического повреждения и обструкции внепеченочного билиарного тракта. ВХ обусловлен либо нарушением механизмов образования и транспорта желчи на уровне гепатоцитов, либо повреждением внутрипеченочных протоков, либо их сочетанием

ВХ на уровне гепатоцитов, каналикулов и даже экстралобулярных желчных протоков, по существу, клинически неразличимы, поскольку внутрипеченочный билиарный тракт представляет собой непрерывную систему, и поэтому любой патологический процесс на уровне печени, в том числе поражающий гепатоциты, может сопровождаться холестазом. Гепатоцеллюлярный холестаз развивается как при острых, так и при хронических гепатитах вирусной, алкогольной, лекарственной и токсической этиологии, при циррозе печени, а также при невоспалительных заболеваниях печени (амилоидоз, саркоидоз и др.).

• Исследования, подтверждающие ВХ

ВХ при первичном билиарном циррозе (ПБЦ):
1. Повышение уровня ЩФ до пяти и более норм. Печеночное происхождение ЩФ подтверждается одновременным повышением ГГТ, особенно в ранней стадии.
2. Содержание АлАТ и АсАТ повышается в меньшей степени, чем ЩФ и ГГТП.
3. Уровень сывороточного альбумина остается нормальным до развития поздней стадии цирроза печени.
4. Высокий уровень антимитохондриальных антител М2.
5. Закономерное увеличение Ig M и холестерина в сыворотке крови.
6. Гистологическое исследование биоптата печени выявляет признаки холестаза. Септальный фиброз, гистиолимфоцитарные инфильтраты.
   Пролиферация звездчатых ретикулоэндотелиоцитов и их трансформация в фибробласты.

Первичный склерозирующий холангит:
1. Лабораторные и клинические признаки холестаза.
2. Отсутствие антимитохондриальных антител.
3. УЗИ позволяет исключить другие признаки холестаза.
4. При ЭРХГ — сужение внутрипеченочных протоков в виде “четок”.
5. Ректосигмоскопия с прицельной биопсией из прямой кишки для установления возможной связи с язвенным колитом.

Механизмы холестаза	Этиология	Препараты первого выбора
Снижение проницаемости базолатеральной и/или каналикулярной мембраны	Алкогольные или лекарственные поражения печени, беременность	В основном гептал
Ингибирование K + -Na + -АТФазы и других мембранных переносчиков	Лекарственные поражения печени, бактериальные поражения печени	В основном гептал
Разрушение цитоскелета гепатоцитов, нарушение везикулярного транспорта компонентов желчи	Гепатиты вирусные, лекарственные, алкогольные, циррозы печени, бактериальные инфекции (холангиты), доброкачественный возвратный холестаз	В основном гептал (возможно, фенобарбитал)
Нарушение формирования мицелл желчи, обусловленное изменением состава желчных кислот	Болезни кишечника, обусловленные избыточным бактериальным ростом и дисбактериозом, парентеральное питание, синдром Целлвегера	Урсодезоксихолевая кислота (УДХК), рифампицин, фенобарбитал
Нарушение целостности каналикул (мембран, микрофиламентов, клеточных соединений)	Лекарства, оральные контрацептивы, бактериальные инфекции, болезнь Бейлера	Гептал
Нарушение целостности эпителия протоков и их проходимости	ПБЦ, ПСХ, вторичный склерозирующий холангит, состояние после пересадки печени, идеопатическая дуктопения, билиарная атрезия	УДХК или рифампицин в сочетании с гепталом

ВХ беременных:
1. Лабораторные и клинические признаки холестаза (типичные отклонения от нормы).
2. Клинический анализ крови: нейтрофильный лейкоцитоз, макроцитарная и гемолитическая анемия, увеличение СОЭ.
3. Биохимические исследования: увеличение в крови амилазы и мочевой кислоты.

Независимо от этиологии и нозологии ВХ, постоянное присутствие в избыточном количестве желчи в гепатоцитах и каналикулах приводит к некрозу гепатоцитов и развитию печеночно-клеточной недостаточности. Если холестаз наблюдается в течение трех–пяти лет, то формируется цирроз печени с развитием асцита, отеков и печеночной энцефалопатии. Тяжесть и выраженность клинических симптомов и при ВХ чрезвычайно вариабельны. Но почти всегда процесс прогрессирует, если не устраняется причина, обусловившая его развитие, — например, лекарство, алкоголь, вирус, бактерии и т. д.

В лечении используются любые лекарственные средства, влияющие на этиологию и патогенез болезни, если это возможно; также предпринимаются попытки оказать медикаментозное влияние на отдельные симптомы, например, устранить дефицит витаминов, улучшить процессы пищеварения и всасывания и т. д. Однако у каждого конкретного больного надо применять только патогенетически обоснованную лекарственную терапию.

• Краткая характеристика некоторых препаратов, используемых при ВХ

1. Адеметионин-1,4-бутандисульфонат (S-адеметионин, гептал) — биологическое вещество, входящее в состав тканей и жидких сред организма и участвующее в реакциях трансметилирования. Обладает антидепрессивной и гепатопротективной активностью.

В течение двух-трех недель целесообразно применять ежедневно внутривенно или внутримышечно по 5-10 мл (400-800 мг), а в дальнейшем принимать внутрь по 400 мг (одна таблетка) два–четыре раза в день натощак.

Курс лечения. При остром ВХ полтора — два месяца, при хроническом — с учетом эффективности.

2. Урсодезоксихолевая кислота (УДХК) — обладает разносторонним позитивным действием на гепатобилиарную систему при ВХ и желчекаменной болезни. УДХК абсорбируется в прямой кишке. При систематическом приеме внутрь (10 мг/кг в сутки) она включается в энтерогепатическую циркуляцию, обеспечивая нормализацию желчеобразовательной и выделительной функций печени. Чаще применяется препарат урсофальк, назначаемый при ВХ внутрь по 250 мг два-три раза в день на длительный период. Возможно сочетание с гепталом.

3. Рифампицин (рифадин, рифарен и др.) — в основе его позитивного действия при ВХ лежит индукция микросомальных ферментов печени. Препарат вызывает ряд побочных эффектов (тошнота, рвота, диарея, головная боль и др.)

Эффект от применения препаратов, используемых при ВХ, как правило, больными оценивается по тому, как они влияют на зуд (его выраженность обычно уменьшается через несколько дней, но исчезает зуд лишь через один-два месяца от начала лечения. Врачами эффект оценивается, кроме того, по клиническим и лабораторным показателям (уровни ЩФ, ГГТП, холестерина и др.).

О патофизиологии холестаза

Как известно, желчь представляет собой изоосмотическую жидкость, состоящую из воды, электролитов, органических веществ (желчных кислот и солей, холестерина, коньюгированного билирубина, цитокинов, эйкозаноидов и других веществ) и металлов, в частности меди. Общее количество выделяемой печенью желчи в сутки составляет в среднем 600 мл. Основными же органическими компонентами желчи являются желчные кислоты, которые поступают из двух источников:

• первичные желчные кислоты (холевая и хенодезоксихолевая) синтезируются из холестерина в гепатоцитах;
• вторичные желчные кислоты (дезоксихолевая, литохолевая) образуются из первичных желчных кислот в кишечнике под действием бактерий, колонизирующих преимущественно начальные отделы толстого кишечника. В печени и кишечнике могут образовываться и третичные желчные кислоты (сульфолитохолевая, урсодезоксихолевая), которые, так же как и вторичные, участвуют в энтерогепатической циркуляции.

Формирование желчи проходит в три этапа: 1) захват из крови ее компонентов на уровне базолатеральной мембраны; 2) метаболизм, а также синтез новых составляющих и их транспорт в цитоплазме гепатоцитов; 3) выделение их через каналикулярную (билиарную) мембрану в желчные каналикулы.

В физиологических условиях транспорт желчных кислот из плазмы в гепатоцит осуществляется благодаря наличию в составе базолатеральных мембран K+-Na+-АТФазы. Внутриклеточный транспорт желчных кислот от базолатеральной мембраны до каналикулярной мембраны гепатоцита осуществляется цитозольными протеинами.

Выделение компонентов желчи из цитоплазмы гепатоцитов в просвет каналикулов против градиента концентрации осуществляют АТФ-зависимые транспортные белки, которые синтезируются в гепатоцитах наряду со щелочной фосфатазой (ЩФ). В результате функционирования этих транспортных систем в каналикулы поступают желчные кислоты и их соли, а также ряд осмотически активных веществ (глютатион, бикарбонаты), обеспечивающих поступление воды в каналикулы по осмотическому градиенту из синусоидов. Ток желчи во всей системе протоков зависит от темпов образования желчи. Из каналикулов желчь через вставочные канальцы Геринга поступает в желчные протоки, которые, соединяясь между собой, образуют интралобулярные, а затем и общий желчный проток. Эпителий протоков секретирует бикарбонаты и воду, формируя тем самым окончательный состав желчи, поступающей по внепеченочному желчному протоку (холедоху) в двенадцатиперстную кишку.