Что такое оккультный гепатит

Получи бесплатную консультацию

Пути инфицирования

Основной путь передачи вируса HCV осуществляется через кровь (гемоконтактный). Чаще всего заражение происходит при:

• внутривенном употреблении наркотических веществ инъекционным способом, если шприцы для инъекций используют одновременно несколько человек;
• различных медицинских манипуляциях, если медицинское оборудование не подвергалось стерилизации или в процессе стерилизации допущены грубые нарушения;
• переливании крови и продуктов крови, которые содержат вирус гепатита С.

Заражение вирусом гепатита С также может происходить половым путем, но значительно реже, чем, например, заражение вирусом гепатита В. Новорожденный ребенок может быть инфицирован от больной матери во время родов. Через грудное молоко вирус не передается, как и через продукты питания и бытовые предметы.

Проведение анализа по выявлению скрытого гепатита С

Симптоматика и клиника

Во время инкубационного периода, который длится от двух недель до двух месяцев, большинство (до 80%) зараженных не предъявляет никаких жалоб. В последующем заболевание также может протекать абсолютно бессимптомно. Однако в некоторых случаях отмечаются:

• повышенная слабость, утомляемость и плохое настроение;
• боли в суставах, сыпь, звездочки или синяки на коже;
• тошнота, рвота, ощущение тяжести в правом подреберье;
• неприятные болевые ощущения в области печени;
• потемнение мочи;
• изменение цвета кала (испражнения приобретают сероватый оттенок);
• желтушность кожи и склер.

Перечисленные выше признаки являются неспецифическими и могут быть слабо выраженными. Тем не менее, любой из этих симптомов является поводом для обращения к врачу гепатологу и обследования, чтобы предотвратить возможные серьезные последствия в случае наличия в организме ВГС.

Возможные тяжелые осложнения

Хроническое течение инфекции вирусом гепатита С приводит к необратимым изменениям не только в клетках печени, но и в иммунных клетках крови Т- и В-лимфоцитах, моноцитах и периферических мононуклеарах. На этом неблагоприятном фоне у инфицированных вирусом гепатита С и не получивших противовирусного лечения значительно возрастает риск развития цирроза печени (до 40% больных), гепатоцеллюлярной карциномы (не менее 5% больных), смешанной криоглобулинемии (до 40% больных) и рака крови в виде лимфомы или лейкоза.

Если в предыдущие десятилетия рак печени чаще всего развивался на фоне цирроза печени (цирротических изменений в печени), то в последнее время увеличилось число случаев первичного рака печени на более ранних стадиях печеночного фиброза. Риск рака печени особенно возрастает, когда дополнительно развивается аутоиммунный гепатит или происходит заражение сопутствующими инфекциями (вирус гепатита В, вирус гепатита D дельта, вирус гепатита G джи, ВИЧ).

Проблемы диагностики и выявления вируса оккультного гепатита С

Для выявления вируса гепатита С ИФА тест-системы (серологическая диагностика анти_HCVAb) используют все реже и реже в связи недостаточной диагностической эффективностью и высоким количеством ложноположительных и ложноотрицательных результатов. Если вирус гепатита С в организме все же есть, но находится в скрытой (оккультной) форме, то результаты традиционного ПЦР-анализа показывают отсутствие РНК вируса HCV в крови и нужно делать более эффективный анализ.

Чтобы диагностировать латентную скрытую оккультную ВГС-инфекцию в клинике ЭКСКЛЮЗИВ в СПб выполняют высокочувствительные методы ПЦ Р и применяют специальные методики обработки материала . До недавних пор наиболее эффективным методом считалось исследование ткани печени, полученной при биопсии. Но с учетом потенциальной опасности и травматичности данной процедуры ее применение ограничено. Самые современные диагностические методы позволяют обнаружить РНК вируса HCV в иммунных клетках мононуклеарах периферической крови , что дает не менее точные результаты, чем исследование клеток печени.

Самая современная диагностика в нашей клинике

Дополнительная информация по латентному гепатиту

Поскольку в нашей стране такие сложные анализы до последнего времени нигде не проводились, оккультный гепатит С у всех больных с этой формой HCV оставался не выявленным. Мало кто из пациентов мог себе позволить пройти дорогостоящую диагностику по клеткам крови и лечение в других странах. С недавнего времени в клинике ЭКСКЛЮЗИВ можно сдать анализ крови и пройти обследование высокочувствительная ПЦР на РНК вируса гепатита С в клетках периферических мононуклеарах – мелких, средних и крупных лимфоцитах, моноцитах, плазматических клетках, а также лимфобластах и миелобластах.

Клиника ЭКСКЛЮЗИВ в Санкт-Петербурге проводит диагностику всех без исключения форм гепатита, в том числе и оккультного гепатита С. Для этого мы выполняем своим пациентам совершенно новый анализ – ПЦР в мононуклеарах периферической крови (рис. 2) и/или плазме крови после ультрацентрифугирования с охлаждением.

ПЦР Анализ на оккультный гепатит является комплексным и состоит из 2-х этапов:

Этап	Цена
1. ПЦР тестирование низких концентраций РНК ВГС / RNA HCV_Pl в плазме крови после продленного ультрацентрифугирования с охлаждением до 4°С (сверхчувствительный качественный анализ от 10 МЕ/мл; количественный анализ в линейном диапазоне 30-100.000.000 МЕ/мл)
2.1. ПЦР тестирование низких концентраций РНК ВГС_МЛПК / RNA HCV_PBMC в мононуклеарных лейкоцитах периферической крови после выделения мононуклеарных лейкоцитов в градиенте плотности (сверхчувствительный качественный анализ от 10 МЕ/мл; количественный анализ в линейном диапазоне 30-100.000.000 МЕ/мл) 2.2. ПЦР тестирование низких концентраций РНК ВГС / RNA HCV_WBC/tf в общем пуле клеток лейкоцитарной фракции после выделения RNA HCV из общего пула иммунокомпетентных клеток с помощью TriZol
Общая стоимость анализа ПЦР-тестирования низких концентраций RNA HCV в охлажденной ультрацентрифугированной плазме крови и иммунокомпетентных клетках периферической крови на оккультную (скрытую) HCV-инфекцию:	14.800 руб.

Профессиональная консультация по лечению гепатита С – запись онлайн

Для получения профессиональной консультации по лечению гепатита С в нашей клинике заполните поля ниже и нажмите кнопку "Отправить". Мы перезвоним вам в кратчайшие сроки.

Инфекционный вирусный гепатит, вне зависимости от типа заболевания, очень опасен. Болезнь постепенно разрушает печень, последствия для организма могут быть необратимыми. При отсутствии последовательной терапии заболевание приводит к осложнениям, несущим прямую опасность для жизни пациента.

Инфекционные гепатиты, по статистике ВОЗ, очень распространены. К примеру, ВГС заражено 3% из всего населения мира. Больных в России — не менее 2% из общего числа граждан, и количество заболевших продолжает расти.

Но что такое инфекционный вирусный гепатит? Понять, как вылечить эту болезнь или как избежать заражения, можно только ответив на этот вопрос.

Что такое инфекционный гепатит?

Инфекционный гепатит — это заболевание печени, характеризующееся вирусным поражением тканей (паренхимы) органа. Возбудитель инфекции разрушает гепатоциты, провоцируя постоянные воспалительные процессы.

Характерными для вирусных гепатитов симптомами являются:

• Боли в правом подреберье
• Резкое похудение
• Потеря аппетита, приступы тошноты и рвоты по утрам
• Головные боли, мигрени
• Повышение температуры тела
• Отеки лица, живота и конечностей
• Появление сыпи и сосудистых звездочек на коже
• Обесцвеченный кал и моча цвета темного пива

Особенности и течение различных типов гепатита зависят от возбудителя заболевания.

Заболевание проходит в острой форме с ярко выраженной симптоматикой. Хронического варианта течения ВГА не зафиксировано.

Гепатит Е — болезнь печени, возбудителем которого является вирус HEV из рода Hepevirus. Передается точно так же, как ВГА. Отличается более агрессивным течением. Заболевание опасно для женщин в период последнего триместра беременности, так как может негативно сказаться на состоянии матери и ребенка.

Возбудителем гепатита В является вирус из семейства гепандавирусов. Заболевание передается парентеральным образом (через кровь). Заражение происходит при:

• Прямом контакте с зараженными биологическими жидкостями.
• Незащищенном сексуальном акте.
• Использовании нестерильного инструментария медработниками, тату-, пирсинг- и маникюрными мастерами.
• Несоблюдении элементарной личной гигиены в случае ухода за инфицированным пациентом.
• Передаче инфекции от больной матери плоду во время беременности.

Течение ВГВ может быть острым или хроническим. Болезнь развивается стремительно и провоцирует серьезные осложнения, среди которых гепатоцеллюлярная карцинома — один из самых агрессивных типов рака печени.

Возбудитель гепатита D является неполноценным вирусом. Заболевание может развиваться только в том случае, если пациент страдает ВГВ. При ко-инфекции течение болезни осложняется, появляется риск печеночной комы и стремительного развития цирроза печени.

Возбудителем инфекционного гепатита С является патоген из семейства флававирусных. Болезнь передается парентерально, как и ВГВ, но менее агрессивна. Риск заражения перинатальным или венерическим путем гораздо ниже (3%), заболевание развивается медленнее. При отсутствии терапии возникают осложнения в виде фиброза или цирроза печени.

Лечение инфекционного гепатита

Лечение инфекционного гепатита — это целый комплекс мероприятий, требующий непосредственного участия специалиста. При подозрении на болезнь печени следует обратиться к инфекционисту, терапевту или гепатологу.

По назначению врача, пациент должен пройти аппаратную (УЗИ, фиброэластометрия, томография) и лабораторную диагностику, чтобы опровергнуть или подтвердить диагноз. В зависимости от типа предположительного заболевания, сдаются анализы:

• Крови (метод ПЦР, общеклинический анализ, тестирование на иммуноглобулины)
• Мочи и кала
• Печеночные пробы (в редких случаях)

На основании результатов анализов специалист назначает лечение.

Специфического лечения гепатитов А и Е не существует. В терапии применяются Интерфероны для снижения вирусной нагрузки и симтомологическая терапия.

Дети в 90% случав из 100 болеют легкой формой гепатитов А и Е. В течение 2-3 недель симптомы постепенно купируются, и болезннь отступает.

У взрослых пациентов заболевание протекает несколько тяжелее. Тяжелым формам ВГА наиболее подвержены представители возрастной группы от 55 до 80 лет. Таким больным требуется госпитализация и лечение под постоянным наблюдением специалистов.

Гепатиты В и D полностью не лечится. Это не означает, что терапия не нужна. Своевременное лечение позволяет добиться стойкой ремиссии и избежать развития тяжелых и опасных для жизни осложнений.

Для лечения инфекционного гепатита В применяются лекарства на основе оригинальных формул Бараклюд и Виреад.

Активным компонентом Бараклюда является Энтекавир. Рекомендуемая дозировка — 0,5 мг на 1 таблетку. Это вещество подавляет 3 основные функции ДНК гепатита В:

• Процесс обратной транскрипции нити РНК
• Прайминг полимеразы HBV
• Синтезирование позитивной ДНК-нити патогена

Химической базой лекарства Виреад является Тенофовир. Это активный метаболит, ингибирующий процесс размножения вируса.

В настоящее время производством Тенофовира и Энтекавира занимаются не только США и Европа, но и Индия. Индийские препараты базируются на оригинальной формуле, приобрести в РФ их можно на легальных основаниях.

Таблица дженериков из Индии:

Формула Бараклюд	Формула Виреад
EnteHep от Zydus Heptiza -10 таблеток	Rivofoned от Emcure – 30 таблеток
Cronivir от Hetero – 30 таблеток	HepoDoze от Biocon – 30 таблеток
X-Vir от Natco Pharma, 30 таблеток	Tenvir от Cipla – 30 таблеток
Entavir от Сipla, 10 таблеток	Teravir от Natco – 30 таблеток

Инфекционный гепатит С полностью излечим. Изначально для терапии ВГВ использовалась формула Интерферон-альфа + Рибавирин, но она оказалась малоэффективной и вызывающей серьезные последтвия (полная алопеция, злокачественная анемия).

Сейчас для эффективной терапии ВГС применяется препараты на основе Софосбувира. Это вещество ингибирует полимеразу РНК патогена, снижая репродуктивный потенциал возбудителя инфекции. Вирус постепенно ослабевает и гибнет.

Лекарство не принимается в рамках монотерапии. В зависимости от генотипа патогена, определить который можно посредством специфического анализа (генотипирования), пациенту назначается медикаментозный тандем:

• Софосбувир + Ледипасвир, при 1, 4, 5 или 6 генетическом типе флававируса.
• Софосбувир + Даклатасвир, при 1, 2, 3, 4 генотипах.
• Софосбувир + Велпатасвир, подходит при любом генотипе возбудителя инфекционного гепатита.

Стандартная длительность курса лечения — 12 недель. В случае осложненного течения заболевания, лечащий врач продлевает его до 24 недель.

Как уберечься от инфекционного гепатита?

Уберечься от инфекционных вирусных гепатитов, передающихся фекально-оральным путем, можно, соблюдая простые правила:

• Почаще мойте руки с мылом, либо обрабатывайте их дезинфицирующим гелем на спирту.
• Мойте фрукты и овощи перед употреблением, не ешьте плохо прожаренное, пропеченное или проваренное мясо.
• Не пользуйтесь чужими средствами личной гигиены или посудой.
• Соблюдайте меры предосторожности при уходе за больными.

Защититься от заражения парентеральными инфекционными гепатитами позволяет соблюдение следующих мер:

• Избегание прямого контакта с кровью другого человека.
• Отказ от посещения нелицензированных тату-, пирсинг-салонов и маникюрных кабинетов.
• Внимательное слежение за стерильностью инструментов во время медицинских процедур.
• Отказ от пользования чужими гигиеническими предметами (бритвой, зубной щеткой).
• Избегание незащищенного полового контакта.

При уходе за заболевшими рекомендуется использовать одноразовые перчатки, маску и очки. Это поможет избежать контакта с зараженными биологическими жидкостями.

Как хорошо известный клинический феномен, стойкий детектируемый вирусный геном в печени или сыворотке в отсутствие других серологических маркеров для активной репликации вируса гепатита B (HBV) называется оккультной инфекцией HBV. Основной механизм, через который происходит оккультная инфекция, не полностью понят и существуют несколько возможных объяснений, таких как интеграция в человеческий геном и поддержание в периферических мононуклеарных клетках. Оккультная инфекция HBV сообщается в разных популяциях, особенно среди пациентов с заболеванием печени, связанным с гепатитом C (HCV). Вероятное влияние оккультного HBV у пациентов с хронической инфекцией HCV было ранее исследовано, и данные свидетельствуют о возможной корреляции с более низкой реакцией на антивирусное лечение, более высокими уровнями гистологических изменений печени, а также развитием гепатоцеллюлярной карциномы. Однако в отсутствие убедительных результатов необходимо провести дополнительные исследования, чтобы полностью оценить влияние оккультного заражения ВГВ на заболевание печени, связанное с HCV.

Оккультная инфекция вирусом гепатита В (HBV), определяемая как стойкий детектируемый вирусный геном в сыворотке или печени, в то время как поверхностный антиген HBV (HBsAg) не обнаруживается, не является новой концепцией и описан с начала 1980-х годов [1]. Описание следует за развитием высокочувствительных диагностических тестов, способных обнаруживать мельчайшие количества гена HBV 3. Однако некоторые другие объяснения этого состояния, такие как изменение последовательности ДНК HBV мутацией [4] и интеграция вирусной ДНК в геном хозяина [5].

В последнее время считается, что оккультная инфекция HBV играет определенную роль в некоторых клинических явлениях, включая криптогенное заболевание печени [6], и плохой ответ на противовирусное лечение [7] и развитие гепатоцеллюлярной карциномы [8] при хроническом вирусе гепатита С (HCV ) инфицированных пациентов. Кроме того, хроническая инфекция HCV из-за почти одного и того же пути передачи часто сообщается с оккультной инфекцией HBV 9.

Учитывая последствия оккультной инфекции HBV и растущие данные по этому вопросу, мы поставили цель проанализировать имеющиеся данные и выделить наиболее важные моменты, а также роль в ответ на противовирусное лечение у пациентов с хронической инфекцией HCV.

В 1985 году Brechot et al. сообщили об обнаружении HBV-дезоксирибонуклеиновой кислоты (ДНК) в сыворотке или печени пациентов с хроническим заболеванием печени. Авторы пришли к выводу, что размножение ДНК HBV может происходить в отсутствие каких-либо традиционных серологических маркеров HBV [1]. Это послужило поводом для ряда других исследований для проверки концепции в других клинических ситуациях. В 1993 году стойкая анти-HBc-реактивность была предложена как единственный признак оккультной инфекции HBV в отсутствие других серологических маркеров [13]. Было также показано, что оккультная инфекция HBV служит источником посттрансплантационной HBV-инфекции у пациентов, получающих трансплантацию печени [14]. Другие исследования также подтвердили наличие вирусного генома в тканях, отличных от печени [15].

В этих исследованиях подчеркивалась роль так называемой оккультной инфекции HBV в различных условиях, а также активная природа заболевания как трансмиссивной инфекции. На основе этих предварительных результатов было запланировано несколько других исследований. Часто сообщалось о наличии серонегативной инфекции HBV у пациентов с хроническим гепатитом, вызванных HCV. [1116] В 1999 году Cacciola et al. изучил наличие генома HBV у пациентов с хроническим гепатитом, связанным с HCV, и сообщил о распространенности среди этих пациентов около 33 %2. Эти данные показали совпадение HBV и HCV-инфекции и упомянули о возможной роли оккультной инфекции HBV в клинических и патологические особенности хронического заболевания печени, связанного с HCV.

Существует несколько объяснений тихой или неопределяемой инфекции HBV. Разработка более чувствительных и улучшенных методов обнаружения ДНК HBV привела к внедрению оккультного HBV, который ранее не прослеживался [17]. Это похоже на увеличение распространенности заболевания с улучшением диагностических инструментов и, по-видимому, является правильным, по крайней мере, в некоторых случаях, хотя были предложены и другие возможные механизмы.

Взаимодействие HBV у пациентов с ослабленным иммунитетом выявляет роль иммунной системы хозяина в оккультной форме инфекции HBV. Иммунная система может поддерживать репликацию вируса на очень низких уровнях, которые не обнаруживаются при нормальном скрининге 19. Аналогичным образом, печеночные цитокины, такие как TNF- и IFN-β, могут ингибировать репликацию и активацию вируса. [2122] Интеграция вирусного генома в ДНК человека и мутации, модифицирующие вирусные антигены, также входят в число других возможных теорий [45], но эти мутации не были показаны в других исследованиях [210]. Tamori et al. продемонстрировала интеграцию ДНК HBV в геноме человека и предложила роль оккультного HBV в ускорении гепатокарциногенеза при хроническом гепатите из-за HCV [5]. Варианты HBV в соответствии с поверхностными генами и разный ответ хозяина на эти варианты являются другими возможными предположениями о наличии ДНК HBV у отрицательных пациентов с HBsAg. [4]

Ранняя интеграция вирусного генома в печени и периферических мононуклеарных клетках [23] является одним из других вероятных объяснений существования иммунных комплексов, содержащих ДНК HBV [24] и модифицированного иммунологического ответа [25]. Некоторые другие исследования также свидетельствуют о том, что присутствие других вирусных инфекций, таких как HCV, может мешать курсу HBV и выявлению 26. Эта гипотеза была усилена анализом in vitro, который показал ингибирование репликации HBV NS2 и белками HCV ядра. 29 Точный механизм оккультной инфекции с ВГВ не полностью понят, и вполне возможно, что упомянутые выше гипотезы могли бы частично вносить свой вклад в течение болезни.

Несколько исследований сообщили о оккультной инфекции HBV у пациентов с заболеванием, связанным с HCV. Однако из-за гетерогенной популяции исследования нетто-вывод, связывающий эти результаты, не очень прост. В таблице 1 кратко описаны результаты наиболее важных исследований, касающихся оккультной распространенности HBV при заболеваниях печени, связанных с HCV. Сообщалось, что распространенность оккультного HBV в разных исследованиях составляет от 0 до 52,3% среди пациентов с различным заболеванием печени из-за инфекции HCV. [93334]

Характеристики различных исследований оккультного HBV у пациентов с HCV-инфицированием

Напротив, различные методы, используемые для обнаружения ДНК HBV, имеют различную чувствительность, поэтому это может привести к разным и несравнимым результатам. 38 Региональные различия в исходной распространенности HBV и HCV являются другими важными факторами.

Несколько исследователей изучили взаимосвязь между тяжести заболевания печени, связанного с HCV, и сопутствующей оккультной инфекцией HBV. Cacciola et al., Сообщили о высоком проценте пациентов с циррозом с оккультным ВГВ и не связаны с хроническим гепатитом [2]. В том же году оккультный HBV, как сообщается, был замечен у пациентов с более высоким показателем активности гепатита, хотя эта связь не могла достичь статистически значимого уровня [33].

Несколько других исследований показали, что нет никакой корреляции между клиническими исходами и тяжести заболевания печени и тихой инфекцией HBV 283840, хотя недавние исследования противоречили более ранним сообщениям и подчеркивали клиническое влияние молчащего HBV у пациентов, страдающих хронической печенью болезни в результате HCV и сообщил, что среди этих пациентов наблюдаются более высокие уровни гистологических изменений и гепатоцеллюлярной карциномы [7844]. Следует учитывать, что большинство из этих исследований являются поперечными сечениями, и поэтому более точные когортные исследования должны проводиться для измерения реального воздействия оккультного HBV у пациентов с хроническим заболеванием печени, связанным с HCV [18].

Некоторые исследования показали более высокую распространенность оккультной инфекции HBV у инфицированных HCV генотипов 1b [33] по сравнению с генотипом HCV 2a. После этих исследований большинство других исследований не смогли продемонстрировать такую ​​взаимосвязь между генотипами HCV и возникновением оккультной инфекции HBV. [72840414345]

Предварительные исследования были предложены в отношениях между связанным тихим HBV и хроническим заболеванием HCV и высоким уровнем аминотрансфераз. Fukuda и др. Обнаружили более высокие уровни аланинов аминотрансферазы в сыворотке крови у оккультных пациентов с HBV-инфекцией, хотя исследование не смогло продемонстрировать значительную корреляцию [33].

Насколько нам известно, почти ни одно из исследований не сообщает о связи между тихой инфекцией HBV и высоким уровнем аминотрансферазы у пациентов, страдающих хроническим заболеванием печени, из-за инфекции HCV [728404144], и можно сделать вывод, что уровень аминотрансферазы у пациентов с хроническим HCV инфекция не может предсказать наличие тихой репликации или активации HBV.

Обследование лечения хронически инфицированных пациентов с ВГС было широко исследовано из-за его высокого приоритета среди современных проблем со здоровьем. Были испытаны несколько факторов, а также сопутствующая оккультная инфекция HBV; разнообразные результаты, полученные в ходе исследований, не позволяют прийти к убедительному выводу о роли молчащего HBV. Предварительные исследования показали тенденцию к ослаблению реакции на монотерапию интерферона в присутствии оккультного HBV [233]. Однако за ними последовало несколько исследований, которые отличались своими взглядами и подчеркнули минимальную роль оккультного HBV в оккультном загрязнении в ответ на монотерапию интерфероном или ее комбинацию с рибавирином 3573

Из-за различных результатов, полученных в различных исследованиях, и отсутствия предполагаемых контролируемых испытаний, становится необходимым проводить такие исследования, чтобы выяснить роль оккультной инфекции ВГВ и ее влияние на лечение против ВГС. Существует неодинаковость в полученных результатах и ​​отсутствие перспективных контролируемых исследований. Поэтому чрезвычайно важно провести такие исследования, чтобы выяснить роль оккультной инфекции ВГВ в ответ на лечение против ВГС.

В заключение, имеющиеся данные о влиянии и распространенности оккультной инфекции HBV у хронически инфицированных пациентов с ВГС указывают на значительное сопутствие, которое может сопровождать более высокие уровни поражения печени и более низкий ответ на антивирусное лечение. Однако из-за нехватки хорошо разработанных когортных исследований адекватные выводы могут быть получены только после дальнейших исследований по этому вопросу.

Диагностика и лечение широкого круга инфекционных и паразитарных заболеваний, лечение вирусных гепатитов.

Многопрофильный медицинский центр "О-Три"

Санкт-Петербург, ул. Шпалерная, д. 34, тел. 8 (812) 716-46-79, +7(812) 273-21-85

ОККУЛЬТНЫЙ ГЕПАТИТ В, ЕГО РОЛЬ В РАСПРОСТРАНЕНИИ ИНФЕКЦИИ И РАЗВИТИИ ГЕПАТОЦЕЛЛЮЛЯРНОЙ КАРЦИНОМЫ (ОБЗОР) В СОАВТОРСТВЕ.

Около 2 млрд человек инфицированы HBV , ежегодная смертность от которой, по данным ВОЗ, составляет 780 тыс. человек [16]. Несмотря на наличие эффективных и безопасных вакцин, HBV-инфекция остается серьезной и чрезвычайной проблемой современного здравоохранения.

По данным ряда авторов, в мире около 400 млн. носителей хронической HBV -инфекции страдают от прогрессирующей дисфункции печени с исходом в цирротическую стадию и, более того, у них высок риск развития гепатоцеллюлярной карциномы (ГЦК) [17, 58]. ГЦК занимает 5-е место по распространенности среди злокачественных новообразований и 3-е место – как основная причина смертности. Эпидемиологические данные свидетельствуют о том, что частота заболеваемости ГЦК неуклонно растет во всем мире [17, 40].

Оккул ьтный гепатит В и его диагностика

Спектр клинических форм HBV -инфекции и их формулировка до сих пор вызывает трудности у клиницистов. Вирусный гепатит В может протекать в форме острого, фульминантного, хронического (субклинического, инаппарантного, манифестного) и оккультного [11, 24, 37]. Также выделяют носительство HBV, которое по существу является бессимптомной формой хронического вирусного гепатита В в фазе интеграции. Исходами хронического вирусного гепатита В являются переход гепатита в цирротическую стадию или развитие ГЦК [42, 48, 50].

В течение многих лет маркер HBV-инфекции – поверхностный антиген вируса гепатита В (HBsAg) используется в диагностике и уточнении формы заболевания. Например, считается, что исчезновение HBsAg в сыворотке крови является признаком ремиссии гепатита и прекращения виремии. Согласно результатам современных исследований, ДНК вируса продолжает циркулировать в сыворотке крови и опреде ляться в паренхиме печени пациентов [7–15], страдающих острыми или хроническими формами HBV после элиминации HBsAg или после проведенной противовирусной терапии [ 51].

Тем не менее, на сегодняшний день сывороточные антитела к сердцевинному ( core ) белку (суммарные anti-HBc), т.е. нуклеокаписиду HBV , при отсутствии HBsAg считаются маркером перенесенного вирусного гепатита В. Однако более трех десятилетий назад был зарегистрирован случай переливания донорской крови без HBsAg и anti -HBs, но содержащей anti -HBc IgG, после чего реципиент был инфицирован HBV с развитием острого течения болезни [8, 20, 27].

Единственным маркером HBV-инфекции в таком случае могут быть суммарные антитела к сердцевинному белку вируса – anti - HBc . ОкГВ считается одной из возможных форм хронической HBV -инфекции [16]. В 2008 г . в Европейской ассоциации по изучению болезней печени (EASL) была утверждена формулировка понятия ОкГВ как инфекции, характеризующейся присутствием ДНК H BV в гепатоцитах печени и отсутствием поверхностного антигена H BV (HBsAg) и, как правило, ДНК H BV в сыворотке крови при определении и их доступными на сегодняшний день методами анализа [46].

В ряде исследований при оценке риска развития ГЦК у инфицированного пациента установлено, что высокая концентрация ДНК HBV в сыворотке крови и наиболее тяжелые формы хронических заболеваний печени (например, цирроз) являются основополагающими в печеночном онкогенезе [12, 56]. При этом было показано, что риск развития ГЦК может оставаться высоким и у пациентов с серонегативным HBsAg и низким содержанием или полным отсутствием вирусной ДНК HBV в сыворотке при определении их рутинными методами с использованием стандартных тест-систем [42].

Золотым стандартом в постановке диагноза ОкГВ является выявление ДНК HBV в биоптате печеночной ткани и в образце крови (периферические моноциты) [28, 49]. По ряду известных противопоказаний, получение биоптата печени не всегда представляется возможным, поэтому диагноз ОкГВ часто основан на анализе образцов сыворотки крови [46]. В сыворотке крови ДНК HBV не выявляется тест-системами, которые имеют предел обнаружения более, чем 10 3 копий ДНК/мл. Согласно рекомендациям ВОЗ, ДНК HBV в количестве менее (равно) 15 МЕ/мл или 30 копий ДНК/мл может быть определено с использованием праймеров к консервативным участкам генома HBV, т.е. к генам S, С и X. Серологическими маркерами ОкГВ при хронических заболеваниях печени могут быть суммарные anti -HBc или дефектные частицы HBV , выявляемые усовершенствованными, модифицированными диагностическими тест-системами [21].

Строение и молекулярная биология вируса гепатита В

- пре- S / S , пре- C / C , P и X [38], кодирующих соответственно 3 вирусных поверхностных белка (большой, средний и малый; последний соответствует белку HBsAg);

- вирусная полимераза (обладает ферментативной активностью ДНК-полимеразы, обратной транскриптазы, РНКазы Н и терминальной протеинпраймазы);

- белок-регулятор экспрессии генов HBx , необходимый для репликации вируса и трансактивации экспрессии ряда генов ДНК гепатоцитов и генов самого HBV.

Жизненный цикл HBV включает несколько этапов

1-й – независимо от типа клеток первичное прикрепление с последующим необратимым связыванием вируса со специфическим рецептором, называемым Na -таурохолат котранспортирующим полипептидом ( NTCP ) на поверхности гепатоцитов. NTCP транспортирует конъюгированные с глицином или таурином желчные кислоты [55] ;

2-й – высвобождение в цитоплазму корового нуклеокапсида, содержащего rcДНК, и его транспортировка вдоль микротрубочек к ядерной мембране;

3-й – высвобождение rcДНК в нуклеоплазму, в которой она подвергается репарации и превращается в ковалентно замкнутую кольцевую ДНК (сссДНК), которая в комплексе с гистоновыми и негистоновыми белками организуется в хроматиноподобную структуру, в так называемую вирусную минихромосому;

4-й – транскрипция сссДНК РНК-полимеразой II клетки-хозяина в геномную и субгеномную вирусные РНК;

6-й – селективная упаковка прегеномной РНК (pgРНК) в новосинтезированном капсиде, где путем обратной транскрипции с совместно упакованным P белком образуются новые молекулы rcДНК;

7-й – сборка новосинтезированных белков вируса в эндоплазматической сети и последующий выброс зрелых вирусных частиц, или транспорт нуклеокапсидов в ядро для пополнения общего количества молекул сссДНК в ядре [54].

Стабильность вирусных сссДНК минихромосом , наряду с длительным периодом полужизни гепатоцитов , способствует тому, что HBV-инфекция может персистировать в организме человека сколь угодно долгое время [31, 59]. Молекулярные механизмы развития ОкГВ остаются относительно малоизученными, однако, было показано, что они связаны с длительным сохранением сссДНК вируса в виде стабильной хроматиновой свободной эписомы в ядре инфицированных гепатоцитов [48]. Кроме того, сссДНК HBV была обнаружена интегрированной в хромосомы гепатоцитов пациентов с ГЦК [45]. Причем интеграция HBV в геном хозяина является частичной и включает в себя только определенные последовательности генов вируса гепатита В [53] .

Механизмы развития оккультного гепатита В и ГЦК

В последние десятилетия активно ведутся исследования, направленные на выяснение молекулярных механизмов развития ОкГВ. Механизм развития ОкГВ связывают с мутацией в регионе домена поверхностного гена, что ведет к уменьшению вирусной репликации и экспрессии структурно измененного HBsAg. HBV мутанты определяют появление антигенно измененного HBsAg, который не распознается стандартными тест-системами. Вероятны дефекты и гена P, что возможно является следствием противовирусной терапии, и приводит к нарушению синтеза протеина из-за мутации в S регионе с подавлением репликации HBV (рис. 5) [37].

Высока частота ОкГВ и при микст-гепатите В и С. В частности, ОкГВ был обнаружен примерно у 30 % инфицированных вирусом гепатита С (HCV) в Средиземноморском бассейне и в более, чем 50 % – в странах Восточной Азии [29, 47]. Исследования, выполненные в США, показали, что у пациентов, перенесших трансплантацию печени при циррозе, вызванном HCV, в 50 % случаев был диагностирован ОкГВ [37].

Ко-инфекция с HCV вызывает снижение транскрипции HBV и блокирует экзоцитоз HBsAg из гепатоцита. Тем самым ко-инфекция с HCV способствует развитию ОкГВ.

Кроме того, в последние двадцать лет эпидемиологические исследования, проведенные в различных географических регионах, показали, что с ОкГВ связаны наиболее тяжелые формы заболеваний печени [21, 29]. Предполагают, что ОкГВ-инфекция может ускорять прогрессирование HCV -инфекции. В связи с этим, ряд исследований выявили более высокую распространенность ОкГВ у пациентов с HCV -инфекцией и ГЦК по сравнению с пациентами, инфицированными HCV без ГЦК. В большинстве этих исследований распространенность ОкГВ у больных HCV -инфекцией и ГЦК была 60–70 %, подтверждая, что ОкГВ представляет важный фактор риска для развития ГЦК у больных хронической HCV -инфекцией и синергического взаимодействия между ОкГВ и HCV в развитии ГЦК [43]. Многочисленными клиническими исследованиями было установлено, что в условиях индукции иммуносупрессии, например, при онкогематологических заболеваниях, алкоголизме, иммуносупрессивной терапии и т.д., происходит реактивация ОкГВ с появлением манифестной HBV- инфекции [15, 19, 34, 41]. Участие иммунной системы в этом процессе также подтверждается наличием реакции Т-клеток памяти против антигенов HBV, которые присутствовали несколько лет (после выздоровления) после перенесенного острого HBV.

При О к ГВ синтезируются незначительные количества антигенов, которые не выявляются доступными методами, но их достаточно для формирования HBV-специфического ответа Т-клеток. Установлено, что при трансплантации печени у больных с гепатитом В, наблюдается персистенция ОкГВ, при этом ухудшается прогноз у оперированных больных, чаще отмечаются смертельные исходы [14].

Клиническая значимость ОкГВ полностью не выяснена и активно исследуется. Согласно статистическим данным, ОкГВ выявляется у 0,1–2,4 % доноров крови, 5 % населения США, 7,5–16,0 % представителей азиатской популяции, 45–50 % инъекционных наркоманов, больных гемофилией и гломерулонефритом [19, 29, 36], 8–51 % больных ВИЧ [19, 23] и 30–95 % больных с хроническим гепатитом С и отрицательным HBsAg [18]. С большой частотой выявляется ОкГВ у больных с гломерулонефритом [47]. На рис. 7 обобщены возможные клинические последствия, связанные с наличием ОкГВ-инфекции.

Клинические проявления реактивации HBV могут быть вызваны различными факторами, включая нарушение функции печени [33]. Скорость реактивации вируса гепатита В значительно варьирует в различных клинических группах [10, 34, 57]. Реактивация HBV встречается у пациентов как с наличием HBsAg [10], так и с отсутствием HBsAg в сыворотке крови [22]. Например, реактивация оккультной HBV-инфекции, ведущей к клиническим проявлениям гепатита, наблюдалась у пациентов без HBsAg, перенесших химиотерапию [25]. В результате химиотерапии отмечались летальные исходы в 37,5 % случаев на фоне манифестации ОкГВ и развития острой печеночной недостаточности. При этом выявление ОкГВ в этой группе больных ранее не отмечалось. Также сообщается о клинических проявлениях ОкГВ при лечении преднизолоном пациента с нефротическим синдромом [15]. Таким образом, химические вещества, в данном случае лекарственные средства, являются провоцирующим фактором в развитии клинических проявлений ОкГВ. О систематическом воздействии на печень другого химического вещества – алкоголя при ОкГВ ранее в литературе не сообщалось. Хотя известно, что алкоголь противопоказан пациентами с хроническими вирусными гепатитами В и С в связи с ускоренной прогрессией дисфункции печени при злоупотреблении алкогольными напитками. Алкоголь взаимодействует с явной HBV-инфекцией в результате повреждения печени и, следовательно, при оккультном гепатите В алкоголь также оказывает серьезное повреждающее воздействие на гепатоциты [39, 41].

В отечественной литературе, санитарно-эпидемиологических правилах по профилактике вирусного гепатита В рекомендовано обследование групп риска и доноров только на наличие HBsAg [4]. Необходимо внедрить в систему обследования донорской крови и ее компонентов, а также доноров органов определение не только HBsAg, но и суммарных анти-HBc во избежание заражения реципиентов вирусом гепатита В.

Изменение структуры HBsAg и мутации ДНК HBV затрудняют их выявление в крови даже высокочувствительными методами. Это требует создания новых диагностических тест-систем или определение ДНК HBV в биоптатах печени.

Оккультный гепатит В протекает в виде манифестной прогрессирующей формы вплоть до цирротической стадии и является причиной смертельного исхода с возможным развитием гепатоцеллюлярной карциномы .