Фармаколог о противовирусных препаратах

Опросы показывают, что каждый десятый россиянин вынужден экономить при покупке лекарств. Больным не хватает денег, некоторые аптеки уже предлагают покупать медикаменты в кредит. На этом фоне особенно издевательски выглядит назначение и продажа лекарств-фуфломицинов. Люди лишаются немалых средств, помощи здоровью ноль, а то и становится хуже.

Бесполезные лекарства: как почистить свою аптечку

В сезон гриппа и простуд торговля медицинскими пустышками особенно процветает. К сожалению, зачастую наши врачи-терапевты выписывают как минимум несколько препаратов с недоказанной эффективностью. Не верите — прочитайте и убедитесь: вам или вашим близким точно, и наверняка не раз, назначали что-то из этого списка. Я сама близко познакомилась с миром фуфломицинов, подхватив ОРВИ с осложнением. Разобраться в собственных назначениях и составить ориентир для всех пациентов мне помог специалист по доказательной медицине, врач-терапевт Сергей Поляков.

Специалист по доказательной медицине, врач-терапевт Сергей Поляков. Фото: Личный Архив

ИММУНОМОДУЛЯТОРЫ: КОТ В МЕШКЕ

Первым делом для скорейшего выздоровления часто назначают иммуномодуляторы. Мне одно из таких средств (цена в аптеке возле дома - 550 руб.) сразу же выписала врач-пульмонолог.

- Отношение к иммуномодуляторам в мире доказательной медицины однозначное: они не рекомендуются к применению для лечения, - комментирует Сергей Поляков . - Во-первых, на сегодня не существует клинических исследований, которые были бы проведены по золотым стандартам доказательной медицины и подтверждали, что применение иммуномодуляторов хоть как-то ускоряет выздоровление или тормозит развитие ОРВИ. Во-вторых, нет данных о фармакодинамике таких препаратов. То есть даже не описан механизм, как и на что они действуют.

- Фактически нам предлагают принимать кота в мешке? Да еще в ситуации, когда организм и без того ослаблен инфекцией.

- Запас прочности печени действительно высок. Но если уже есть нарушения ее работы (например, у тех, кто увлекается алкоголем или часто принимает, скажем, парацетамол), то бестолковые препараты так или иначе внесут свою негативную лепту.

Можно ли усилить иммунитет человека или что раздражает иммунолога

ПРОТИВОВИРУСНЫЕ: ВИРУСУ НЕ ПОМЕХА

Как правило, у большинства пациентов с ОРВИ не обходится без назначения противовирусного препарата. Их в наших аптеках — пруд пруди. Цены — от 300 — 500 до тысячи рублей.

Так вот, из всего этого моря инфекций противовирусное лекарство с доказанным эффектом существует только для одного заболевания— гриппа. Это препарат с действующим веществом осельтамивир. Но и в данном случае есть масса оговорок. Исследования показывают, что осельтамивир работает далеко не против всех штаммов вируса гриппа. Выздоровление ускоряется в среднем всего на сутки, а побочные эффекты при этом могут быть серьезные (прежде всего страдает желудочно-кишечные тракт).

- Врачи говорят, что осельтамивир защищает от опасных осложнений гриппа — на сердце, легкие.

- К этим утверждениям сейчас тоже есть вопросы. Масштабные клинические исследования последних лет показали, что частота пневмоний и других осложнений гриппа на фоне приема осельтамивира на самом деле снижается незначительно. Эффект мало отличается от плацебо (препарата без действующего вещества или попросту пустышки).

КСТАТИ

А воз и ныне там

- Еще в 2007 году Формулярный комитет РАН порекомендовал исключить из госзакупок препараты с недоказанной эффективностью для лечения гриппа и ОРВИ: арбидол и ремантадин, - рассказывает Сергей Поляков.

- Но врачи государственных и муниципальных поликлиник по-прежнему назначают их, сама сталкивалась! То есть в стандартах лечения эти средства по-прежнему остались? Получается, государство рекомендует медикам выписывать их?

- В области рекомендаций, протоколов, стандартов лечения сейчас в нашей стране на самом деле царит неразбериха. В разных медвузах разные преподаватели могут учить будущих врачей разным схемам лечения. И ОРВИ в том числе. Плюс проходят лекции для повышения квалификации врачей. И там тоже учат кто во что горазд. Профессор-лектор может, например, утверждать, что вот его пациентам помогло. Или эксперимент на 50 пациентах, проведенный на средства фармкомпании-производителя, показал чудесные результаты. И основываясь на таких аргументах, не имеющих ничего общего с доказательной медициной, советует слушателям назначать такие препараты своим пациентам. И далеко не каждый врач полезет в международную базу данных о полноценных клинических исследованиях лекарств или другие авторитетные источники, чтобы проверить реальную эффективность препарата.

Авитаминоз и прочие проблемы в период простуд

В ТЕМУ

Справедливости ради отметим, что кроме осельтамивира в мире появился еще один препарат с доказанной эффективностью против вируса гриппа. Это японское лекарство на основе действующего вещества балоксавир. Однако ни в России , ни в Европе этот препарат еще не зарегистрирован.

ПРОБИОТИКИ: СОМНИТЕЛЬНАЯ РУЛЕТКА

Получив осложнения после ОРВИ, я пропила несколько курсов антибиотиков. И, разумеется, мне сразу назначили пробиотики для восстановления микрофлоры (цена одной упаковки в аптеке возле дома — 470 руб.). А по телевизору, которого я вдоволь насмотрелась на больничном, изо дня в день просвещали: эти уникальные препараты с живыми бактериями, нормализуя кишечную микрофлору, еще и иммунитет улучшают. То есть, по-хорошему, их сейчас всем принимать надо, чтобы не подхватить грипп или простуду.

- Сначала расскажу историю, - предлагает доктор Поляков. - В одном из российских медицинско-исследовательских институтов начали программу исследований, связанных с модной сейчас темой трансплантации содержимого кишечника (считается, что пересадка кишечной микрофлоры здоровых людей больным может помочь, в частности, бороться с тяжелыми кишечными инфекциями, которые не поддаются антибиотикам. - Авт.). У здоровых добровольцев брали образцы микрофлоры из тонкого и толстого кишечника. Оказалось, что у разных здоровых людей абсолютно разный состав бактерий! И определить, какие именно должны быть в норме для здоровья у конкретного человека, на сегодня просто не представляется возможным.

- Я как практикующий врач своим пациентам пробиотики не назначаю. Как минимум потому, что на сегодня нет клинических исследований, которые бы объективно, по правилам доказательной медицины, подтверждали эффективность таких средств.

Восстановиться после антибиотиков помогут кисломолочные продукты Фото: Дмитрий АХМАДУЛЛИН

ВОПРОС-РЕБРОМ

Как же восстанавливаться после антибиотиков по науке?

Ученые и врачи — специалисты по доказательной медицине советуют налегать на кисломолочные продукты.

А также есть данные о пользе ферментированных продуктов. Это квашеная капуста, моченые яблоки, кимчи (корейская закуска из квашеных овощей), японские соевые бобы натто.

ВИТАМИНЫ: ВНИМАНИЕ, ОПАСНОСТЬ

- О да, нашего человека хлебом не корми, дай аскорбинку съесть, - соглашается Сергей Поляков. - Меня как врача пугает, что в российских аптеках продаются реально опасные лошадиные дозы витамина С — выше 500 и даже тысяча мг (в одной таблетке. - Авт.). Во многих странах Европы и США запрещено продавать препараты с дозой витамина С более 250 мг. Дневная норма аскорбиновой кислоты для мужчин — не более 90 мг, для женщин — не более 80 мг. В случае ее превышения есть риск заработать тяжелейшее осложнение, мочекаменную болезнь. Или опасное обострение, если заболевание уже есть.

В целом теория нобелевского лауреата Лайнуса Полинга о якобы лечебном эффекте повышенных доз витамина С, увы, себя не оправдала (Полинг, к слову, был награжден Нобелевкой вовсе не за это утверждение, как думают многие, а за изучение химических связей и структуры белка. - Авт.). Не существует достоверных научных данных, которые были бы основаны на масштабных исследованиях и подтверждали, что прием витамина С может затормозить развитие ОРВИ или ускорить выздоровление.

Это миф, к тому же крайне опасный из-за риска передозировки аскорбиновой кислоты.

ГОМЕОПАТИЯ: КАК МОЖЕТ РАБОТАТЬ ТО, ЧЕГО НЕТ

- В рамках доказательной медицины вердикт может быть только один: гомеопатия не работает, - говорит Сергей Поляков. - Когда в препарате есть только сахар, крахмал, и нет действующего вещества, лечить он не может. Ссылки на то, что сладкие горошки помогли кому-то, несерьезны. Причинно-следственная связь достоверно не доказана, потому что не существует ни одного полноценного клинического исследования (двойного слепого рандомизированного плацебо-контролируемого), которое подтвердило бы, что эффект гомеопатии отличается от плацебо (пустышки). Зачем стимулировать людей выбрасывать деньги на пустышки?!

В ТЕМУ

Сторонники гомеопатии часто ссылаются на личные примеры, истории знакомых, пациентов и т. д. Эти заявления несостоятельны, поскольку не доказана причинно-следственная связь (а достоверно доказать ее может только то самое слепое рандомизированное плацебо-контролируемое исследование), подчеркивают ученые.

Чаще болезнь проходит благодаря работе иммунитета человека. Либо бывает неправильно диагностирована и т. д.

- Во всяком случае для лечения ОРВИ ни один врач, ответственно работающий по принципам доказательной медицины, гомеопатию никогда не назначит. Таких препаратов нет ни в одном международном гайдлайне (руководстве по лечению), - подчеркивает терапевт Сергей Поляков.

- Кстати, вы сказали, что в России единых стандартов лечения ОРВИ сейчас нет. А что говорится в международных?

- Для таких заболеваний рекомендуется симптоматическое лечение. То есть препараты, снижающие температуру, боль, отечность, кашель и т. п.

ЛЕКАРСТВА ОТ КАШЛЯ: ДОРОГО И БЕСПОЛЕЗНО

Кашель особая тема. От него в аптеках особенно большой выбор лекарств. Мне лично врач, вызванный в начале болезни на дом, сразу выписал сироп из трав (750 руб.) и противокашлевый препарат центрального действия (528 руб.). Добросовестно принимала их 5 дней — толку ноль.

- Противокашлевый препарат случайно не с действующим веществом бутамират? - уточняет доктор Поляков.

- Это известное средство с недоказанной эффективностью. К сожалению, сейчас у нас на рынке действительно много бестолковых препаратов от кашля, все не перечислишь. Травяные сиропы — из той же серии.

- Тогда вы могли бы назвать действующие вещества, препараты на основе которых доказанно помогают при кашле?

- В серьезных случаях могут назначаться рецептурные препараты, такие как кодеин. Он в нашем организме превращается в морфин, вызывает опасное привыкание, поэтому назначать его нужно крайне осторожно. Другие средства с доказанным эффектом предназначены для того, чтобы стимулировать моторную функцию дыхательных путей, облегчить отхождение мокроты. В международной базе данных об успешных клинических исследованиях значатся препараты на основе ацетилцистеина, карбоцистеина, бромгексина.

- А средства для полоскания горла, таблетки для рассасывания какие работают?

- С вирусом в горле никакие средства однозначно не борются. Но есть снижающие боль, просто увлажняющие горло, поскольку при рассасывании выделяется слюна. А также антисептики типа фурацилина . Они снижают риск бактериальных осложнений, воспалений в горле.

На слизистой оболочке практически невозможно создать концентрацию антибиотика, которая давала бы лечебный эффект Фото: Роман ИГНАТЬЕВ

ОКСОЛИНОВАЯ МАЗЬ И АНТИБИОТИКИ В НОС: МОЖЕТ СТАТЬ ХУЖЕ

- Оксолиновая мазь, которая якобы создает некую защитную пленку в носу — еще один миф, - продолжает Сергей Поляков. - Это средство пришло к нам из прошлого века, хотя лучше бы там и осталось. Никаких научных подтверждений эффективности оксолинки нет. Более того, есть данные, что она может приводить к пересушиванию слизистой носа, образованию корок. Все это облегчает попадание вируса в организм.

- А спреи с антибиотиками, которые часто назначают лор-врачи?

- С большинством антибиотиков местного действия есть проблема. Исследования показывают, что на слизистой оболочке (в носу, в глазах) практически невозможно создать концентрацию препарата, которая давала бы лечебный эффект. В то же время небольшое количество в любом случае попадает в кровь, повышая риск антибиотикорезистентности.

В отношении средств с антибиотиками для носа есть точные данные об отсутствии значимого эффекта. С каплями и мазями для глаз вопрос спорный. У глаза особое устройство. В частности, конъюнктивальный мешок может создавать условия для повышения концентрации антибиотика.

Точно известно и не ставится под сомнение, что работают антибиотики, принимаемые внутрь.

ЭТО ПРИГОДИТСЯ

Как продержаться до вечера, если ОРВИ накрывает с утра

Бывает, что сразу добраться домой нереально — важные переговоры, командировка и т. п. А голова становится тяжелой, начинается жар, першение в горле — что можно принять в качестве средств первой помощи, чтобы продержаться до вечера?

- В такой ситуации могут помочь комплексные симптоматические препараты, - поясняет врач-терапевт Сергей Поляков. - Обычно в них входят парацетамол, кофеин, могут быть антигистаминные компоненты. Но! Обязательно очень внимательно читайте противопоказания в инструкции. В частности, для людей с повышенным давлением да еще в начале простуды нежелательны препараты с кофеином.

И в любом случае очень важно соблюдать периодичность приема лекарств. Ни в коем случае не думать, мол, больше выпью и ОРВИ затормозится. Во-первых, как мы уже говорили, противовирусных лекарств (кроме исключения против гриппа) не существует. Вы принимаете именно симптоматический препарат, чтобы облегчить неприятные симптомы. Во-вторых, в случае передозировки последствия могут быть очень тяжелыми. Особенно опасно злоупотребление парацетамолом.

ВМЕСТО ВЫВОДА

Торговые названия у лекарств могут быть самые разные. Но есть несколько слов-фильтров, которые помогут понять, что перед вами — средство с недоказанной эффективностью. А попросту — фуфломицин, пустышка. Эти слова:

- противовирусный препарат (кроме осельтамивира, но он работает исключительно против гриппа, в отношении других ОРВИ бессилен),

- пробиотик (у кого-то может сработать, но это рулетка в полном смысле слова),

- противокашлевый препарат центрального действия (кроме рецептурных средств типа кодеина),

- спрей с антибиотиком для носа.

Подчеркнем: эффективность перечисленных препаратов не доказана в полноценных клинических исследованиях, которые сегодня во всем мире считаются золотым стандартом доказательной медицины (двойное слепое рандомизированное плацебо-контролируемое исследование). Любые другие ссылки на некие доказательства сомнительны и не признаются в современном научно-медицинском мире.

КСТАТИ

СЛУШАЙТЕ ТАКЖЕ

Клятва Обократа. Как понять, что вас раскручивают на ненужные траты в платной клинике

Противовирусные препараты — соединения природного или синтетического происхождения, применяющиеся для лечения и профилактики вирусных инфекций. Действие многих из них избирательно направлено на различные стадии развития вирусной инфекции и жизненного цик

Противовирусные препараты — соединения природного или синтетического происхождения, применяющиеся для лечения и профилактики вирусных инфекций. Действие многих из них избирательно направлено на различные стадии развития вирусной инфекции и жизненного цикла вирусов.

В настоящее время известно более 500 вирусов, возбудителей заболеваний человека. Вирусы содержат одно- или двухцепочечную рибонуклеиновую кислоту (РНК) или дезоксирибонуклеиновую кислоту (ДНК), заключенную в белковую оболочку — капсид. У некоторых из них есть и внешняя оболочка из липопротеидов. Многие вирусы содержат ферменты или гены, обеспечивающие репродукцию в клетке-хозяине. В отличие от бактерий у вирусов нет собственного обмена веществ: они используют метаболические пути клетки-хозяина.

РНК-содержащие вирусы или синтезируют матричную РНК (мРНК), или сама РНК выполняет функцию мРНК. На ней синтезируются вирусные белки, в том числе РНК-полимераза, при участии которой образуется мРНК вируса. Транскрипция генома некоторых РНК-содержащих вирусов осуществляется в ядре клетки-хозяина. Под действием обратной транскриптазы ретровирусов на основе вирусной РНК синтезируется комплементарная ей ДНК (провирус), которая встраивается в геном клетки-хозяина. В дальнейшем при транскрипции образуется как клеточная РНК, так и мРНК вируса, на которой синтезируются вирусные белки для сборки новых вирусов. Вирусы и заболевания, которые ими вызываются, отражены в табл. 1.

На стадии заражения вирус адсорбируется на клеточной мембране и проникает в клетку. В этот период применяются препараты, нарушающие этот процесс: растворимые ложные рецепторы, антитела к мембранным рецепторам, ингибиторы слияния вируса с клеточной мембраной.

На следующем этапе начинается внутриклеточный синтез вирусных компонентов. На этом этапе эффективны ингибиторы вирусных ДНК-полимераз, РНК-полимераз, обратной транскриптазы, геликазы, праймазы, интегразы. На трансляцию вирусных белков действуют интерфероны (ИФН), антисмысловые олигонуклеотиды, рибозимы и ингибиторы регуляторных белков. На протеолитическое расщепление воздействуют ингибиторы протазы.

ИФН и ингибиторы структурных белков активно воздействует на сборку вируса.

Заключительный этап репликационного цикла включает выход дочерних вирионов из клетки и гибель инфицированной клетки-хозяина. На этом этапе эффективны ингибиторы нейраминидазы, противовирусные антитела и цитотоксические лимфоциты.

Существуют различные классификации противовирусных средств. В данной статье представлена классификация по воздействию на тот или иной вирус (табл. 2).

Рассмотрим противогриппозные и противогерпетические препараты.

Классификация противовирусных препаратов, разрешенных к применению на территории России.

• руппа противогриппозных препаратов:
  – Амантадин;
  – Арбидол;
  – Осельтамивир;
  — Римантадин.
• Препараты, действующие на герпесвирусы:
  – Алпизарин;
  – Ацикловир;
  – Бонафтон;
  – Валацикловир;
  – Ганцикловир;
  – Глицирризиновая кислота;
  – Идоксуридин;
  – Пенцикловир;
  – Риодоксол;
  – Теброфен;
  – Тромантадин;
  – Фамцикловир;
  – Флореналь.
• Антиретровирусные препараты:
  – Абакавир;
  – Ампренавир;
  – Атазанавир;
  – Диданозин;
  – Залцитабин;
  – Зидовудин;
  – Индинавира сульфат;
  – Ламивудин;
  – Нелфинавир;
  – Ритонавир;
  – Саквинавир;
  – Ставудин;
  – Фосфазид;
  – Эфавиренз.
• Другие противовирусные препараты:
  – Инозин пранобекс;
  – Интерферон альфа;
  – Интерферон альфа-2;
  – Интерферон альфа-2b;
  – Интерферон бета-1а;
  – Интерферон бета-1b;
  – Йодантипирин;
  – Рибавирин;
  – Тетраоксо-тетрагидронафталин (Оксолин);
  – Тилорон;
  – Флакозид.

Арбидол — производное индолкарбоновой кислоты. Механизм действия препарата складывается из подавления репродукции вируса гриппа, влияния на синтез ИФН, повышения количества Т-лимфоцитов и функциональной активности макрофагов, а также антиоксидантного эффекта.

Препарат проникает в неизмененном виде как в незараженные, так и в зараженные клетки и определяется в ядерной и цитоплазматической фракциях. Арбидол ингибирует процесс слияния липидной вирусной оболочки с мембранами эндосом (при рН 7,4), приводящий к высвобождению вирусного генома и началу транскрипции. В отличие от амантадина и римантадина, Арбидол ингибирует освобождение самого нуклеокапсида от наружных белков, нейраминидазы и липидной оболочки. Таким образом, Арбидол действует на ранних стадиях вирусной репродукции.

У препарата отсутствует штаммовая специфичность (в культурах клеток он подавляет репродукцию вируса гриппа А на 80%, вируса гриппа В — на 60% и вируса гриппа С — на 20%, а также воздействует и на вирус птичьего гриппа, однако слабее, чем на репродукцию человеческих штаммов вируса гриппа).

Синтез ИФН нарастает, начиная с приема 1 таблетки до 3 таблеток. Однако дальнейшего увеличения уровня ИФН при приеме Арбидола не наблюдается. Быстрое нарастание синтеза ИФН может оказывать профилактическое действие при приеме препарата до начала заболевания гриппом.

Арбидол оказывает иммуномодулирующее действие, приводя к повышению общего количества Т-лимфоцитов и Т-хелперов. Причем нормализация данных показателей наблюдалась у пациентов с исходно сниженным числом CD3- и CD4-клеток, а у лиц с нормальным функционированием клеточного звена иммунитета практически отсутствовали изменения количества Т-лимфоцитов и Т-хелперов. При этом применение Арбидола не ведет к существенному снижению абсолютного числа Т-супрессорных лимфоцитов — таким образом, стимулирующая активность препарата не связана с угнетением функции супрессорных клеток. Арбидол увеличивает общее число макрофагов с поглощенными бактериями и фагоцитарное число. Предполагается, что активирующими стимулами для фагоцитарных клеток явились цитокины и, в частности, ИФН, продукция которого усиливается под воздействием препарата. Увеличивается также содержание натуральных киллеров — NK-клеток, что позволяет характеризовать препарат как индуктор активности естественных киллеров.

Препарат быстро всасывается из желудочно-кишечного тракта (ЖКТ). Т_1/2 составляет 16–21 ч. Экскретируется в неизмененном виде с калом (38,9%) и мочой (0,12%). В течение первых суток выводится 90% введенной дозы.

Лекарственные взаимодействия Арби­дола с другими лекарственными препаратами в литературе не описаны.

Практически единственными побочными эффектами препарата являются аллергические реакции. Препарат разрешен к применению с 2-летнего возраста.

Арбидол обладает достаточно широким спектром противовирусного действия и используется для профилактики и лечения гриппа типов А и В, в том числе осложненного бронхитом и пневмонией; острых респираторных заболеваний (ОРВИ); хронического бронхита, пневмонии, рецидивирующей герпетической инфекции; в послеоперационном периоде — для нормализации иммунного статуса и профилактики осложнений.

Амантадин и римантадин — производные адамантана. Оба препарата даже в малых дозах подавляют репродукцию вируса А. Их противовирусная активность обусловлена двумя механизмами.

Во-вторых, они могут действовать и на этапе сборки вируса, по-видимому, за счет изменения процессинга гемагглютинина. Этот механизм возможен у некоторых штаммов вирусов.

Среди диких штаммов устойчивость к препаратам возникает редко, однако от больных, принимающих их, получают устойчивые штаммы. Чувствительность и устойчивость вирусов к амантадину и римантадину перекрестная.

Оба препарата хорошо всасываются при приеме внутрь, имеют большой объем распределения. Большая часть амантадина выводится с мочой в неизмененном виде. Период полувыведения (Т_1/2) у молодых людей составляет 12–18 ч, у пожилых возрастает почти вдвое, а при почечной недостаточности увеличивается еще больше. Поэтому дозу препарата необходимо уменьшать даже при незначительном изменении функции почек. Римантадин активно метаболизируется в печени, Т_1/2 в среднем составляет 24–36 ч, 60–90% препарата выводится с мочой в виде метаболитов.

При приеме обоих препаратов наиболее часто отмечают незначительные дозозависимые нарушения со стороны ЖКТ (тошнота, снижение аппетита) и центральной нервной системы (ЦНС) (раздражительность, бессонница, нарушение концентрации внимания). При приеме высоких доз амантадина возможно значительное нейротоксическое действие: спутанность сознания, галлюцинации, эпилептические припадки, кома (эти эффекты могут усиливаться при одновременном приеме Н₁-блокаторов, М-холиноблокаторов, психотропных средств и этанола). Безопасность применения во время беременности не установлена. Разрешено применение с 7-летнего возраста.

Препараты применяются для профилактики и лечения гриппа А. Их прием во время эпидемий гриппа позволяет избежать инфекции в 70–90% случаев. У лиц с неосложненным гриппом А лечение препаратами в течение 5 дней в возрастных дозировках, начатое на ранней стадии заболевания, на 1–2 сут уменьшает длительность лихорадки и общих симптомов, ускоряет выздоровление и иногда сокращает период выделения вируса.

Осельтамивир является неактивным предшественником, который в организме превращается в активный метаболит — осельтамивира карбоксилат. Он является переходным аналогом сиаловой кислоты и избирательным ингибитором нейраминидазы вирусов гриппа А и В. Кроме того, он подавляет штаммы вируса гриппа А, устойчивые к препаратам — производным адамантана.

Нейраминидаза вируса гриппа отщепляет концевые остатки сиаловых кислот и, таким образом, разрушает рецепторы, находящиеся на поверхности клеток и новых вирусов, т. е. способствует выходу вируса из клетки по окончании репродукции. Активный метаболит осельтамивира вызывает изменения в активном центре нейраминидазы и подавляет ее активность. Происходит агрегация вирусов на поверхности клетки и замедляется их распространение.

Устойчивые штаммы вируса гриппа А обнаруживают у 1–2% больных, принимающих препарат. Устойчивых штаммов вируса гриппа В на сегодняшний день не обнаружено.

При приеме внутрь препарат хорошо всасывается. Прием пищи не влияет на его биодоступность, но снижает риск побочного действия на ЖКТ. Препарат подвергается ферментативному гидролизу в ЖКТ и печени с образованием активного метаболита. Объем распределения препарата приближается к объему жидкости в организме. Т_1/2 осельтамивира и его активного метаболита составляет 1–3 и 6–10 ч соответственно. Оба соединения выводятся главным образом почками в неизмененном виде.

При приеме внутрь возможны незначительные неприятные ощущения в животе и тошнота, которые уменьшаются при приеме препарата во время еды. Желудочно-кишечные расстройства обычно проходят через 1–2 сут, даже если больной продолжает прием препарата. Клинически значимых взаимодействий осельтамивира с другими препаратами не выявлено. Препарат применяют у детей старше 1 года.

Осельтамивир применяют для лечения и профилактики гриппа. Профилактический прием осельтамивира в период эпидемий снижает заболеваемость как среди вакцинированных противогриппозной вакциной, так и среди невакцинированных. При лечении гриппа этим препаратом выздоровление наступает на 1–2 сут раньше, а количество бактериальных осложнений снижается на 40–50%.

Прежде чем перейти к обсуждению противогерпетических средств, необходимо вспомнить различные вирусы герпеса и заболевания, вызываемые ими (табл. 4). К сожалению, в арсенале современных противовирусных средств нет препаратов, действующих на все вирусы герпеса одновременно (табл. 5).

Вирус простого герпеса типа 1 вызывает поражение кожи, рта, пищевода и головного мозга, вирус простого герпеса типа 2 — поражение наружных половых органов, прямой кишки, кожи и мозговых оболочек. Первым из допущенных к применению противогерпетических препаратов был видарабин (1977). Однако ввиду высокой токсичности его применяли для лечения заболеваний, вызванных вирусом простого герпеса и Varicella–zostervirus, лишь по жизненным показаниям. С 1982 г. для лечения больных с менее тяжелым течением заболевания стали применять ацикловир.

Ацикловир — ациклический аналог гуанозина, а валацикловир — L-валиновый эфир ацикловира. Ацикловир подавляет синтез вирусной ДНК после фосфорилирования вирусной тимидинкиназой внутри зараженных клеток. Образующийся в клетке ацикловиртрифосфат встраивается в синтезируемую в клетке-хозяине цепь ДНК, что приводит к прекращению роста вирусной цепи ДНК. Молекула ДНК, в состав которой входит ацикловир, связывается с ДНК-полимеразой, необратимо инактивируя ее.

Устойчивость вируса может возникнуть в результате снижения активности вирусной тимидинкиназы и изменения вирусной ДНК-полимеразы. Изменение активности ферментов возникает в результате мутаций.

Биодоступность ацикловира при приеме внутрь составляет всего 10–30% и уменьшается с увеличением дозы. В отличие от ацикловира, биодоступность валацикловира при приеме внутрь достигает 70%. Препарат быстро и почти полностью превращается в ацикловир. Ацикловир проникает во многие биологические жидкости, в том числе в содержимое везикул при ветряной оспе, спинно-мозговую жидкость, накапливается в молоке, околоплодных водах и плаценте. Концентрация его во влагалищном содержимом колеблется в широких пределах. Сывороточная концентрация препарата у матери и новорожденного примерно одинаковы. Через кожу препарат практически не всасывается. Т_1/2 ацикловира составляет в среднем у взрослых 2,5 ч, у новорожденных — 4 ч, у больных с почечной недостаточностью может увеличиваться до 20 ч. Препарат практически полностью выводится почками в неизмененном виде. При беременности фармакокинетика препаратов не меняется.

Как правило, ацикловир переносится хорошо. При применении мази на основе полиэтиленгликоля возможно раздражение слизистой половых органов и чувство жжения. При приеме внутрь препарат изредка вызывает головную боль, головокружение, сыпь и диарею. Еще реже отмечаются почечная недостаточность и нейротоксическое действие. Побочные эффекты валацикловира сходны с таковыми у ацикловира — тошнота, диарея, головная боль; высокие дозы могут вызвать спутанность сознания, галлюцинации, поражения почек и — очень редко — тромбоцитопению. При внутривенном введении больших доз ацикловира могут развиться почечная недостаточность и поражения ЦНС.

Фамцикловир сам неактивный, но при первом прохождении через печень быстро превращается в пенцикловир. Пенцикловир — это ациклический аналог гуанозина. Механизм действия препарата сходен с механизмом действия ацикловира. Как и ацикловир, пенцикловир действует главным образом на вирусы простого герпеса и Varicella–zostervirus. Устойчивость к пенциклавиру в клинике встречается редко.

В отличие от пенцикловира, биодоступность которого при приме внутрь составляет лишь 5%, фамцикловир хорошо всасывается. При приеме фамцикловира биодоступность пенцикловира возрастает до 65–77%. Прием пищи совместно с препаратом замедляет всасывание последнего, но в целом биодоступность не снижается. Объем распределения пенцикловира в 2 раза превышает объем жидкости в организме, Т_1/21/2 увеличивается до 9,9 ч. Препарат легко удаляется при гемодиализе.

Переносится ацикловир хорошо, но иногда возможно возникновение головной боли, тошноты, диареи, крапивницы, а у пожилых людей — галлюцинаций и спутанности сознания. Препараты для местного применения могут вызвать контактный дерматит и изъязвления.

Безопасность препарата во время беременности, а также взаимодействие его с другими лекарственными средствами не установлена.

Ганцикловир — это ациклический аналог гуанозина. Механизм действия препарата сходен с механизмом действия ацикловира. Активен в отношении всех герпесвирусов, но наиболее эффективен в отношении цитомегаловируса.

Биодоступность ганцикловира при приме внутрь во время еды составляет 6–9% и несколько меньше при приеме натощак. Валганцикловир хорошо всасывается и быстро гидролизуется до ганцикловира, биодоступность которого возрастает до 61%. При приеме валганцикловира во время еды биодоступность ганцикловира повышается еще на 25%. При нормальной функции почек Т_1/2 составляет 2–4 ч. Более 90% препарата выводится почками в неизмененном виде. При почечной недостаточности Т_1/2 увеличивается до 28–40 ч.

Основной дозалимитирующий побочный эффект ганцикловира — угнетение кроветворения (нейтропения, тромбоцитопения). У 5–15% больных отмечают поражения ЦНС разной степени тяжести (от головной боли до судорог и комы). При внутривенном введении возможны флебиты, азотемия, анемия, сыпи, лихорадка, изменение биохимических показателей печени, тошнота, рвота, эозинофилия.

У лабораторных животных препарат оказывал тератогенное и эмбриотоксическое действие, необратимо нарушал репродуктивную функцию. Цитостатические препараты усиливают побочное действие ганцикловира на костный мозг.

Идоксуридин — йодсодержащий аналог тимидина. Механизм противовирусного действия до конца не изучен. Известно, что фосфорилированные производные препарата встраиваются в вирусную и клеточную ДНК, но ингибируют репликацию только вирусной ДНК. При этом ДНК становится более хрупкой, легко разрушается, при ее транскрипции чаще возникают ошибки. Устойчивые штаммы выделяют от больных герпетическим кератитом, получавших идоксуридин. Препарат разрешен лишь для местного применения. При его использовании возможны боль, зуд, воспаление и отек в области глаз, аллергические реакции.

Успехи антимикробной терапии ХХ столетия привели к почти полному контролю над бактериальными инфекциями. Задачей инфекционистов и фармакологов ХХI века является обеспечение контроля над вирусной инфекцией. Помимо высокой эффективности новые противовирусные препараты должны обладать хорошей переносимостью. В настоящее время разрабатываются новые средства с принципиально новыми механизмами действия. Перспективными могут оказаться средства для подавления патологических иммунных реакций и иммунотерапия моноклональными антителами и вакцинами.

Н. М. Киселева, кандидат медицинских наук, доцент
Л. Г. Кузьменко, доктор медицинских наук, профессор
РГМУ, Москва