Цитомегаловирус после трансплантации почки

Инфекции остаются важнейшей причиной заболеваемости и смертности у больных с пересаженными почками.

1. Бактериальные инфекции после трансплантации почки. Чаще всего встречаются пневмония и инфекции мочевых путей. Последние могут быстро переходить в уросепсис и иногда бывают ошибочно приняты за острое отторжение трансплантата.

2. Вирусные инфекции после трансплантации почки. Особую опасность представляют герпесвирусы (цитомегаловирус, вирус простого герпеса, вирус varicella-zoster и вирус Эпштейна—Барр). У детей младшего возраста первый контакт с этими вирусами часто бывает уже после трансплантации почки, и тогда первичная инфекция на фоне иммунодепрессантов может протекать у них очень тяжело.
Частота этих заболеваний существенно возрастает после лечения антилимфоцитарными препаратами или пульс-терапии большими дозами глюкокортикоидов. В таких случаях показана профилактика герпесвирусных инфекций.

а) Цитомегаловирус. Цитомегаловирусная инфекция может протекать в виде носительства (вирус персистирует в лимфоидной ткани). Серологические пробы на цитомегаловирус положительны приблизительно у 30% детей старше 5 лет и у 60% подростков. Следовательно, чем младше ребенок, тем выше риск первичной цитомегаловирусной инфекции при трансплантации почки от инфицированного донора.
Она может проявляться лихорадкой, лейкопенией, тромбоцитопенией, пневмонией, язвами ЖКТ, гепатитом, гломерулопатией и почечной недостаточностью, острым отторжением трансплантата и подавлением иммунитета. Установлена связь между цитомегаловирусной инфекцией и хроническим отторжением при трансплантации любых органов. Для лечения и профилактики применяют иммуноглобулин против цитомегаловируса, нормальный иммуноглобулин для в/в введения в высоких дозах и противовирусные препараты — ацикловир, валацикловир, ганцикловир и валганцикловир.
Профилактическое лечение ганцикловиром показано серонегативным реципиентам почки от серопозитивного донора.

б) Вирус varicella-zoster. У детей старшего возраста, перенесших трансплантацию почки, вирус varicella-zoster чаще всего вызывает опоясывающий лишай — локальные пузырьковые высыпания в пределах одного дерматома. У детей младшего возраста возможна быстропрогрессирующая тяжелейшая инфекция с энцефалитом, пневмонией, печеночной недостаточностью, панкреатитом и ДВС-синдромом.
Серонегативным детям в течение 72 ч с момента случайного контакта с больным необходимо ввести иммуноглобулин против вируса varicella-zoster, в 75% случаев это существенно облегчает протекание инфекции. До трансплантации ребенка следует вакцинировать против вируса varicella-zoster. При появлении ветряночной сыпи у ребенка с пересаженной почкой необходимо немедленно ввести ацикловир парентерально. Опоясывающий лишай менее склонен к диссеминации, но ацикловир все же показан.

в) Вирус Эпштейна—Барр. Примерно 50% детей серонегативны в отношении вируса Эпштейна— Барр, и приблизительно 75% из них после трансплантации почки инфицируются. Инфекция вирусом Эпштейна—Барр даже на фоне иммунодепрессантов в большинстве случаев протекает бессимптомно. В то же время у 0,5—2% детей после трансплантации почки возникает лимфопролиферативный синдром, часто обусловленный инфекцией вирусом Эпштейна—Барр на фоне интенсивной иммуносупрессивной терапии.
Он может проявляться лихорадкой, потерей веса, гепатоспленомегалией, поносом, увеличением лимфоузлов, а при поражении ЦНС — неврологической симптоматикой. Лечение включает резкое снижение доз иммунодепрессантов, а при наличии очагов высокой степени злокачественности — химиотерапию и антилимфоцитарные средства.

г) Вирус простого герпеса. Типичные герпетические изъязвления около рта при применении иммунодепрессантов встречаются часто и обычно излечиваются при приеме ацикловира внутрь.

3. Пневмоцистная пневмония после трансплантации почки. Для профилактики пневмоцистной пневмонии после трансплантации показан 3—6-месячный курс триметоприма/сульфаметоксазола.

Все авторы участвовали в рассмотрении и обсуждении предмета. Главным автором был Азеведо Л.С. Pierrotti LC и Yasuda MAS рассмотрели рукопись.

Цитомегаловирусная инфекция является частым осложнением после трансплантации. Эта инфекция возникает из-за передачи из трансплантированного органа из-за реактивации скрытой инфекции или после первичной инфекции у серонегативных пациентов и может быть определена следующим образом: латентная инфекция, активная инфекция, вирусный синдром или инвазивное заболевание. Это состояние происходит в основном между 30 и 90 днями после трансплантации. При трансплантации гемопоэтических стволовых клеток, в частности, инфекция обычно возникает в течение первых 30 дней после трансплантации и в присутствии заболевания трансплантата против хозяина. Основными факторами риска являются то, что реципиент является серонегативным цитомегаловирусом, а донор является серопозитивным, а также когда используются истощающие лимфоциты антитела.

Существует два метода диагностики цитомегаловирусной инфекции: анализ антигеномии рр65 и полимеразная цепная реакция. Серология не имеет значения для диагностики активной болезни, тогда как гистология пораженной ткани и анализ бронхоальвеолярного лаважа полезны при диагностике инвазивного заболевания.

Цитомегаловирусную болезнь можно предотвратить профилактикой (введение противовирусных препаратов всем или в подгруппу пациентов с повышенным риском репликации вируса) или путем превентивной терапии (ранняя диагностика вирусной репликации до развития заболевания и назначение противовирусных препаратов лечение, чтобы предотвратить появление клинического заболевания). Используемый препарат является внутривенным или оральным ганцикловиром; оральный валганцикловир; или, реже, валацикловир. Профилактика должна продолжаться от 90 до 180 дней. Лечение всегда указывается при цитомегаловирусной болезни, а стандартом на основе золота является внутривенный ганцикловир. Лечение следует назначать на 2 — 3 недели и его следует продолжать в течение еще 7 дней после первого отрицательного результата для виремии.

Цитомегаловирус (ЦМВ) является вездесущим вирусом герпеса, который поражает до 60-100% людей в зрелом возрасте и является одним из основных агентов, участвующих в инфекционных осложнениях после трансплантации. CMV, подобно другим вирусам герпеса, создает скрытую инфекцию после первичной инфекции. В иммунокомпетентном хозяине начальная инфекция обычно протекает бессимптомно, но может присутствовать как неопределенный фебрильный, гриппоподобный или мононуклеоз-подобный синдром. В редких случаях инфекция представляет собой системный синдром, затрагивающий многие органы. Кроме того, иммунокомпетентные взрослые могут позднее проявить клинический синдром в результате реактивации скрытого вируса или из-за новой инфекции другим вирусным штаммом. Заболевание, вызванное посттрансплантационной ЦМВ (ПТ-ЦМВ), происходит из-за передачи из трансплантированного органа из-за реактивации скрытой инфекции или после первичной инфекции у пациентов с серонегативными трансплантатами 1-5.

ЦМВ-инфекцию и болезнь можно определить следующим образом:

латентная инфекция — после первоначального иммунного ответа вирус сохраняется в скрытом состоянии, главным образом в клетках миелоидной линии, и использует различные механизмы для уклонения от иммунной системы и для выживания.

активная инфекция — наличие вирусной репликации, диагностированной путем выращивания вируса in vitro; путем обнаружения внутрицитоплазматических и внутриядерных включений, которые являются характеристиками вируса; путем идентификации вируса посредством окрашивания тканей биопсийным материалом; или путем обнаружения доказательств вирусной репликации, обнаруженной антигенетическим анализом или молекулярными методами.

болезнь — свидетельство заражения симптомами, приписываемыми ей.

вирусный синдром — наличие признаков и симптомов заболевания и подтверждение репликации вируса в периферической крови (обнаружено с помощью антигенетического анализа или молекулярных методов).

инвазивное заболевание — наличие специфических симптомов в органе-мишени и гистологические данные, демонстрирующие цитопатический эффект вируса в ткани. В этих случаях могут быть или не быть свидетельства вирусной репликации в периферической крови.

Наиболее распространенной клинической картиной в пересаженном хозяине является вирусный синдром, характеризующийся лихорадкой и недомоганием, а также лейкопенией, тромбоцитопенией и повышенными ферментами печени. Эти знаки появляются с 3 по 4 неделю, с пиком с 6 по 16 неделю, и становятся редкими после 6-го месяца. Симптомы верхнего пищеварительного тракта и, главным образом, боль, являются общими. Диарея, иногда содержащая кровь, является более необычной и указывает на участие толстой кишки. Дыхательные симптомы указывают на более тяжелое заболевание и могут потребовать приема в отделение интенсивной терапии. Кроме того, клинический гепатит, менингоэнцефалит, панкреатит и миокардит встречаются редко. В отличие от того, что обнаружено у ВИЧ-инфицированных пациентов, хориоретинит очень редок у пересаженных пациентов.

Возникновение заболевания, вызванного ЦМВ у трансплантированных пациентов без профилактики, варьируется в зависимости от типа трансплантации, серологического соответствия между донором и реципиентом, используемых иммунодепрессантов (у пациентов с ингибиторами mTOR наблюдается очень низкая частота ЦМВ) и интерференция дополнительных факторы риска болезни. Заболеваемость выше у пациентов, перенесших трансплантацию легкого или сердца и легких (частота 50-75%), и у пациентов, перенесших трансплантацию поджелудочной железы или почек поджелудочной железы (около 50%). Заболеваемость ЦМВ составляет от 9 до 23% после трансплантации сердца, от 22 до 29% после трансплантации печени и от 8 до 32% после трансплантации почки 7. Более того, 30% пациентов, подвергшихся аллогенной трансплантации гемопоэтических стволовых клеток (HSCT), и приблизительно 5% пациентов, подвергшихся аутологичному HSCT, развивают заболевание ЦМВ.

При трансплантации твердых органов (SOT) наибольший фактор риска заболевания ЦМВ представляет собой серологическое рассогласование между донором и реципиентом (получатель серонегативный ЦМВ и донор серопозитивный) (ЦМВ D + / R-). Кроме того, трансплантация CMV D + / R + и трансплантация CMV D- / R + считаются промежуточным риском развития болезни, а трансплантация CMV D- / R-трансплантата считается низким риском ( 2000 копии / мл цельной крови 35,36. Эволюция вирусной нагрузки во времени может быть более важной для прогнозирования развития болезни, чем любые абсолютные значения вирусной нагрузки. Предел обнаружения варьируется в зависимости от различных тестов на вирусную нагрузку, и более низкий предел обнаружения более 1000 копий / мл (с использованием цельной крови или плазмы) может быть недостаточным для выявления заболевания, поскольку некоторые тяжелобольные пациенты могут проявлять очень низкие вирусные нагрузки. Однако очень чувствительный тест (ограничение обнаружения 100 дней после трансплантации) произошло у 24% пациентов, проходящих профилактику, по сравнению с 0% пациентов, подвергающихся превентивному лечению. В другом исследовании Kliem et al. 66 обнаружили значительное снижение заболеваемости ЦМВ за 12 месяцев (17% в группе профилактики и 50% в группе с преимущественным лечением). Пациенты по профилактике развивали инвазивные инфекции позже (135 против 39 дней после трансплантации). В краткосрочной перспективе не было существенной разницы в почечной функции. Тем не менее, частота потери трансплантата на 4-й год после трансплантации была выше у пациентов с упреждающим лечением (78% против 92%). Witzke et al. 68 выявили соответствующие показатели виремии 38,7% против 11% и инвазивные показатели ЦМВ-заболеваний 19,2% против 4,4% в группах превентивного и профилактического лечения. Spinner et al. 69 не обнаружили долгосрочных (4 лет) различий в отношении острого отторжения, потери почек или смерти у пациентов при профилактике или при упреждающем лечении. Reischig et al. 36 была обнаружена сходная частота заболевания ЦМВ с преимущественным лечением и профилактикой (6% против 9%), а появление виремии произошло при 37 по сравнению с 187 днями после трансплантации. Острый отказ был более частым в группе упреждающих (36% против 15%). В двух исследованиях сравнительные затраты были оценены и были одинаковыми в двух схемах, учитывая стоимость противовирусных препаратов и мониторинг с помощью ПЦР 35,58. Примечательно, что затраты на антигенетическое тестирование ниже, чем у RT-PCR.

Существует также гибридная стратегия, используемая некоторыми центрами трансплантации в случаях D + / R: профилактика с последующим превентивным лечением, чтобы предотвратить появление позднего инвазивного заболевания 28.

Использование противовирусных препаратов должно основываться на стандартизированных дозах с соответствующими алгоритмами коррекции уровня почечной функции (таблицы 2 и 3).

Согласно действующим правилам 28,70, варианты профилактики включают внутривенный ганцикловир, оральный валганцикловир и высокие дозы орального валацикловира у реципиентов почечной трансплантации. Был использован оральный ганцикловир, хотя в нескольких исследованиях были получены менее оптимальные результаты.

Хотя валганцикловир является лучшим препаратом для профилактики, потому что он эффективен и доступен в устной форме, его высокая стоимость ограничивает его использование, и он часто недоступен. Таким образом, внутривенный ганцикловир можно рассматривать, поскольку он дешевле и широко доступен, несмотря на необходимость внутривенного использования. Этот препарат использовался даже в виде трехкратного еженедельного приема 71. Валацикловир, хотя и менее эффективен, также доступен в устной форме и может быть альтернативой никакому лекарству вообще 72, 73.

Что касается профилактики заболевания ЦМВ, лечение пероральным CMX001 в дозе 100 мг два раза в неделю уменьшало частоту случаев ЦМВ у реципиентов HSCT, а диарея была распространенным побочным эффектом в дозе 200 мг, назначаемой дважды в неделю 74.

Лечение всегда проявляется при вирусном синдроме, в присутствии заболевания ЦМВ (свидетельство ЦМВ-инфекции с признаками и симптомами заболевания), а также при повреждении тканей и органов при гистологических и иммуногистохимических изменениях. Во время эпиднадзора за превентивным лечением антивирусные препараты следует начинать, как только наличие реплицирующего вируса обнаруживается либо антигенетией, либо RT-PCR-тестированием.

Стандартным лекарственным средством для лечения является внутривенный ганцикловир. Существует ограниченное доказательство того, что оральный валганцикловир также эффективен 75. Поэтому внутривенный ганцикловир является выбором для тяжелой инфекции, но для легкой и умеренной инфекции можно использовать лечение валганцикловиром. Ацикловир и валацикловир не указаны для лечения. Сопутствующее применение микофенолята, азатиоприна, ингибиторов mTOR или сульфаметоксазол-триметоприма может способствовать лейкопении. Следует также избегать модификаций установленных терапевтических режимов, за исключением случаев отмеченной лейкопении. В таких случаях указывается filgrastim.

Рекомендуемая продолжительность лечения определяется недельным мониторингом вирусных нагрузок ЦМВ; лечение должно быть непрерывным до тех пор, пока вирусная эрадикация не будет достигнута в течение одного или двух анализов через минимум две недели. Использование иммунных анализов может иметь потенциальную клиническую полезность для определения длины лечения и выявления пациентов с отрицательными результатами анализа в конце лечения, которые могут воспользоваться вторичной профилактикой 24,28,59.

Факторы риска, которые указывают на необходимость длительного лечения, включают высокую виремию в начале лечения и рецидив ЦМВ. Факторы риска для резистентности включают длительное противовирусное лекарственное воздействие при продолжающейся активной репликации вируса, высокий уровень иммуносупрессивной терапии и неадекватные противовирусные дозы 28. Сопротивление лекарственным средствам следует подозревать в сохранении или увеличении вирусной нагрузки в присутствии профилактики ЦМВ как постоянная репликация вируса и / или клиническая прогрессия после двух-трех недель лечения 28,73.

Фоскарнет является альтернативным вариантом для резистентных к ганцикловиру ЦМВ, хотя частые побочные эффекты и главным образом нефротоксичность ограничивают его использование 44,76.

По завершении лечения острой инфекции консенсус не был достигнут в отношении использования вторичной профилактики. Однако некоторые авторы рекомендуют этот подход для пациентов с высоким риском 28.

Реактивация ЦМВ может возникать у 30% пациентов с ГСКТ и у 70% пациентов с высоким риском, таких как у пациентов с положительной серологией, которые получали трансплантат от отрицательного донора 77. В общей сложности 30% пациентов, подвергающихся аллогенной трансплантации, и приблизительно У 5% пациентов, перенесших аутологичную трансплантацию, развивается заболевание ЦМВ. В HSCT реактивация обычно происходит в течение первых 30 дней после трансплантации и у тех, кто развивает РТПХ. ЦМВ можно реактивировать на протяжении всего периода применения иммуносупрессивного препарата 78,79. Смертность у пациентов с пневмонией или распространенным заболеванием может достигать 90%. Реактивация ЦМВ может также представлять собой задержку приживления. Превентивное лечение уменьшает заболеваемость и смертность этого агента в этой популяции пациентов. Ljungman et al. 79 показали, что заболеваемость ЦМВ-болезнью у пациентов, получавших преимущественное лечение, составила 1,8% через 100 дней после трансплантации и 6,3% через год после трансплантации.

ЦМВ-отрицательные пациенты с ЦМВ-негативными донорами должны получать только продукты с обедненной лейкоцитами крови или переливания от ЦМВ-негативных доноров. Превентивное лечение показано как при аутологичной, так и при аллогенной трансплантации. Лечение начинается при кондиционировании и сдаётся на 100-й день после трансплантации. Также проводятся два недельных обследования (антигенэмия или RT-ПЦР-тестирование). У педиатрических пациентов с аутологичной трансплантацией лечение начинается после приживления и назначается до 60-го дня после трансплантации, с недельными обследованиями (антигенэмия или RT-ПЦР-тестирование). При аллогенных трансплантациях лечение начинается на 10-й день после трансплантации и продолжается до 100-го дня. Лечение также предоставляется пациентам, которые развивают РТПХ. Сравнение между испытанием на вирусную нагрузку и тестом на антигенэмиссию для рекомендации по упреждающему лечению у получавших ХСКТ показало, что использование тестирования на вирусную нагрузку значительно сократило число пациентов, которым требуется преимущественное лечение, без увеличения ЦМВ-заболевания. Сопоставимые данные недоступны для SOT.

Заболеваемость ЦМВ-инфекцией и заболеванием выше у реципиентов трансплантации легких, чем у других реципиентов SOT с частотой от 54% до 92% у пациентов без профилактики ЦМВ 80. В дополнение к прямой заболеваемости и смертности ЦМВ-инфекция ассоциируется с эпизодами острого клеточного отторжения, а также с хронической дисфункцией аллотрансплантата, которая является основным ограничивающим фактором для долгосрочного успеха трансплантации легкого 81. Хотя ни одно исследование не сравнило профилактику и превентивную терапию при трансплантации легких, высокая частота этих осложнений после операции, трансплантация делает использование профилактики ЦМВ существенным в реципиентах трансплантации легких.

В 2005 году консультативный комитет экспертов ЦМВ учредил следующие рекомендации для центров трансплантации легких 82:

Все получатели трансплантации легких должны пройти профилактику ЦМВ, как показано ниже:

1-Профилактику следует проводить с помощью валганцикловира 900 мг / сут (доза, скорректированная на скорость клубочковой фильтрации) в течение не менее 100 дней;

2-Длительная профилактика (более 180 дней) может быть рассмотрена всеми центрами с учетом снижения заболеваемости / заболевания и косвенных последствий ЦМВ;

3-Профилактика должна сочетать противовирусные препараты и CMV-иммуноглобулин, который эффективен для профилактики ЦМВ-инфекции / заболевания и должен рассматриваться для групп высокого риска (D + / R-пациентов и пациентов, использующих ATG);

4 — В течение первых 6 месяцев после трансплантации, включая период профилактики, мониторинг виремии ЦМВ должен проводиться каждые 2 недели (путем тестирования антигенетий RT-PCR или pp65) в соответствии с местными протоколами, и через 6 месяцев мониторинг должен выполняются ежемесячно до конца первого года после трансплантации.

Не сообщалось о потенциальном конфликте интересов.

Определения: синдром ЦМВ и болезнь, поражающая различные органы 19-22.

Доказательства активного ЦМВ в крови: положительность антигенэмии или ОТ-ПЦР-тестирование.

Противовирусные лекарственные дозы, рекомендованные для профилактики в соответствии со скоростью клубочковой фильтрации, которая оценивается на основе клиренса креатинина.

1 таблетка = 500 мг

1 таблетка = 450 мг

некоторые авторы рекомендуют 450 мг / день 2

рекомендуется использовать внутривенный ганцикловир

Примечание: валацикловир и валганцикловир следует давать во время еды

Противовирусные лекарственные дозы, рекомендованные для лечения в соответствии со скоростью клубочковой фильтрации, которая оценивается на основе клиренса креатинина.

1 таблетка = 450 мг

рекомендуется использовать внутривенный ганцикловир

Примечание: валацикловир и валганцикловир следует давать во время еды

Поиск

Роль цитомегаловирусной инфекции в трансплантации солидных органов

Х.С. ХАЕРТЫНОВ 1 , Ш.Р. ГАЛЕЕВ 2,3

1 Казанский государственный медицинский университет, 420012, г. Казань, ул. Бутлерова, д. 49

2 Казанская государственная медицинская академия, 420012, г. Казань, ул. Бутлерова, д. 36

3 Республиканская клиническая больница МЗ РТ, 420064, г. Казань, Оренбургский тракт, д. 138

Хаертынов Халит Саубанович ― кандидат медицинских наук, доцент кафедры детских инфекций, тел. +7-903-342-96-27, e-mail: [email protected]

Галеев Шамиль Ринатович ― кандидат медицинских наук, доцент кафедры урологии и нефрологии, врач отделения пересадки почки, тел. +7-917-237-16-50, e-mail: [email protected]

В статье представлен обзор современной литературы посвященной проблеме влияния цитомеголовирусной инфекции на пациентов, перенесших трансплантацию солидных органов. В обзоре рассматриваются вопросы особенности течения патологического процесса у пациентов после трансплантации солидных органов, стратегии предотвращения развития цитомеголовирусной инфекции после трансплантации и получающих иммуносупрессивную терапию. Демонстрируется влияние цитомегаловирусной инфекции на выживаемость пациентов и трансплантатов.

Ключевые слова: трансплантация солидных органов, цитомегаловирус, инфекции, профилактика.

Kh.S. KHAERTYNOV 1 , Sh.R. GALEEV 2,3

¹Kazan State Medical University, 49 Butlerov Str., Kazan, Russian Federation, 420012

2 Kazan State Medical Academy, 36 Butlerov Str., Kazan, Russian Federation, 420012

3 Republican Clinical Hospital of the MH of RT, 138 Orenburgskiy Trakt, Kazan, Russian Federation, 420064

Khaertynov Kh.S. ― Cand. Med. Sc., Associate Professor of the Department of Children’s Infections, tel. +7-903-342-96-27, e-mail: [email protected]

Galeev Sh.R. ― Cand. Med. Sc., Associate Professor of the Department of Urology and Nephrology, doctor of the Department of Kidney Transplantation, tel. +7-917-237-16-50, e-mail: [email protected]

The article reviews the modern literature on the problem of the influence of cytomegalovirus infection on patients after solid organs transplantation. The review discusses the issues of pathologies after solid organ transplantation, strategies to prevent cytomegalovirus infection after transplantation in patients receiving immunosuppressive therapy. It shows the effect of cytomegalovirus infection on the survival of patients and implants.

Key words: solid organs transplantation, cytomegalovirus, infection, prevention.

Среди инфекционных заболеваний, представляющих интерес для специалистов различных направлений медицины, важное место занимает цитомегаловирусная инфекция (ЦМВИ). ЦМВИ ― одна из самых распространенных и значимых оппортунистических заболеваний. Актуальность ее обусловливается, прежде всего, высоким риском развития манифестных форм заболевания на фоне состояний, сопровождающихся иммуносупрессией: у больных с ВИЧ-инфекцией, с онкогематологической патологией, у пациентов после трансплантации солидных органов. Одной из основных проблем трансплантологии являются инфекционные осложнения. При этом вирусы становятся причиной не менее 50% всех инфекций у реципиентов почечных аллографтов [1]. До 80% случаев вирусных заболеваний после трансплантации органов приходится на ЦМВИ [2]. В связи с ростом количества операций по пересадке различных органов актуальными являются вопросы профилактики ЦМВИ среди трансплантированных пациентов.

Этиология и эпидемиология

Возбудитель заболевания цитомегаловирус (ЦМВ) способен вызывать инфекционный процесс в различных органах и системах, что обуславливается тропностью вируса к эпителиальным клеткам слюнных желез, желчных путей, эндотелию сосудов, фибробластам, клеткам центральной нервной системы (ЦНС) ― астроцитам, нейронам, нейроглии, различным иммунокомпетентным клеткам ― моноцитам, лимфоцитам, дендритным клеткам [3]. Источником ЦМВИ является только человек, больной манифестной или бессимптомной формой, а также вирусоноситель. ЦМВ обнаруживается в различных биологических жидкостях инфицированного человека: крови, слюне, моче, ликворе, сперме, вагинальном секрете, носоглоточной слизи, амниотической жидкости, грудном молоке. Основные пути заражения при ЦМВИ: контактно-бытовой, алиментарный (при грудном вскармливании), половой, гемотрансфузионный, а также в результате трансплантации органов от инфицированных вирусом цитомегалии доноров.

Распространенность ЦМВИ среди населения значительно варьирует и зависит от географических, социально-экономических и гигиенических условий жизни людей, а также возрастных и расовых различий [4, 5]. Инфицированность цитомегаловирусом взрослого населения значительная, она колеблется от 40-60% (США, страны Западной Европы, Австралия) до 80-90% (Бразилия, Индия, Турция, Чили) [6].

На протяжении жизни человека выделяют два периода, характеризующихся высокой вероятностью развития первичной ЦМВИ. Во-первых, это возраст до пяти лет, когда отмечается высокая циркуляция ЦМВ в детских коллективах и преобладает оральный путь инфицирования. При этом от 15 до 70% детей после перенесенной первичной ЦМВИ продолжают выделять вирус со слюной и мочой на протяжении 6-48 месяцев, становясь естественным резервуаром ЦМВ. Второй период приходится на возраст от 16 до 40 лет с доминированием полового пути заражения.

Реактивация ЦМВИ ассоциируется с развитием иммуносупрессии, причиной которой может быть использование иммуносупрессивных препаратов у пациентов после трансплантации солидных органов. В качестве ко-факторов реактивации ЦМВИ могут выступать герпетические инфекции, обусловленные вирусами герпеса человека 6-го и 7-го типов [7].

У больных с трансплантированными органами выделяют три основных эпидемиологических варианта ЦМВИ [8]:

― первичная инфекция, развивающаяся у ЦМВ-серонегативных больных, получивших трансплантат от серопозитивных доноров ― D+R- (частота развития ЦМВИ составляет до 60%);

― реактивация латентного эндогенного вируса, когда донор серонегативен по ЦМВ, а реципиент серопозитивен ― D-R+ (частота ЦМВИ ― 10-15%);

― суперинфекция, когда и донор, и реципиент серопозитивны, а активный ЦМВ имеет донорское происхождение ― D+R+ (ЦМВИ развивается у 25-30% больных).

Клинические проявления

В большинстве случаев ЦМВИ протекает латентно, развитие клинических манифестных форм заболевания отмечается только в 10% случаев. При этом имеются различия в клинических проявлениях ЦМВИ у пациентов с иммуносупрессией и без нее.

ЦМВИ у пациентов без иммуносупрессии проявляется редко и, как правило, в виде развития мононуклеозоподобного синдрома, а у реципиентов трансплантатов солидных органов (ТСО) проявляется развитием ЦМВ-синдрома (гриппоподобные проявления, лейкопения и тромбоцитопения), либо инвазивных форм ― нефрита, гепатита, пневмонии, миокардита, панкреатита, соответственно трансплантируемому органу: почки, печени, легких, сердца или поджелудочной железы [12]. Следует отметить, что ЦМВИ у реципиентов ТСО не имеет специфических симптомов, поэтому чрезвычайно важную роль имеют специальные лабораторные методы диагностики, включающие обследование как доноров, так и реципиентов.

ЦМВИ у реципиентов ТСО может проявиться в срок до шести месяцев после операции, но чаще в период с 1-го по 3-й месяц, что связано с высоким уровнем лекарственной иммуносупрессии в этот период [2, 14]. Риск развития ЦМВИ в ранние сроки после трансплантации почки зависит от таких факторов, как серологический статус по ЦМВ у донора и реципиента до операции, наличие индукционной иммунодепрессии моно-, поликлональными антилимфоцитарными антителами, возраст реципиента, совместимость донора и реципиента по HLA, типа трансплантата [8, 12]. Наибольший риск развития ЦМВИ имеют ЦМВ-серонегативные пациенты, получившие трансплантат от серопозитивных доноров (D-R+). Высокий риск развития ЦМВИ имеют пациенты, которым была проведена трансплантация легких и тонкого кишечника, что может быть связано с большим количеством лимфоидных клеток в этих органах [13].

Диагностика ЦМВИ включает использование методов, направленных, с одной стороны, на регистрацию иммунного ответа в виде выработки антител к ЦМВ, с другой, на выявление ЦМВ либо его ДНК или антигена (в частности рр65) в крови, а также проведение гистологического исследования. Однако чувствительность и значение этих методов в диагностике ЦМВИ у реципиентов ТСО заметно отличаются. Серологическое исследование (ИФА) имеет большое значение в оценке факторов риска развития ЦМВИ в предтрансплантационном периоде и выбора стратегии профилактики ЦМВИ. С этой целью проводится определение серопозитивности доноров и реципиентов ТСО. Однако в посттрансплантационном периоде данный метод существенной роли не играет. Вирусологический метод диагностики ЦМВИ характеризуется высокой специфичностью, но невысокой чувствительностью, и для получения результатов данного метода исследования может потребоваться несколько недель.

Анализ антигенемии представляет собой полуколичественный метод, который направлен на обнаружение рр65 антигена ЦМВ на лейкоцитах периферической крови. Метод определения антигенемии имеет более высокую чувствительность, чем культуральный, и сравним с ПЦР. В зависимости от количества ЦМВ-инфицированных клеток можно оценить величину вирусной репликации. Анализ ЦМВ-антигенемии может быть использован для быстрой диагностики ЦМВ инфекции, а также для определения эффективности лечения. Однако определение ЦМВ-антигенемии имеет низкую чувствительность у пациентов с лейкопенией.

Для диагностики ЦМВИ у реципиентов ТСО предпочтительным является использование метода количественной ПЦР, которая позволяет дифференцировать активную форму ЦМВИ (ассоциируется с высокой вирусной нагрузкой) от латентной формы заболевания. Высокая вирусная нагрузка, как правило, отмечается при инвазивных формах ЦМВИ, при которых развиваются поражения различных органов. Низкая вирусная нагрузка характерна для бессимптомной ЦМВИ.

Гистологическое исследование используется для подтверждения тканевых инвазивных форм ЦМВИ. Основанием для проведения биопсии и гистологического исследования может быть подозрение на отторжение аллотрансплантата, ко-инфекция с возбудителями других инфекционных заболеваний и высокая вероятность развития ЦМВИ, несмотря на отсутствие вируса в крови.

Профилактика ЦМВИ у реципиентов ТСО

Существуют две стратегии предупреждения ЦМВИ [12, 13]:

• противовирусная профилактика;
• превентивная терапия.

Анти-ЦМВ иммуноглобулин для в/в применения. Этот препарат разрешен Управлением по контролю качества продуктов и лекарств США (FDA) для профилактики ЦМВ-инфекции у реципиентов трансплантатов солидных органов. Препарат содержит антитела, специфичные к ЦМВ, которые связываются с вирусом и нейтрализуют его (т.е. это лечение обеспечивает пассивный иммунитет). Однако механизм действия анти-ЦМВ иммуноглобулина сложен и, по-видимому, включает также другие иммуномодулирующие эффекты. Предложены механизмы антитело-зависимой клеточной цитотоксичности (когда связывание антитела с антигеном на поверхности вируса приводит к уничтожению вируса лейкоцитами) и антитело-опосредуемого комплемент-зависимого цитолиза (когда связывание антитела с антигеном приводит к разрушению вируса, опосредуемому через активацию комплемента). Реализации антивирусного эффекта анти-ЦМВ иммуноглобулина может способствовать опсонизация вируса (т.е. покрытие его поверхности антителами), которая облегчает эндоцитоз вируса макрофагами.

Эффективность анти-ЦМВ иммуноглобулина для профилактики ЦМВ-инфекции была продемонстрирована в рандомизированном контролируемом исследовании с участием 56 ЦМВ-серонегативных реципиентов почек от сероположительных доноров (D+/R-), имеющий высокий риск развития ЦМВ-инфекции. Среди больных, получавших анти-ЦМВ иммуноглобулин, заболеваемость ЦМВ-инфекцией была значительно ниже, чем среди контрольных больных, не получавших лечения (соответственно 21 и 60%), хотя частота ЦМВ-носительства в двух группах больных была одинакова. Дополнительным преимуществом анти-ЦМВ иммуноглобулина является то, что он снижает риск развития бактериальной инфекции. Поэтому этот препарат часто применяют совместно с антивирусными препаратами (в частности, ганцикловиром) у больных из групп высокого риска.

Так же проведенное ретроспективное исследование у пациентов после трансплантации почек, получивших препарат иммуноглобулина против ЦМВ с целью профилактики, показало, что в первый год после трансплантации не наблюдалось развития неходжкинскойлимфомы и лимфомы, ассоциированной с вирусом Эпштейна ― Барр [17].

Превентивная терапия заключается в назначении противовирусного лечения пациентам с бессимптомной формой ЦМВИ, имеющим признаки ранней репликации ЦМВ, с целью предупреждения развития ЦМВИ. Для превентивной терапии ЦМВИ у реципиентов ТСО используют противовирусные препараты ганцикловир и валганцикловир. Дозирование данного класса препаратов должно осуществляется с учетом степени нарушения почечной функции, и корректируется в зависимости от скорости клубочковой фильтрации. Превентивная терапия предусматривает регулярный мониторинг (1 раз в неделю) содержания ДНК ЦМВ в крови методом количественной ПЦР и немедленное назначение лечения при обнаружении более 2000 копий ДНК вируса [8].

Имеется несколько рандомизированных исследований, сравнивающих эффективность противовирусной профилактики с превентивной, выполненных у пациентов после трансплантации почки 20. Результаты исследований показали, что оба метода одинаково эффективны для профилактики ЦМВИ. Однако в долгосрочной перспективе выживание трансплантата была значительно выше при проведении противовирусной профилактики [19, 20, 22, 23].

ЦМВИ остается наиболее серьезной инфекционной патологией у пациентов-реципиентов ТСО. Противовирусная терапия и использование специфического цитомегаловирусного иммуноглобулина в настоящее время являются единственным подходом к профилактике ЦМВИ. Дальнейшие перспективы профилактики ЦМВИ связаны с созданием вакцины от нее.