Буденофальк лечение аутоиммунного гепатита

Будесонид является глюкокортикостероидом 2-го поколения с высоким сродством к глюкокортикоидным рецепторам и минимальным системным действием. Он рассматривается как перспективный агент в терапии аутоиммунного гепатита, в особенности у пациентов с побочным

Budisonide is a 2nd generation glucocorticosteroid with high affinity to glucocorticoid receptors and minimum systemic effect. It is considered as a promising agent in therapy of autoimmune hepatitis, in particular, in patients with side effects for prednisolone.

Эффективное лечение аутоиммунного гепатита (АИГ), основанное на комбинации преднизолона с азатиоприном, было разработано почти полвека назад [1] и привело к существенному увеличению продолжительности жизни больных, которая в настоящее время сравнялась с популяционной [2].

В то же время не утихают дискуссии по поводу применения других, альтернативных схем терапии. Это обусловлено тем, что терапия АИГ является продолжительной: согласно недавним рекомендациям Европейской ассоциации по изучению печени (European Association for the Study of the Liver, EASL) она назначается на 3 года или по меньшей мере на 2 года после полной нормализации лабораторных показателей [3]. Кроме того, лечение часто является пожизненным, поскольку в достаточно небольшом проценте случаев удается достичь безмедикаментозного сохранения ремиссии. В то же время существующие режимы терапии, включающие преднизолон, приводят к большому количеству побочных эффектов, обусловленных его системным действием [3].

К сожалению, вероятно в связи с хорошей эффективностью существующей терапии, фактически не проводилось рандомизированных клинических исследований (РКИ) по применению альтернативных иммуносупрессоров при АИГ. Их действие подтверждается преимущественно описанием серий случаев и открытыми исследованиями. Исключение составляет будесонид, по применению которого существуют не только наблюдательные данные, но и результаты мультицентрового РКИ [4]. Будесонид является глюкокортикостероидом (ГКС) 2-го поколения, сродство которого к глюкокортикоидным рецепторам в 15–20 раз выше, чем у преднизолона. Кроме того, при пероральном приеме 90% его метаболизируются в печени при ее первом прохождении [4].

В проведенном M. P. Manns c соавт. в 2010 г. многоцентровом проспективном двойном слепом активно контролируемом РКИ назначение будесонида (в дозе 9 мг/сут) в комбинации с азатиоприном достоверно чаще (в 60,0% против 38,8% случаев) позволяло достичь биохимической ремиссии АИГ через 6 месяцев лечения, чем стандартная терапия преднизолоном (40 мг с последующим снижением до 10 мг) и азатиоприном. При этом системные побочные эффекты отсутствовали у 72,0% пациентов (в сравнении с 46,6% получавших преднизолон). В дальнейшем все пациенты принимали будесонид в открытом режиме. Среди пациентов, которые первоначально получали преднизолон, стероидные побочные эффекты снизились с 44,8% до 26,4% [5]. Недостатками работы M. P. Manns c соавт. является отсутствие гистологической верификации ремиссии и оценки отдаленных результатов. Но на основании полученных данных авторы сделали вывод о большей эффективности будесонида по сравнению с преднизолоном при АИГ. Этот тезис подвергался определенной критике с точки зрения эквивалентности сравниваемых доз. Существуют противоположные данные, что у части больных будесонид является менее эффективным в достижении ремиссии по сравнению с преднизолоном [6], это может быть обусловлено отсутствием возможности наращивания дозы и мальабсорбцией перорального препарата.

Однако исследование M. P. Manns c соавт. однозначно доказало следующее:

а) будесонид может использоваться при индукции ремиссии АИГ;
б) будесонид реже приводит к системным побочным эффектам, чем преднизолон;
в) пациенты, достигшие ремиссии путем назначения преднизолона, для снижения побочных эффектов ГКС могут быть переведены на терапию будесонидом с сохранением ремиссии.

Эти результаты способствовали более частому назначению будесонида при АИГ в ряде стран. Так, по данным израильского эпидемиологического исследования [7] будесонид (в качестве монотерапии или в комбинации с азатиоприном) получают 16% пациентов с установленным диагнозом АИГ. Показано, что будесонид может безопасно и эффективно применяться для индукции и поддержания ремиссии не только у взрослых, но и у детей [6].

Ограничением к применению будесонида при АИГ является стадия цирроза печени, так как в этом случае наличие портокавальных шунтов увеличивает системную концентрацию препарата, и, кроме того, растет риск тромбозов, в особенности в зоне портального кровотока [8–10].

Широкому применению будесонида при лечении АИГ препятствует ограниченное количество данных по долговременному применению препарата (возможность продолжительного поддержания ремиссии) и оптимальному варианту снижения дозы. Однако в последние годы ряд гепатологических ассоциаций выпустили рекомендации по лечению АИГ, включающие применение схем с будесонидом.

Отдельную проблему составляет лечение так называемых перекрестных (или вариантных) синдромов, наиболее распространенным из которых является комбинация АИГ и первичного билиарного цирроза (АИГ/ПБЦ).

Следует отметить, что согласно мнению части экспертов Европейской ассоциации по изучению печени [14] неконтролируемое течение ПБЦ само по себе является показанием для назначения будесонида. Этот тезис повторен в отечественных рекомендациях по лечению холестатических заболеваний, согласно которым у пациентов на доцирротических стадиях заболевания с субоптимальным биохимическим ответом на терапию урсодезоксихолевой кислотой (УДХК) предлагается использовать комбинацию ее с будесонидом (6–9 мг/день) [15]. Положительный эффект будесонида на течение ПБЦ при назначении на I-II cтадиях заболевания был показан в ряде проспективных исследований, в том числе в 3-летнем открытом РКИ H. Rautiainen с соавт. (2005) и 2-летнем двойном слепом РКИ M. Leuschner с соавт. (1999), где его назначение в сочетании с УДХК приводило к улучшению гистологической картины [16–17].

При лечении перекрестного синдрома АИГ/ПБЦ ведущие ассоциации и рабочие группы [3, 14] предлагают применять комбинацию УДХК и ГКС. Ранее обсуждалось назначение в этих случаях монотерапии УДХК, с последующим присоединением ГКС при неэффективности монотерапии [18]. Недавние рекомендации Европейской ассоциации по изучению печени подчеркивают обязательность иммуносупрессивной терапии, а при преобладании признаков АИГ рекомендуют начинать с иммуносупрессоров с последующим добавлением УДХК [3]. Проблема выработки однозначных рекомендаций по лечению АИГ/ПБЦ также связана с отсутствием клинических исследований с хорошим дизайном. В то же время применение преднизолона при ПБЦ приводит к резкому снижению минеральной плотности костной ткани, а также повышает риск развития других неблагоприятных явлений [19]. В этой ситуации предпочтительным может являться назначение будесонида.

Позволим представить собственный опыт применения будесонида при АИГ.

Ответ на терапию при АИГ оценивался как ремиссия, или неэффективное лечение, или неполный ответ [13]. Дополнительно выделялись полная (нормализация аланиновой (АЛТ) и аспаргиновой (АСТ) аминотрансфераз, а также IgG) и неполная ремиссия (снижение АСТ и АЛТ до уровня, менее чем в 2 раза превышающего верхний предел референтных значений, либо нормализация АЛТ и АСТ без полной нормализации IgG) [25]. Ответ на терапию при АИГ/ПБЦ рассматривался согласно критериям ответа на АИГ, а также парижским и барселонским критериям ответа на УДХК [26, 27].

Ретроспективный анализ выявил следующие показания к назначению будесонида:

В 17 случаях будесонид назначался для индукции ремиссии АИГ у первичных пациентов либо у пациентов, имевших рецидив заболевания на фоне отмены терапии или снижения доз ГКС. У 7 пациентов будесонид использовался для поддержания ремиссии после стандартного индукционного курса преднизолона (с достижением критериев полной либо неполной лабораторной ремиссии).

При АИГ в 5 случаях использовалась монотерапия будесонидом в дозе 9 мг (у этих пациентов имелись противопоказания к назначению азатиоприна — цитопения), а в 6 случаях назначалась комбинация будесонида 9 мг/сут и азатиоприна 50–100 мг/сут. При АИГ/ПБЦ в 9 случаях использовалось сочетание будесонида 9 мг/сут с УДХК (13–15 мг/кг/сут), а 4-м пациентам также назначался азатиоприн 50 мг/сут. Средняя продолжительность терапии на момент проведения анализа составила 20,3 ± 11,1 месяца (максимальная продолжительность — 36 месяцев). Результаты лечения представлены в табл.

У 15 пациентов (88,2% случаев) терапия будесонидом (в сочетании с азатиоприном и без него) позволила обеспечить ремиссию АИГ в течение первого года лечения. При этом достижение ремиссии наблюдалось в среднем через 8,3 ± 3,4 месяца от начала терапии. Побочных эффектов от приема будесонида в данной группе не отмечалось. В дальнейшем этим пациентам была продолжена поддерживающая терапия будесонидом с устойчивым сохранением ремиссии. У 10 пациентов при этом через год от начала лечения доза будесонида была снижена до 6 мг/сут.

Отсутствие клинико-лабораторного улучшения отмечалось у одного пациента с АИГ и одного с АИГ/ПБЦ. Была произведена замена будесонида на преднизолон в стандартной дозе, что также не привело к улучшению лабораторных показателей. У пациентки с АИГ/ПБЦ неполная лабораторная ремиссия позже была достигнута назначением метотрексата.

В результате у 4 пациентов весь период наблюдения сохранялась полная/неполная ремиссия, в том числе при дальнейшем снижении суточной дозы будесонида до 6 мг, а уровень лабораторных показателей соответствовал ранее наблюдавшемуся на терапии преднизолоном. У 3 пациентов ремиссия сохранялась при приеме будесонида в дозе 9 мг/сут, а рецидив АИГ возник после снижения до 3 мг/сут (1 пациент) и 6 мг/сут (2 пациента). Срок возникновения рецидива после изменения дозы составлял от 4 до 13 месяцев.

В настоящее время целью лечения АИГ является достижение ремиссии и последующее ее сохранение на минимальной поддерживающей дозе иммуносупрессоров [3]. Наши данные показывают высокую эффективность будесонида в индукции и поддержании ремиссии при АИГ и его вариантной форме и совпадают с результатами других авторов [4, 28–30]. При этом частота достижения ремиссии при ее индукции будесонидом соответствовала данным, приводимым для системных ГКС [3] при минимуме побочных эффектов. В случаях неэффективности будесонида в дальнейшем при лечении преднизолоном также наблюдалась гормонорезистентность.

При терапии АИГ/ПБЦ комбинацией УДХК с будесонидом (+/- азатиоприн) у всех пациентов наблюдалось улучшение лабораторного профиля, а ремиссия АИГ была достигнута в 77,8% случаев.

Будесонид был эффективен и при поддержании ремиссии, индуцированной ранее преднизолоном. Важно, что отдельные больные в нашем исследовании получали терапию будесонидом в течение 3 лет с сохранением его эффективности, что свидетельствует о возможности его длительного применения. В то же время при снижении поддерживающей дозы у 3 пациентов наблюдался рецидив заболевания. Именно вопросы снижения дозы при терапии будесонидом являются наименее разработанными и, несомненно, требуют проведения клинических исследований для выработки оптимальной тактики.

По нашему мнению, будесонид следует активно использовать в лечении АИГ и его вариантных форм у нецирротических больных без выраженных системных проявлений заболевания, особенно в группах риска развития стероидных осложнений.

Будесонид является эффективным препаратом для индукции и поддержания ремиссии при АИГ, а также он может быть успешно использован в терапии АИГ/ПБЦ.

Литература

К. Л. Райхельсон* , 1 , доктор медицинских наук, профессор
М. К. Прашнова*
Н. В. Марченко*, кандидат медицинских наук
С. Н. Мехтиев**, доктор медицинских наук, профессор
Е. Н. Зиновьева***, кандидат медицинских наук

Многим из нас приходилось слышать о такой болезни, как аутоиммунный гепатит. Что это за патология? Это хроническое заболевание, представляющее собой неразрешившееся воспалительное явление в таком важном для нашего существования органе, как печень. Установленной природы данная патология не имеет.

Что при этом происходит?

Если поставлен диагноз "аутоиммунный гепатит", что это означает? Эта серьезная патология по совершенно непонятным причинам постепенно разрушает клетки печени. Причем в этом процессе недугу помогает собственная иммунная система организма. На первой стадии болезни происходит воспаление паренхимы, то есть основной части органа. Этот процесс быстро прогрессирует и способен привести к циррозу печени.

При этом происходит отмирание клеток столь важного для нас органа - гепатоцитов. Их место тут же заполняет грубая и неэластичная соединительная ткань. В результате этого печень просто не в состоянии качественно осуществлять свои функции.

Можно встретить разные названия данного недуга. Однако наиболее часто в медицинской литературе патологию именуют так: активный хронический аутоиммунный гепатит. Это редкое заболевание, которое чаще всего встречается у девочек старше 10 лет и у женщин, не достигших тридцатилетнего возраста.

Симптомы

Клинические проявления патологии различны. Так, у четверти всех больных никаких симптомов аутоиммунного гепатита нет. И это продолжается до тех пор, пока у человека не возникнут какие-либо осложнения. В таких случаях болезнь настигает людей внезапно либо у них проявляются все симптомы вирусного гепатита или другие признаки, указывающие на поражение печени. При первом варианте развития событий человека начинает беспокоить слабость. Его биологические жидкости приобретают темный цвет. Кожные покровы, а также слизистые, желтеют, пропадает аппетит. Во втором случае возникают симптомы внепеченочного характера. Именно поэтому врачи нередко предполагают присутствие в организме различных системных заболеваний, таких как ревматоидный артрит, красная волчанка и т.д.

Порой у пациентов болезнь наступает внезапно, проявляется остро и протекает очень тяжело. Все это сопровождается возникновением фульминантного гепатита, который провоцирует быструю гибель большей части печеночных клеток. Это, в свою очередь, приводит к быстрому образованию токсинов, негативно воздействующих, а затем и поражающих головной мозг. Весьма сложное предстоит, если уже появился аутоиммунный гепатит (симптомы), лечение. Прогноз в таких случаях врачи дают крайне неблагоприятный для пациента.

Типы заболевания

Лечение аутоиммунного гепатита напрямую будет зависеть от его разновидности. Тот или иной тип патологии определяют по наличию в сыворотке крови определенного рода антител. При этом выделяют три вида аутоиммунного хронического гепатита:

1. При первом типе болезни выявляют белки-антитела к актину-протеину, гладкомышечным клеткам, антинуклеарным антителам.

2. Для второго типа болезни характерно наличие антител к микросомам, к клеткам почек и печени.

3. Третий тип патологии диагностируется в случаях выявления антител к веществу, которое отвечает за синтез белка, то есть к печеночному растворимому антигену.

Причины патологии

Аутоиммунный гепатит – это заболевание, при котором иммунитет человека начинает активную борьбу со своими собственными абсолютно здоровыми тканями и клетками. В чем кроются причины данного явления? На этот вопрос современная медицина ответить пока не может. Однако у ученых есть предположение, что подобный сбой в работе защитных сил организма дают различные ранее перенесенные вирусные заболевания, в частности, гепатит А, а также В и С, герпес, вирус Эпштейна-Барр.

Некоторые исследователи высказывают мнение и о том, что в развитии различных аутоиммунных заболеваний главную роль играет определенный ген. Однако стоит отметить, что болезнь у детей младше 10 лет практически никогда не выявляется.

Диагностика

Лечение аутоиммунного гепатита будет проходить намного эффективнее, если болезнь выявляется на ранней стали своего развития. Однако диагностика патологии крайне затруднительна. Как правило, подобный диагноз врачи ставят лишь при постепенном исключении наличия других заболеваний. Для этого врач осуществляет анализ жалоб пациента и анамнеза его жизни. Все это происходит в ходе беседы. При этом специалист выясняет, что беспокоит человека, и насколько долго все это продолжается.

Далее проводится физикальный осмотр, во время которого врач обследует слизистые оболочки и кожу, измеряет у пациента температуру тела, простукивает и ощупывает печень, выясняя ее болезненность и увеличение размеров. При имеющихся подозрениях на наличие патологии проводятся лабораторные исследования. Они призваны выявить уровень глобулина и активность фермента АСТ. Дается направление и на иммунологический анализ крови. Исследуют ее и на наличие вируса гепатита А, а также В и С. Врач дает направление на копрограмму. В ходе этого исследования делается проверка кала на присутствие в нем непереваренных частичек еды.

После того как выявила аутоиммунный гепатит диагностика, и лечение назначил врач, следует неукоснительно выполнять все полученные рекомендации. Только в таком случае можно говорить о благоприятных прогнозах развития болезни.

Способы устранения патологии

После того как выявлен гепатит аутоиммунный (симптомы), и лечение от этого недуга стало жизненно необходимым, врач может применить несколько методов. Они заключаются в следующем:

- в соблюдении строгой диеты;

- в медикаментозной терапии;

- в проведении хирургического вмешательства.

Рассмотрим все эти методы подробнее.

Диета

Лечение хронического аутоиммунного гепатита, находящегося в стадии обострения, проводится при строгом соблюдении постельного режима. При наступлении фазы ремиссии пациенту достаточно правильно организовать свой режим труда и отдыха, избегая при этом всяческого (эмоционального и физического) переутомления. Кроме того, важно исключить воздействие на печень различных токсических веществ, в том числе алкоголя и медикаментозных препаратов, выводимых этим органом. В период ремиссии не стоит также проводить и физиотерапевтические процедуры, оказывающие воздействие на область печени. Запрещена и бальнеотерапия.

Никаких ограничений диета не рассматривает в отношении овощей и некислых фруктов. Однако их употребление, как и всякой другой разрешенной пищи, обязательно должно находиться в разумных пределах.

Диета, рекомендованная человеку, которому проводится лечение аутоиммунного гепатита, исключает из рациона жареные блюда, жирные сорта мяса, соленые и острые закуски, щавель и шпинат, какао и крепкий кофе, алкоголь и консервы. Питание при этом должно быть обязательно дробным. Кушать важно не менее четырех раз в сутки, а лучше если прием пищи будет производиться шесть раз. Важно также соблюдать сбалансированность рациона питания, чтобы организм получал все необходимые для него вещества.

Применение лекарственных препаратов

Если требуется лечение аутоиммунного гепатита, алгоритм действий врача будет зависеть от стадии и течения патологии. Но в любом случае, помимо использования диеты, больному назначаются необходимые медикаменты. В зависимости от того, какая наблюдается у пациента с диагнозом "аутоиммунный гепатит" клиника, лечение специалистом может быть назначено с применением различных препаратов.

Использование одновременно двух препаратов угнетает развитие воспалительного процесса и дает возможность защитным силам организма самостоятельно устранить имеющиеся сбои. К сожалению, принимать эти лекарственные средства пациенты вынуждены от полугода до 4 лет. При этом врачи не дают никаких гарантий того, что курс этот окажется единственным. Многим больным приходится повторять его не один раз в течение своей жизни.

Подобный алгоритм терапии применяется и в тех случаях, когда проводится лечение аутоиммунного гепатита у детей.

Альтернативная схема терапии

По мнению исследователей, данный препарат способен стать новым стандартом клинической терапии, используемым при избавлении от аутоиммунного гепатита.

Хирургическое лечение

В тех случаях, когда применение медикаментозной терапии в течение четырех лет не улучшает состояние пациента и не нормализует его биохимические показателт крови, пациенту проводится оперативное вмешательство.

Оно представляет собой операцию по трансплантации донорского органа. Как правило, для этого берется часть печени родного по крови человека.

Народные средства

Применение средств, рецептура которых была создана знахарями на основе природных компонентов, позволяет эвакуировать желчь, устранить тошноту и явления интоксикации, а также снять болевой синдром.

Стоит иметь в виду, что если у человека обнаружен аутоиммунный гепатит, лечение народными средствами принесет лишь облегчение симптомов болезни, но избавиться от нее полностью не позволит. Подобные методы достаточно эффективны лишь при тех патологиях, которые легко поддаются лечению. Это относится к гепатиту А или к его токсическому типу.

Хорошо зарекомендовали себя в борьбе с воспалительными явлениями в печени различные травы, обладающие желчегонным эффектом. Из них готовят настои и отвары. К числу таких целебных трав относятся:

- корни и листья крапивы;
- мята и анис;
- тысячелистник;
- семена огородного укропа;
- зверобой;
- листья березы.

Из целебных трав составляются сборы, которые принимают перед приемом пищи. Приготовленным настоем из плодов шиповника заменяют чай. Пьют его через соломинку, так как это средство оказывает негативное воздействие на эмаль зубов.

Положительно влияет на состояние печени и сок различных овощей, ведь в нем содержится большое количество витаминов и полезных элементов. Для лечения гепатита в домашних условиях может быть использован сок:

- топинамбура;
- сырого картофеля;
- моркови, разведенный водой;
- сельдерея и листьев одуванчика;
- сырой свеклы, разведенный водой.

Прогноз

Выживаемость пациентов, страдающих от аутоиммунного гепатита, полностью зависит от интенсивности проходящего в печени воспалительного процесса. В легких случаях у 80 % людей она составляет более 15 лет. Однако при отсутствии полноценной терапии и при тяжелом течении недуга лишь единицам удается прожить более пяти лет.

Аутоиммунный гепатит I типа

I тип (люпоидный гепатит) наиболее широко распространен. Большинство больных (78%) составляют женщины, потомки уроженцев Северной Европы. В большинстве случаев (40%) заболевание начинается остро, а у части больных развивается молниеносный гепатит. Еще 25% больных обращаются за медицинской помощью на стадии цирроза печени, что свидетельствует о вялом бессимптомном прогрессировании заболевания.

Распространенность аутоиммунного гепатита I типа составляет примерно 17 на 100 000 населения. На долю аутоиммунного гепатита приходится 11—23% всех случаев хронического гепатита.

Симптомы и признаки. Самые частые симптомы — недомогание и быстрая утомляемость. Как правило, отмечаются увеличение печени и желтуха.

Лабораторные исследования. Активность аминотрансфераз сыворотки обычно повышена на порядок. Активность ЩФ часто повышена, но не более чем вдвое. Характерна также гипергаммаглобулинемия (50—100 г/л), в основном за счет IgG.

Аутоиммунный гепатит II типа

Он в большинстве случаев развивается в детском возрасте, однако встречается и у взрослых и в этом случае чаще сопровождается другими аутоиммунными заболеваниями. Зачастую заболевание развивается остро, иногда даже в форме молниеносного гепатита, и быстро прогрессирует до цирроза печени.

Аутоиммуный гепатит III типа

Аутоиммунный гепатит III типа, возможно, является вариантом аутоиммунного гепатита I типа, а не отдельным заболеванием.

Однако в 30% случаев у этих больных могут обнаруживаться антитела к гладким мышцам и антитела к мембранам гепатоцитов, ревматоидный фактор, антитиреоидные антитела, антитела к митохондриям.

Другие показатели

У больных аутоиммунным гепатитом практически всегда обнаруживают антитела к фракции специфических липопротеидов печени (печеночно-специфический липопротеид) и к одному из ее компонентов, рецептору асиалогликопротеидов. Эти антитела обнаруживаются при ряде хронических заболеваний печени, в первую очередь связанных с иммунными нарушениями и сопровождающихся воспалением в перипортальной области. Титр антител к фракции специфических липопротеидов печени и рецептору асиалогликопротеидов прямо пропорционален тяжести гепатита по данным гистологического исследования и меняется при иммуно-супрессивной терапии.

Границу между аутоиммунным гепатитом и первичным билиарным циррозом провести не всегда легко. Описано перекрывание гистологических, клинических и иммунологических характеристик этих заболеваний. У некоторых молодых больных аутоиммунный гепатит может прогрессировать с развитием склерозирующего холангита. Как правило, аутоиммунный гепатит прогрессирует медленно. Однако в некоторых случаях возможно резкое обострение, которое может привести к внезапной смерти.

Причины аутоиммунного гепатита

Этиология аутоиммунного гепатита, заключающегося в развитии воспалительных и некротических процессов в печени, неизвестна.

Симптомы и признаки аутоиммунного гепатита

Известны две волны заболеваемости с учётом возраста —10-30 лети после 40 лет. Часто страдают молодые женщины, но заболевание регистрируют во всех группах.

До 40% случаев начинается с картины острого гепатита, но острая печёночная недостаточность возникает редко. Как правило, появляются и нарастают желтуха, слабость, быстрая утомляемость, боль в животе и лихорадка. У 30-80% больных цирроз на момент появления симптоматики уже сформирован.

До начала использования иммуносупрессивной терапии 3-5-летняя летальность составляла 50%. Если же с помощью такой терапии поддерживать ремиссию, то и при наличии цирроза печени 10-летняя выживаемость достигает 90%.

Всегда есть вероятность наличия дополнительных синдромов. Так, у 8% больных с клинической картиной аутоиммунного гепатита обнаруживают антимитохондриальные антитела и холангит, что свидетельствует о развитии одновременно с гепатитом цирроза печени, а в 6% случаев признаки поражения билиарного дерева позволяют говорить о первичном склерозирующем холангите. Анти-LKMI антитела находят у 2-5% больных с инфекцией HCV.

Обследование аутоиммунного гепатита

Для установления точного диагноза необходимо выявить циркулирующие аутоантитела в титре выше 1:80; превышение нормального содержания IgG, исключить остальные причины заболевания.

В тех случаях, когда не удаётся собрать воедино все классические критерии аутоиммунного гепатита, пользуются стандартизованными балльными системами оценки, включающими соответствующие клинические, лабораторные и гистологические параметры.

Для аутоиммунного гепатита характерно повышение активности трансаминаз (ACT и АЛТ) в 1,5 раза по отношению к верхней границе нормы на протяжении более 6 мес. Активность АЛТ >1000 ЕД/л выявляют редко (следует отметить, что активность АЛТ >1000 ЕД/л свойственна поражению печени в результате воздействия лекарственных средств, вирусного поражения и ишемии).

В зависимости от результатов серологического обследования выделяют три типа заболевания:

• Тип 1. К первому типу относится 80% случаев, из этих больных 70% составляют женщины моложе 40 лет. У больных выявляют антинуклеарные антитела и/или антитела к гладкомышечным клеткам. В 97% случаев концентрация IgG повышена. Болезнь хорошо поддаётся иммуносупрессивной терапии у 80% больных, но у 25% выявляют цирроз печени уже на момент установления диагноза.
• Тип 2. Очень редкий вариант для США, в Европе он может составлять 20% случаев заболевания. Обычно диагноз устанавливают у детей. У больных одновременно выявляют анти-LKMI и анти-LC-антитела, но антинуклеарные антитела и антитела к гладкомышечным клеткам обычно отсутствуют. Гепатит характеризуется прогрессирующим течением и плохо отвечает на иммуносупрессивную терапию.
• Тип 3. Клиническая картина болезни такая же, как при типе 1, но антинуклеарные антитела, антитела к гладкомышечным клеткам и анти-LKMI не обнаруживают, однако присутствуют антитела к растворимому печёночному антигену (анти-SLA).

Для аутоимунного гепатита характерно значительное повышение активности трансаминаз (немного ниже 2000 единиц), хотя иногда поднимается до нескольких тысяч ЕД, обнаружение антител к миоцитам гладкой мускулатуры и антиядерных антител, повышением IgG (поликлональных). В норме содержание глобулинов в крови не превышает 35 г/л. Повышение глобулинов более 45 г/л должно всегда вызвать подозрение на наличие у пациента аутоиммунного гепатита.

Диагноз подтверждают с помощью биопсии печени. Лечение: глюкокортикоиды и азатиоприн (1 мг/кг), назначают пациентам, которым временно противопоказано проведение гормональной терапии в связи с подозрением на вирусный гепатит до тех пор, пока гепатит не будет исключен (отрицательный результат на HBsAg). Если данная терапия неэффективна, у молодых пациентов (младше 30 лет) следует заподозрить болезнь Вильсона.

Для болезни характерны перипортальные и лобулярные воспалительные изменения. Тем не менее никаких патогномоничных признаков аутоиммунного гепатита не существует. Прогноз определяют по степени выраженности гистологических изменений (воспаление) и стадии (фиброз): выявление мостовидных и мультилобулярныхнекрозов, цирроза даёт повод для менее оптимистичного прогноза. Определиться с шансами на то, что ремиссия без лечения продлится долго, помогают результаты повторных биопсий на фоне проводимой терапии.

Лечение аутоиммунного гепатита

Ранее аутоиммунный гепатит диагностировался по результатам гистологического исследования уже на поздней стадии, когда заболевание прогрессировало и через 4—5 лет приводило -к смерти. Сегодня большинство больных попадают в поле зрения врачей значительно раньше, до развития цирроза печени. Показатели смертности в контрольных группах больных и крупных контролируемых исследований свидетельствуют о том, что без лечения больше половины больных умирают в течение 3—5 лет. Накоплены весомые данные в пользу того, что иммуносупрессивная терапия, в том числе глюкокортикоидами, приводит к снижению смертности. Лечение направлено на подавление воспаления, снижение выраженности фиброза и предотвращение прогрессирования хронического гепатита с развитием цирроза печени.

Преднизон и преднизолон одинаково эффективны. Их назначают в течение 2—4 нед. Если заметен результат, дозу глюкокортикоидов каждые 2 нед снижают, ориентируясь на активность АсАТ и АлАТ. После достижения ремиссии некоторым больным достаточно низких поддерживающих доз глюкокортикоидов, и лишь при полной отмене препарата наблюдается рецидив. В большинстве случаев (около 75%) необходимо пожизненное лечение. В период ремиссии можно попробовать отменить глюкокортикоиды. В случае рецидива лечение следует немедленно возобновить и продолжать в течение всей жизни. Длительное лечение глюкокортикоидами сопряжено с риском остеопороза и компрессионных переломов позвоночника. Больным показаны регулярные физические упражнения, кальций в сочетании с витамином D и дифосфонаты. Глюкокортикоиды обладают хорошо изученными, предсказуемыми, дозозависимыми побочными эффектами: артериальная гипертония, катаракта, сахарный диабет, остеопороз, предрасположенность к различным инфекциям и прибавка веса. Большинство этих побочных эффектов устранимы, если доза препаратов не превышает 10—15 мг/сут.

Применение азатиоприна позволяет достигнуть ремиссии при более низких дозах глюкокортикоидов.

Азатиоприн в дозе 2 мг/кг назначают одновременно с глюкокортикоидами. Сам по себе он не приводит к ремиссии, но для поддержания ремиссии его в некоторых случаях бывает достаточно. По достижении ремиссии доза азатиоприна может быть снижена до 50—75 мг. Меркаптопурин — активный метаболит азатиоприна, однако при лечении аутоиммунного гепатита эти препараты не эквивалентны.

Гомозиготность по аллелю, кодирующему неактивную форму тиопурин-Б-метилтрансферазы (фермента, участвующего в метаболизме азатиоприна и меркаптопурина), отмечается у 0,3% населения, а гетерозиготность (умеренная недостаточность фермента)—у 11%. В этих случаях активность препаратов, а также их токсические эффекты, такие как нейтропения и угнетение кроветворения, усиливаются. Поэтому перед назначением азатиоприна или меркаптопурина следует исключить наличие врожденной недостаточности тиопурин-S-Meтилтрансферазы.

К побочным эффектам азатиоприна и меркаптопурина относятся тошнота, рвота, сыпь, панкреатит и цитопения, которая наблюдается менее чем в 10% случаев. Эти явления обратимы при снижении дозы или отмене препаратов.

При неэффективности глюкокортикоидов и непереносимости азатиоприна применяют циклоспорин в дозе 5—6 мг/кг.

У небольшого числа больных испытывалось применение такролимуса, микофеноловой кислоты, тиогуанина, сиролимуса и будесонида. Результаты неоднозначны.

Ремиссия достигается через 18 мес у 65% больных, а через 3 года — у 80%. Гистологическая картина нормализуется через 3—8 мес после клинического улучшения.

Если критерии ремиссии достигнуты, можно попробовать отменить препарат; однако это возможно лишь у 21% больных. При возобновлении лечения обычно удается вновь достичь ремиссии, но при его прекращении снова развивается рецидив.

Примерно у 10% больных лечение неэффективно. У 70% таких больных удается достигнуть улучшения при назначении более высоких доз преднизона или преднизолона в сочетании с азатиоприном. Лечение проводится пожизненно. После достижения ремиссии можно попробовать снизить дозу препаратов. При лечении десятилетняя выживаемость составляет примерно 90%. Наличие цирроза при биопсии печени не влияет на эффективность лечения — таких больных следует лечить так же, как и больных без цирроза. Печеночноклеточный рак развивается у 0,5% больных аутоиммунным гепатитом, но только при наличии цирроза печени. Для выявления возможной опухоли раз в год проводят УЗИ.

При развитии печеночной недостаточности и неэффективности медикаментозного лечения может быть проведена трансплантация печени. Выживаемость при трансплантации составляет 83— 92%, а десятилетняя выживаемость — 75%. При недостаточной иммуносупрессивной терапии возможен рецидив гепатита. В 3—5% случаев после трансплантации по причинам, не связанным с аутоиммунным гепатитом, развивается аутоиммунный гепатит de novo — особенно у детей, получающих циклоспорин.

Ведение больных при аутоиммунном гепатите

Терапию назначают, если активность АЛТ/АСТ превышает норму более чем в 1,5 раза, концентрация IgG — в 2 раза, а при биопсии выявляют умеренно или резко выраженный перипортальный гепатит. Абсолютное показание — ситуация, когда активность АСТ/АЛТ более чем 10 раз превышает норму, выявляют морфологически тяжёлый гепатит с некрозами и явное прогрессирование болезни: