Эпителиальные клетки дыхательных путей инактивируют вирус
Применение пробиотиков при острых инфекциях дыхательных путей
Примечание редактора. Данный краткий обзорный материал предложен нами в целях дополнительного информирования об иммунотропных свойствах пробиотических микроорганизмов в свете сложившейся эпидемиологической ситуации в мире, связанной с коронавирусом, и необходимостью поиска эффективных средств для укрепления иммунной защиты организма. Ведь, как известно, большему риску заражения инфекционными заболеваниями подвержены люди с ослабленным иммунитетом. Стоит отметить, что 18 марта 2020 г. Испанская академия питания и диетологии установила Рекомендации по питанию для испанского населения в условиях кризиса в области здравоохранения COVID-19. В документе представлены 7 рекомендаций по питанию, которым следует следовать всему испанскому населению, особенно пациентам с COVID-19 с легкой и/или бессимптомной симптоматикой на дому. Применительно к теме нашего обзора, то он отчасти затрагивает 4-ю рекомендацию испанских диетологов - выбор молочных продуктов (источников пробиотиков). Когда речь идет о рекомендации по потреблению ферментированного молока, такого как йогурт, кефир и т.д., речь идет только о натуральном типе, а не о других ароматизированных, ароматизированных, фруктовых сортах и т.д. Проще говоря, мы затрагиваем тему пробиотиков в укреплении иммунитета против вирусных инфекций.
Резюме.
В данном обзоре рассмотрены некоторые опубликованные результаты о роли кишечной микрофлоры в профилактике острых респираторных инфекций. Основные биологические свойства пробиотических бактерий представлены в контексте их модулирующей активности на воспалительный иммунный ответ. Были проанализированы имеющиеся данные о снижении возможного риска, длительности и тяжести симптомов респираторной инфекции при приеме пробиотических препаратов. Рассмотрены и обсуждены потенциальные противовирусные пробиотические механизмы.
Общепризнано, что острые респираторные инфекции (ОРВИ) доминируют в глобальной структуре распространения заболевания, и статистика показывает, что ОРВИ превосходят другие инфекции. Среди известных в настоящее время респираторных инфекторов большинство составляют вирусы (более 200 патогенов). Вирусные возбудители ОРВИ относятся к различным семействам вирусов, поэтому более значимыми являются РНК-содержащие вирусы: Пикорнавириды (Рicornaviridae) - риновирусы, энтеровирусы; Ортомиксовириды (Оrthomyxoviridae) - вирусы гриппа; Парамиксовириды (Рaramyxoviridae) - вирусы парагриппа, респираторно-синцитиальные вирусы, метапневмовирусы; Реовириды (Reoviridae ) - ротавирусы; Coronaviridae (Сoronaviridae ) -короновирусы, ДНК-содержащие вирусы; Adenoviridae (Adenoviridae) - аденовирусы; Rarvoviridae (Rarvoviridae) - бокавирусы. Среди них есть как хорошо известные, так и новые штаммы вирусов. Штаммы были идентифицированы благодаря развитию методов молекулярно-биологических исследований в последние годы 1 . Вирусы обладают очень важной способностью изменять свою собственную антигенную структуру. Таким образом, это приводит к формированию высокотоксичных штаммов, которые становятся устойчивыми к этиотропным препаратам.
Эпителий дыхательных путей - это входные ворота для вирусов. Человеческий организм веками совершенствовал свои собственные защитные механизмы. Неспецифические факторы являются первым уровнем защиты: в секрете дыхательных путей содержатся стойка (цепкая) слизь, непрерывное движение ресничек столбчатого эпителия, неспецифические ингибиторы репликации вируса, секреторный иммуноглобулин А (IgA). Другие защитные факторы, такие как лектины С-типа (конглутинин, Маннан-связывающий белок, поверхностно-активные белки A и D) формируют антиинфекционный барьер, лектины были связаны с вирусными углеводами, чтобы вызвать их агрегацию и обеспечить их лучшее всасывание фагоцитами 1,2 . Чтобы заразиться, вирус должен преодолеть эти неспецифические факторы резистентности дыхательных путей. Основная мишень для этого состоит в реснитчатых столбчатых эпителиальных клетках. При инфицировании вирусная РНК / ДНК будет идентифицирована Толл-подобными рецепторами (TLR-3) и геном (RIG-I), которые запускают высвобождение ранних медиаторов воспаления: интерферонов (IFN) типа I, поэтому проапоптотические факторы были усилены в эпителиальных клетках; фактор некроза опухоли-α (TNF-α) и хемокины (CXCL8 и CXCL11) активируют естественные киллеры (NK) и полиморфонуклеоциты. В результате происходит разрушение вирусной нуклеиновой кислоты и ограничение репликации вируса 2,3 . Влияние вирусной инфекции на дендритные клетки (DCs) приводит к каскаду реакций с активацией клеток CD4 + и CD8 + и последующему развитию. специфического Т- и В-клеточного иммунитета (рис. 1).
Рисунок 1. Модель иммунологического ответа легких на вирусную инфекцию. А) Эпителий легких. Вирусная РНК / ДНК (viral R NA/DNA) распознается рецепторами TLR-3 и RIG-I, каждый запускает высвобождение интерферонов IFN , фактора некроза опухоли TNF-α и хемокинов . IFNs типа I усиливают проапоптотические факторы в эпителиальных клетках, в то время как TNF-α и хемокины активируют NK-клетками и полиморфонуклеоциты PMNs . Вирусная РНК / ДНК взаимодействует с дендритными клетками ( DCs ). B) Регионарные лимфатические узлы. DCs способствуют активации CD4 + и CD 8 + T-клеток , которые мигрируют обратно в инфицированный эпителий с последующим высвобождением медиаторов и воспалительных клеток, включая иммуноглобулин A ( IgA ).
Микробиом человека является ключевым ресурсом для формирования и поддержки естественного иммунитета и адаптационных возможностей организма. Влияние нормальной флоры на иммунорегуляцию вне пищеварительной системы, особенно в легких, было установлено недавно, и в настоящее время она является предметом активных исследований. Сигналы передаются синантропными бактериями, и их метаболиты взаимодействуют с TLRs, индуцируя эффекторные функции, которые связаны с экспрессией ядерного транскрипционного фактора (NF-kB), DCs, T-регуляторных лимфоцитов, хемокинов и цитокинов. Бактериальные метаболиты, особенно короткоцепочечные жирные кислоты (SCFAs), напрямую влияют на эпителиальные и иммунные клетки, поэтому иммунный ответ значительно усиливается. Было продемонстрировано, что SCFAs влияют на рецепторы распознавания образов (PRR) путем активации NF-kB, TNF-α и снижают стимуляцию PRR 3-6 (рис. 2). Модели экспериментов на животных подтверждают, что кишечная микробиота участвует в поддержании противовирусного респираторного иммунитета. В частности, как это было продемонстрировано Ichiohe et al., длительный (в течение 3 недель) прием антибиотиков резко снижал резистентность к интраназальной вирусной инфекции гриппа А. Это сопровождалось повышением вирусных титров и снижением уровня IgA и IgG, а также деактивацией CD8 + и CD4 + Т-клеток по сравнению с животными без антибиотиков. Введение TLR-лигандов (комменсальных бактериальных пептидогликанов) восстанавливало подавленный антибиотиками противовирусный иммунный ответ 4 . Этот факт подтверждает полученные сигналы в нижних отделах желудочно-кишечного тракта, когда-то передававшиеся на слизистые оболочки других биотопов, включая дыхательные пути, для усиления защиты от инфекции. Таким образом, это дает основание исследовать любые возможности применения пробиотика как для комплексного лечения ОРЗ, так и для профилактики заболеваний. Однако возник вопрос: все ли пробиотические бактерии обладают иммунотропной активностью? Большая часть исследований посвящена этому, и в настоящее время в иммуномодулирующей активности симбиотических бактерий обнаружены значительные межродовые, межвидовые и межнапорные различия. Было установлено, что существующие различия были не только в доказательствах, но и в вопросе иммунотропных эффектов 7,8 .
Эксперименты на животных
Клинический потенциал пробиотических препаратов был продемонстрирован экспериментами на животных. Во многих статьях было показано пероральное или интраназальное введение штаммов Lactobacillus pentosus 9,10 , L. casei Shirota 11,12 , L. plantarum 13,14 , L. delbrueckii ssp. Bulgaricus OLL1073R1 15 , L. rhamnosus GG 16,17 , L. gasseri TMC0356 18 , Lactococcus lactis ssp. Cremoris FC 19 , L. brevis KB 20 или B. breve YIT4064 21 помогли подавить симптомы инфекции у мышей, инфицированных вирусом гриппа. Одновременно это вызывает снижение титров вирусной нагрузки, усиление иммунитета слизистой оболочки (повышение уровня IgА в слюне и сыворотке крови), более интенсивную генерацию IFNs I типа, фактор некроза опухоли и увеличение количества Т-хелперов в паренхиме легких. Администрация L. plantarum NCIMB 8826 и L. reuteri F275 также уменьшала выраженность воспаления и смертность у мышей, которые были инфицированы пневмовирусом 22 . Кроме того, L. rhamnosus CRL1505 и L. rhamnosus CRL1506 защищали мышей от респираторно-синцитиальной вирусной инфекции 23 . Одновременное введение L. rhamnosus и B. lactis способствовало увеличению IFN-γ, интерлейкина IL-4, IL-10, и IL-6 в бронхоальвеолярном лаваже, а также количества и активности фагоцитарных клеток и NK-клеток 24,25 .
Рисунок 2. Модель регуляторного влияния желудочно-кишечной микрофлоры на иммунологию легких. Кишечные бактерии взаимодействуют с Toll-подобными рецепторами TLRs и активируют ядерный фактор транскрипции NF-kB и функции дендритных клеток DCs как из просвета кишечника, так и после транслокации. DCs модулируют активность T-регуляторных лимфоцитов ( Treg ) и различных регуляторных цитокинов [интерлейкин IL -10 , фактор некроза опухолей TGF-α , интерферон INF-γ , интерлейкин IL-6 ]. Будучи бактериальными метаболитами, короткоцепочечные жирные кислоты ( SCFAs ) непосредственно влияют на эпителиальные и иммунные клетки, оказывая тем самым значительное влияние на иммунный ответ .
Проведение клинических испытаний
Полученные экспериментальные данные в целом укладываются в результаты клинических впечатлений. Серия клинических исследований профилактического воздействия пробиотиков на вирусную респираторную инфекцию (в разных возрастных группах) подтвердила эффективность противовирусных пробиотиков у детей и у взрослых 26-41 . Изучены моно-препараты с различным содержанием видов/штаммов лактобацилл и сложные лекарственные препараты с лакто- и бифидобактериями. В представленных исследованиях есть много результатов, связанных только с оценкой количества и тяжести эпизодов респираторной инфекции, в то время как о динамике вирусной нагрузки известно лишь немногим исследованиям 26-41 . Анализ полученных результатов позволяет предположить, что действие пробиотиков, несомненно, является высокоспецифичным для штаммов и предопределяет их клиническую эффективность. Также была получена интересная информация о влиянии лактобацилл на поствакцинальный иммунитет. Davidson et al. продемонстрировали, что введение LGG в течение 28 дней после вакцинации усиливало иммунный ответ с увеличением титра в защитных антителах по сравнению с группой, которой вводили только вакцины против гриппа 42 . Аналогичные результаты были также представлены другими исследователями 43,44 . Систематический Кокрановский обзор был опубликован в 2015 году. В него были включены результаты 12 рандомизированных контролируемых исследований, в которых участвовало 3720 человек (по возрастным группам), принимавших пробиотики в среднем за 3 зимних месяца. Пробиотики имеют преимущество перед плацебо в соответствии со следующими критериями, так как было установлено: I) количество участников после ОРЗ в пробиотической группе было меньше [по крайней мере после 1 эпизода ОРЗ: отношение шансов (ОШ) 0,53, 95% доверительный интервал (ДИ) 0,37-0,76, Р 45 . Назначение пробиотика детям - отдельное дело. Как было доказано в опубликованном систематическом обзоре и метаанализе в 2016 году, назначение пробиотиков детям (6269 человек от младенцев до 18 лет) снизило заболеваемость. Число пациентов с 1 эпизодом ОРИ (RR 0,89, 95% ДИ 0,82–0,96, Р = 0,004) было значительно ниже, с общим уменьшением числа дней болезни (MD - 0,16; 95% ДИ –0,29 до –0,02, P = 0.03). Дети с пробиотическим введением отсутствовали в школе или нуждались в дневном лечении в течение меньшего количества дней (MD - 0,94, 95% ДИ –1,72 до –0,15, P = 0,02) 46 . Таким образом, точка зрения доказательной медицины заключается в том, что пробиотическое введение значительно улучшает профилактику ОРИ как среди взрослого населения, так и среди младенцев. Что касается пневмонии, вероятно, место и роль пробиотиков в лечении внебольничной пневмонии будут обсуждаться долго. В основном, применение пробиотика рассматривается с точки зрения микробиотической коррекции после лечения антибиотиками. Профилактика нозокомиальной инфекции и лечение пробиотиками очень интересны для ученых. Метаанализ, проведенный для 2972 пациентов в отделениях интенсивной терапии, был опубликован в 2016 году 47 . В ходе анализа было подтверждено снижение частоты внутрибольничных инфекций (RR 0,80, 95% ДИ 0,68-0,95, Р=0,009) и увеличение частоты ИВЛ-ассоциированной пневмонии у пациентов с искусственной вентиляцией легких (RR 0,74, 95% ДИ 0,61-0,90, Р=0,002) 47 .
На сегодняшний день ключевые молекулярные механизмы были раскрыты в соответствии с симбиотическими бактериями, усиливающими вирусный ответ. Возможно, противовирусный пробиотический эффект мог быть реализован различными способами.
- Прежде всего, существует эволюционный антагонизм между бактериями и вирусами. Было установлено, что симбиотическая бактериальная флора постоянно продуцирует нуклеолитические ферменты (нуклеазы), которые циркулируют в крови и лимфе. Эти ферменты могут быть ответственны за протеолиз капсидов вириона 4,7 . Кроме того, пептидогликаны и мурамилпептиды, как часть бактериальной стенки, значительно усиливают антивирусную защиту организма. Взаимодействуя с внутриклеточными NOD-рецепторами, они дополнительно индуцируют сигнальный каскад реакций, который приводит к синтезу воспалительных цитокинов иммунными компетентными клетками и активации механизмов иммунной защиты организма 48,4 .
- Пробиотики могут блокировать прикрепление вируса также посредством процесса конкуренции для определенных рецепторов. Регенерация слизистой оболочки усиливается за счет способности муцина предотвращать прикрепление вируса к эпителиальным клеткам и подавлять репликацию вируса.
- Противовирусный эффект пробиотиков также связан с их способностью продуцировать антимикробные пептиды, дегидрогеназы и NOs. Пробиотики также продемонстрировали способность модулировать функции эпителиальных клеток, дендритных клеток, CD4 + CD8 + Т-лимфоцитов, NK-клеток и стимулировать синтез секреторных иммуноглобулинов, помогая нейтрализовать вирус 50,51 .
Недавние исследования состава и функций микробиома человека вызвали большой интерес к цели применения и разработки пробиотиков для предотвращения ОРВИ. Однако вопрос о свойствах пробиотических микроорганизмов, который необходимо подчеркнуть для профилактики или выбора лечения этой конкретной патологии, остается открытым. Исходя из таксономии, большинство обычно используемых пробиотических бактерий представляют собой виды Lactobacillus и Bifidobacterium. Однако их пробиотические эффекты обладают специфичностью штамма, что, очевидно, влияет на их биологическую активность. Способность введения пробиотиков для профилактики и лечения ОРЗ может быть более эффективной, что было продемонстрировано представленными результатами мета-анализа.
Со своей стороны, в целях укрепления иммунитета против инфекций, мы бы рекомендовали к применению физиологичные пробиотики - сочетание активных культур бифидо- и пропионовокислых бактерий, т.к. указанная комбинация пробиотических микроорганизмов (Bifidobacterium longum B379M + Propionibacterium freudenreichii subsp. shermanii KM-186) помимо повышенной иммуномодулирующей активности, обладает выраженным синергизмом в плане антибиотического и антимутагенного действия.
И.В. Андреева, О.У. Стецюк
Смоленская государственная медицинская академия, Смоленск, Россия
Инфекции дыхательных путей, являясь самыми частыми инфекционными заболеваниями у человека, могут стать причиной серьезных осложнений и причинить колоссальный экономический ущерб. В связи с этим крайне важно обеспечить адекватное лечение различных нозологических форм респираторных инфекций, решить вопрос о необходимости назначения антибактериальной терапии, выбрать препараты, наиболее активные в отношении предполагаемых возбудителей. В последнее время появляется все больше данных, которые заставляют пересмотреть традиционные взгляды на этиологию и патогенез инфекций дыхательных путей.
Это касается и обнаружения ранее неизвестных свойств у давно известных патогенов, и переоценки этиологической значимости «атипичных патогенов» при острых респираторных инфекциях, заболеваниях верхних дыхательных путей, бронхов и ЛОР-органов. В представленном обзоре предпринята попытка обобщить имеющися сведения, касающиеся новых взглядов на этиологические и патогенетические аспекты, а также современные подходы к антибактериальной терапии инфекций дыхательных путей.
Ключевые слова: инфекции дыхательных путей, этиология, атипичные возбудители.
Respiratory Tract Infections:
New View on the Old Problem
I.V. Andreeva, O.U. Stetciouk
Smolensk State Medical Academy, Smolensk, Russia
Respiratory tract infections are the most common human infectious diseases. These infections may cause serious complications and cause tremendous economic losses. Therefore the adequate treatment of different types of respiratory infections, consideration regarding the need for antimicrobial therapy and the rational choice of antibiotics highly active against the presumptive pathogens are of extremely importance. During the last years increasingly more data arise, which fairly change the traditional conceptions regarding etiology and pathogenesis of respiratory tract infections. This new knowledge includes the discovery of some previously unknown characteristics in universally recognized pathogens and also the reappraisal of the role of atypical pathogens in acute respiratory infections, various disorders of the upper respiratory tract, ENT and bronchi. Authors of the present review made an attempt to summarize the presently available data supporting new views regarding different aspects of etiology and pathogenesis and contemporary approaches to antimicrobial therapy of respiratory tract infections.
Key words: respiratory infections, etiology, atypical pathogens.
Несмотря на совершенствование профилактических и лечебных методик, а также появление в арсенале врачей новых высокоэффективных лекарственных средств, инфекции дыхательных путей продолжают оставаться важнейшей проблемой современной медицины, что связано с высоким уровнем заболеваемости как детей, так и взрослого населения, нередкими осложнениями и колоссальным экономическим ущербом, причиняемым острыми респираторными заболеваниями. Так, ежегодные экономические затраты на терапию инфекций дыхательных путей (исключая грипп) приближаются к 40 млрд долларов США, при этом прямые медицинские затраты (посещение врача, вызовы неотложной помощи, стоимость назначенного лечения) составляют 17 млрд долларов, а непрямые (пропущенные дни учебы и рабочие дни) – 22,5 млрд долларов США [1].
В последнее время появляется все больше данных, которые заставляют пересмотреть традиционные взгляды на этиологию и патогенез инфекций дыхательных путей. С одной стороны, это касается обнаружения ранее неизвестных свойств у давно известных патогенов, которые помогают им противостоять антимикробным препаратам. С другой стороны, обсуждается роль атипичных патогенов (Mycoplasma pneumoniae, Chlamydophila pneumoniae) в этиологии не только инфекций нижних дыхательных путей (в частности внебольничной пневмонии, что уже хорошо известно), но и инфекций верхних дыхательных путей и острого бронхита.
В данной публикации предпринята попытка обобщить сведения, касающиеся новых взглядов на этиологические и патогенетические аспекты, а также современные подходы к антибактериальной терапии инфекций дыхательных путей.
Острый тонзиллофарингит
Традиционно считается, что наиболее частыми этиологическими агентами острого тонзиллофарингита являются вирусы (риновирусы, доля которых в этиологической структуре составляет 20%, коронавирусы – более 5%, аденовирусы – около 5%, вирусы парагриппа и др.) и стрептококки, а именно, β-гемолитический стрептококк группы А (Streptococcus pyogenes) – 15–30%, β-гемолитические стрептококки групп С и G (5–10%); в редких случаях встречается смешанная аэробноанаэробная микрофлора, другие бактериальные патогены – Neisseria gonorrhoeae, Corynebacterium diphtheriae, Arcanobacterium haemolyticum (ранее Corynebacterium haemolyticum), Yersinia enterocolitica, Treponema pallidum, Chlamydophila pneumoniae, Mycoplasma pneumoniae [2]. В 30% случаев этиологию острого тонзиллофарингита установить не удается.
Известно, что β-гематолитический стрептококк группы А (БГСА) – единственный распространенный возбудитель тонзиллофарингита, при выделении которого показана антимикробная терапия, причем целью назначения антибиотиков является не только устранение симптомов тонзиллофарингита, а, прежде всего, эрадикация БГСА из ротоглотки и профилактика возникновения поздних иммуноопосредованных осложнений (ревматической лихорадки и острого гломерулонефрита) [3]. Учитывая природную чувствительность БГСА к β-лактамам, препаратами выбора в терапии БГСА-тонзиллофарингита являются пенициллины, но при наличии в анамнезе аллергических реакций на β-лактамы – макролиды и линкозамиды [4, 5].
В последние годы появился целый ряд сообщений о случаях неэффективности применения пенициллина для эрадикации S. pyogenes со слизистой миндалин и задней стенки глотки, частота встречаемости которых может достигать 30–40% [6–8]. Среди основных причин неудачной эрадикации выделяют низкую комплаентность 10-дневных курсов пенициллина, повторное заражение стрептококками от инфицированного окружения, инактивация пенициллина ко-патогенами полости рта, явление толерантности стрептококков к пенициллину и др. [8].
Еще одной недавно установленной причиной неэффективности эрадикации S. pyogenes является наличие способности у пиогенного стрептококка проникать в эпителиальные клетки слизистых оболочек, притом что далеко не все антибактериальные препараты способны эффективно воздействовать на внутриклеточно локализованные патогены.
В ходе исследования, выполненного E.L. Kaplan с соавт. на культуре эпителиальных клеток слизистой оболочки глотки человека (HEp-2), проводилось изучение жизнеспособности внутриклеточно локализованных БГСА после воздействия антибиотиков, рекомендованных для лечения БГСА-инфекций [9]. Результаты воздействия препаратов (пенициллин, эритромицин, азитромицин, цефалотин и клиндамицин) оценивались с применением трёх методик: электронной микроскопии ультратонких срезов внутриклеточно локализованных БГСА, подтверждения наличия антибиотика в эпителиальных клетках и специальной оценки жизнеспособности внутриклеточно локализованных S. pyogenes после воздействия препаратов. Как оказалось, пиогенные стрептококки, локализованные внутри клеток, сохраняли жизнеспособность, несмотря на воздействие на эпителиальные клетки пенициллина. В то же время антибиотики группы макролидов (азитромицин и эритромицин) оказывали бактерицидное действие на данные микроорганизмы. Результаты электронной микроскопии подтвердили отсутствие внутриклеточной фрагментации БГСА (свидетельствующей об их гибели) после воздействия пенициллина, в то время как после воздействия макролидов отмечалась явная фрагментация микроорганизмов. Цефалотин и клиндамицин превосходили пенициллин, но уступали эритромицину и азитромицину по эффективности разрушения внутриклеточно локализованных БГСА. Таким образом, полученные данные позволяют сделать заключение о том, что причиной неэффективности эрадикации S. pyogenes у ряда пациентов является внутриклеточное расположение БГСА и недостаточная способность пенициллина проникать в эпителиальные клетки [9].
В последние годы появились данные, свидетельствующие о важной роли бактериальных биопленок при инфекциях ЛОР-органов, снижающих чувствительность возбудителей к антибиотикам [10]. Предполагают, что БГСА также способен к образованию биопленок [11]. Макролиды, в частности азитромицин, хорошо проникают через биологические мембраны, включая биопленки, и в этом отношении имеют преимущество перед β-лактамными антибиотиками [12].
Использование макролидов в качестве основных средств для лечения больных с острым тонзиллофарингитом привлекает все большее внимание в связи с тем, что у этих пациентов зачастую в качестве этиологических агентов заболевания могут выступать M. pneumoniae и C. pneumoniae [13]. Следует отметить, что пока до конца не ясно, являются ли эти атипичные возбудители ко-патогенами или ключевыми этиологическими агентами острого тонзиллофарингита, а также сложно говорить об исходах такого рода инфекций в тех случаях, когда антибиотики не назначаются [14, 15].
С целью определения роли атипичных возбудителей в этиологии острого фарингита были обследованы 127 пациентов в возрасте от 6 мес до 14 лет (средний возраст 5,33 года) с данным заболеванием и параллельно 130 здоровых детей того же возраста (контрольная группа) – на предмет выявления бактериальных и вирусных возбудителей с использованием ПЦР для исследования назофарингеального аспирата, мазков с задней стенки глотки и серологического исследования в парных сыворотках [16]. Полученные результаты представлены в табл. 1.
| Выделенные микроорганизмы | Группа пациентов с острым фарингитом (n=127) | Контрольная группа (здоровые дети, n=130) | P | |||
| абс. | % | абс. | % | |||
| Вирусы: | 43 | 33,8 | 5 | 3,8 | ||
Острая микоплазменная инфекция была подтверждена серологически (титр специфических IgM ≥1:100 и/или 4-кратное нарастание титра IgG) у всех пациентов, инфицированных M. pneumoniae. Диагноз был подтвержден с использованием ПЦРдиагностики у 16 пациентов с фарингитом (64%) и ни у одного ребенка из контрольной группы. Острая инфекция, вызванная C. pneumoniae, была диагностирована серологически (4-кратное нарастание титра IgG) у 10 из 17 инфицированных пациентов и у 2 детей контрольной группы и подтверждена ПЦР-диагностикой у 60% пациентов и ни у одного ребенка из контрольной группы.
Таким образом, в данном исследовании была подтверждена этиологическая роль вирусов (прежде всего аденовирусов и РС-вирусов) при остром фарингите. Среди бактериальных возбудителей достаточно часто выделялся S. pyogenes, нередко в ассоциации с другими вирусами и бактериями, являющимися этиологическими агентами данного заболевания. Проведенное исследование также продемонстрировало, что пиогенный стрептококк может присутствовать и у здоровых лиц, что затрудняет разделение пациентов на носителей и лиц с истинной инфекцией. Кроме того, полученные данные свидетельствуют о роли атипичных микроорганизмов (прежде всего M. pneumoniae) в развитии острого фарингита, что подтверждается очень редким выделением данного патогена у здоровых детей, а C. pneumoniae, скорее всего, выступает в роли ко-патогена. Микоплазменная этиология фарингита чаще отмечалась у пациентов с предшествующими рецидивами заболевания, что, возможно, свидетельствует о роли M. pneumoniae в персистенции инфекции, а также у детей, у которых были старшие братья и сестры, что подтверждает ранее полученные доказательства внутрисемейной передачи M. pneumoniae, где основным резервуаром инфекции выступают дети школьного возраста [17].
Роль атипичных возбудителей подтверждена и при рецидивировании тяжелого острого тонзиллофарингита у детей, которым проводилась тонзиллэктомия [18]. В исследовании сравнивали 2 группы детей: детям 1-й группы (n=59) тонзиллэктомия проводилась по причине тяжести течения рецидивирующего тонзиллофарингита, пациентам 2-й группы (n=59) аденотомия и тонзиллэктомия выполнялись по поводу наличия у них синдрома обструктивного апноэ сна. За предшествующие оперативному вмешательству 6 месяцев у пациентов 1-й группы отмечалось достоверно (р
| Инфекция | Анамнестические данные тяжелого течения рецидивирующих тонзиллофарингитов (1-я группа, n=59) | Анамнестические данные синдрома обструктивного апноэ сна (2-я группа, n=59) | P | ||
| абс. | % | абс. | % | ||
| Острая инфекция, вызванная M. pneumoniae | 31 | 52,5 | 3 | 5,1 | 0,05 |
Таким образом, данное исследование продемонстрировало, что большинство детей с анамнезом тяжелого течения рецидивирующих тонзиллофарингитов инфицированы M. pneumoniae и C. pneumoniae.
Аденоидные вегетации
В литературе имеется ряд публикаций, посвященных частоте выделения C. pneumoniae из аденоидных вегетаций. В исследовании M. Zalesska-Krecicka с соавт. за 3,5-месячный зимне-весенний период было обследовано 110 детей (средний возраст 6,1 лет), подвергшихся аденотомии. По данным ИФА, при исследовании мазков с аденоидных вегетаций положительные результаты на наличие C. pneumoniae были получены у 26,4% пациентов [19].
В другом исследовании E. Normann с соавт. использовали иммуногистохимический метод для выявления C. pneumoniae в аденоидных вегетациях 69 детей, которым проводилась аденотомия. По данным иммуногистохимического исследования, C. pneumoniae была обнаружена в аденоидах 68 (98,6%) детей. Таким образом, результаты проведенного исследования свидетельствует о частом обнаружении C pneumoniae в аденоидах у детей, подвергшихся аденотомии. В то же время на основании полученных сведений пока сложно сделать вывод о этиологической значимости C. pneumoniae у детей с аденоидными вегетациями [20].
Острые респираторные заболевания
Согласно классическим руководствам считается, что большинство случаев так называемых острых респираторных заболеваний, острого бронхита и ларинготрахеита вызваны вирусами и не требуют назначения антибиотиков. Однако в последнее время появляется все больше информации о роли бактериальных возбудителей, прежде всего атипичных патогенов (таких как M. pneumoniae, C. pneumoniae) в этиологии подобных инфекций особенно у лиц молодого возраста без сопутствующей патологии [21, 22] и у детей [23]. Так, частота инфекции, вызванной C.pneumoniae и M.pneumoniae, при острых респираторных инфекциях составляет до 10% (в среднем) во внеэпидемический период и может достигать 25–50% во время эпидемических вспышек [21]. По данным польских исследователей, проанализировавших случаи рецидивирующих инфекций дыхательных путей у 6335 детей в возрасте от 3 месяцев до 17 лет, M. pneumoniae была причиной 26,9% обострений [24].
M. pneumoniae и C. pneumoniae являются причиной в 6–15% случаев острого бронхита [25]. Реальная частота зависит от географического региона, времени года, возраста и популяции пациентов. Так, в популяции детей в возрасте до 5 лет с острым бронхитом частота инфекции, вызванной C. pneumoniae, может достигать 43% [26]. По данным исследования, проведенного в Японии, в ходе которого было обследовано 411 детей, C. pneumoniae была выделена в 41,4% случаев острого бронхита и в 24,1% случаев инфекций верхних дыхательных путей [27].
В России описана эпидемическая вспышка внебольничной пневмонии, острого бронхита и ОРЗ в организованной группе людей молодого возраста, которая произошла в декабре 1997 г. – мае 1998 г. [28]. При этом, по данным непрямой иммунофлюоресценции, этиологическую роль пневмококка можно было предположить в 81,9% случаев внебольничной пневмонии, в 80% – острого бронхита и 92,5% эпизодов ОРЗ. Однако при этом, по данным ИФА в парных сыворотках, хламидийная этиология острого бронхита была документирована в 60% случаев острого бронхита и 50% эпизодов ОРЗ.
Хламидийная и микоплазменная этиология острого бронхита была также продемоснтрирована в японском исследовании, проведенном у детей с острыми инфекциями нижних дыхательных путей [29]. За период с июля 1995 г. по декабрь 1998 г. 1104 ребенка были обследованы с использованием метода микроиммунофлюоресценции на предмет выявления C. pneumoniae и M. pneumoniae. Так, из 799 пациентов с острым бронхитом у 102 (12,8%) детей была диагностирована инфекция, вызванная C. pneumoniae, а у 35 (4,4%) пациентов – M. pneumoniae. Следует отметить, что пациенты с хламидийной инфекцией были младше и у них чаще отмечались эпизоды свистящего дыхания, чем при инфекции, вызванной M. pneumoniae.
Еще более высокая частота выделения респираторных хламидий и микоплазм была установлена в исследовании, проведенном в Великобритании. Из 316 обследованных ранее здоровых пациентов с острым бронхитом возбудители были идентифицированы в 173 случаях (55%), из них бактериальные патогены (Streptococcus pneumoniae, Haemophilus influenzae, M. catarrhalis) были идентифицированы в 82 (25,9%) случаях, атипичные возбудители – в 75 (23,7%) случаях и, в частности C. pneumoniae – в 17,4%, M. pneumoniae – в 7,3%, вирусы в 61 (19,3%) случае [30].
Современные практические рекомендации по выбору антибиотиков для лечения бактериального обострения ХОБЛ в первую очередь направлены на препараты, активные в отношении H. influenzae, M. catarrhalis и S. pneumoniae. Однако в практических рекомендациях Европейского респираторного общества (European Respiratory Society) отмечено, что атипичные возбудители, а именно M. pneumoniae и C. pneumoniae, могут быть причиной обострений ХОБЛ, и назначение макролидов, респираторных фторхинолонов и тетрациклинов в такого рода случаях будет целесообразным [51]. Именно поэтому при неэффективности начальной антибактериальной терапии у пациентов с обострением ХОБЛ (как правило, это β-лактамы) следует помнить о возможной роли хламидий и микоплазм в этиологии обострений хронического бронхита [21].
Таким образом, появление новых данных побуждает пересмотреть некоторые традиционные представления об этиологии и патогенезе инфекций дыхательных путей, а также более взвешенно подходить к назначению антибактериальной терапии при данной патологии.
Читайте также: