Фульминантное течение аутоиммунного гепатита

Врач-гепатолог

Смежные специальности: гастроэнтеролог, терапевт.

Адрес: Санкт-Петербург, ул.Академика лебедева, д.4/2.

Пик заболеваемости приходится на возраст 10-30 лет, а также 50-65, причем в последний период регистрируется в два раза больше случаев аутоиммунной патологии.

В гепатоцитах (клетках печени) наблюдается воспалительно-некротический процесс как следствие агрессивного действия антител. Последние встречаются в крови больного в нескольких видах, а именно антинуклеарном (ANA) и антигладкомышечном (SMA). Они оказывают влияние на актин, а также белки и ядерные ДНК клеток органа.

На сегодняшний день нет достоверных сведений по поводу происхождения заболевания. Удается лишь выделить провоцирующие факторы, которые приводят к иммунной дисфункции:

• вирусные возбудители (гепатит А, В, С, D, герпес, ВИЧ, Эпштейн-Барр);
• бактерии (сальмонеллы);
• медикаменты, которые оказывают мощное гепатотоксическое действие (интерфероны, метилдопа, диклофенак, изониазид);
• генетическая предрасположенность (мутация хромосом);
• дрожжевые грибки.

Что такое фульминантное течение

Выделяют несколько форм аутоиммунного поражения печени:

1. вялотекущее течение – встречается в 80% случаев в большей степени у представителей слабого пола. Клинически заболевание проявляется типичными симптомами гепатита и поражения других органов антителами (тиреоидита, колита). Лабораторно обнаруживаются ANA, а также SMA;
2. фульминантное течение аутоиммунного гепатита отличается злокачественным характером и неблагоприятным прогнозом. Более чем у половины больных диагноз ставится на стадии цирроза. В анализах крови обнаруживаются антитела LC-1, а также LKM-1 к цитохрому Р450. Заболевание имеет выраженную симптоматику, которая свидетельствует о тяжелом поражении не только печени, но и почек, сердца и эндокринных желез. Отличием от первой формы является присутствие в крови SLA/LP к растворимому типу антигена печени.

Кроме того, выделяют третий тип патологии, однако он зачастую считается подвидом первой формы и не имеет особенностей клиники или лабораторной диагностики.

Фульминантный аутоиммунный гепатит представляет собой быстро развивающееся поражение печени с ярко выраженной симптоматикой и тяжелыми осложнениями.

Симптоматика

Ни один симптом не является специфическим для фульминантной формы аутоиммунного гепатита. Начало заболевания характеризуется следующими клинически признаками:

1. выраженное недомогание;
2. сонливость;
3. болевые ощущения в печеночной зоне;
4. желтушность кожных покровов и слизистых;
5. обесцвечивание фекалий;
6. потемнение мочи;
7. лихорадка;
8. ломота в теле (мышечная, суставная боль);
9. кожный зуд;
10. нарушение менструального цикла;
11. кровоизлияния;
12. учащенные кардиальные сокращения.

Постепенно появляются признаки осложнений, связанные с поражением крупных суставов. Помимо болевых ощущений при полиартрите больше никаких симптомов не наблюдается, в том числе отсутствует деформация опорно-двигательных структур.

Также присутствуют признаки язвенного поражения слизистой кишечника, кардиальной дисфункции, перикардита, тиреоидита, диабета, гломерулонефрита и синдрома Кушинга.

Диагностика

Чтобы диагностировать фульминантное течение гепатита, необходимо всестороннее обследование больного. Первым делом врачу нужно расспросить пациента о жалобах, которые его беспокоят. Помимо этого, следует узнать о предшествующем приеме медикаментов, переливании крови, злоупотреблении алкоголем, перенесенных накануне инфекционных болезнях, незащищенной интимной близости, а также наличии аутоиммунных заболеваний и гепатитов у родственников.

В ходе диагностики специалисту необходимо исключить вирусное происхождение гепатита, ферментативную недостаточность, болезнь Вильсона, гемохроматоз, билиарный цирроз, а также склерозирующий холангит.

Заподозрив нарушение работы иммунной системы, для подтверждения диагноза назначается лабораторное и инструментальное обследование.

Основным направлением диагностики аутоиммунного гепатита является лабораторное исследование крови. К неспецифическим анализам относится:

• 
  общеклинический;
• коагулограмма (позволяет оценить состояние свертывающей системы крови);
• биохимия, в которой интересует уровень билирубина, щелочной фосфатазы и трансаминаз. По их количественному содержанию удается оценить степень поражения печени;
• маркеры вирусных гепатитов – назначаются для исключения инфекционного поражения гепатоцитов.

К специфическим лабораторным исследованиям относятся следующие анализы:

1. антинуклеарные антитела (ANA);
2. Антитела к цитоплазматическому антигену печени;
3. антигладкомышечные;
4. печеночно-почечные микросомальные;
5. антитела к растворимому типу антигена печени;
6. к асиалогликопротеиновому рецептору;
7. антиактиновые тела.

Теперь более подробном о каждом показателе.

Эта группа аутоантител вступает в реакцию с ядерными структурами клеток, а именно с нуклеиновыми кислотами, мембранными белками, гистонами и рибонуклеопротеинами. Данные лабораторные методы используются в диагностике многих ревматических заболеваний.

Анализ показан для исследования болезней соединительной ткани, а также патологии эндокринной системы. Повышение уровня ANA указывает на возможное развитие не только аутоиммунного гепатита, но и ревматоидного артрита, склеродермии, полимиозита, волчанки, туберкулеза, диабета и ВИЧ.

Данный анализ дает возможность диагностировать болезнь на начальной стадии, тем самым не допустив возникновение осложнений. Исследование крови показано пациенту и его родственникам, так как у них повышен уровень развития аутоиммунной патологии.

Лабораторное исследование представляет собой выявление специфических антител к актину и другим мышечным структурам. Они обнаруживаются в крови больного при поражении гепатоцитов. SMA присутствуют у больных в 80% случаев аутоиммунной дисфункции печени.

Несмотря на важность анализа, он не дает возможность предугадать дальнейшее течение болезни. Присутствие в крови SMA и ANA свидетельствует о развитии аутоиммунного процесса в печени первого типа. При назначении иммуносупрессивных медикаментов в ряде случае один из лабораторных показателей исчезает.

В невысоких титрах они могут выявляться при вирусном гепатите типа В или С, инфекционном мононуклеозе, микоплазменной пневмонии, бесплодии, злокачественном онкопроцессе и употреблении наркотических препаратов.

При регистрации анти-LC-1 стоит заподозрить фульминантное течение аутоиммунного гепатита. Обычно показатель выявляется у пациентов без сопутствующего инфекционного поражения печени вирусом HCV. Анализ назначается молодым людям, зачастую до 20 лет.

Антитела к цитоплазматическому антигену являются дополнительным лабораторным исследованием к анализу на анти-LKM-1, который также назначается в диагностике фульминатного аутоиммунного поражения печени.

В 14% случаев анти-LC-1 оказывается единственным маркером заболевания, что позволяет подтвердить патологию. На фоне проводимой иммунодепрессивной терапии титр антител постепенно снижается вплоть до полного их исчезновения.

Этот анализ дает возможность провести дифференциальную диагностику между гепатитами вирусного и аутоиммунного генеза. Заметим, что SLA/LP обнаруживаются не более чем в 30% случаев патологии. Несмотря на это, они дают стопроцентное подтверждение болезни.

В 70% в крови дополнительно обнаруживаются SMA и ANA, что может указывать на третий вид гепатита.

Этот лабораторный анализ дает возможность подтвердить фульминантное течение аутоиммунного поражения печени. Выделяют три вида антител, что зависит от их мишени (анти-LKM-1, - 2, -3). Они вырабатываются к цитохрому Р450IID6 и Р-450IIC9. Последние представляют собой белковые структуры, основная функция которых заключается в транспортировке электронов и участии в процессах окисления, дезинтоксикации продуктов распада гормонов, липидов, желчных кислот и медикаментов.

Анти-LKM-1 являются основным диагностическим маркером аутоиммунного гепатита. Они синтезируются против клеток печени, воспринимая их как чужеродные структуры. Это обусловлено схожим строением гепатоцитов с ядерным белком HCV и простого герпеса.

Зачастую анти-LKM-1 исследуются в педиатрии, так как заболевание в большей части случаев диагностируется в детском возрасте. В 2 % антитела обнаруживаются при гепатите С. Кроме того, их появление может быть спровоцировано некоторыми наркозными препаратами (галотаном), приемом противосудорожных медикаментов (карбамазепина) и антибиотиков (тиенама).

Для проведения дифференциальной диагностики между заболеваниями печени используется анти-ASGPR. Он является вспомогательным маркером аутоиммунного поражения железы. Антитела начинают регистрироваться в начале заболевания. Их концентрация стремительно нарастает при обострении гепатита.

Анализ может применяться для оценки эффективности терапии путем отслеживания уровня анти-ASGPR. Эти рецепторы локализуются на гепатоцитах и состоят из двух субъединиц. Их задача – связывание гликопротеинов и транспортировка их внутрь клеток, после чего этот комплекс разрушается, а рецептор возвращается на исходную позицию.

Диагностика осуществляется с помощью иммуноферментных методов.

ААА исследуются достаточно редко и не в каждой лаборатории. Анализ считается специфичным для аутоиммунного гепатита типа 1. Данный вид обследования позволяет определить прогноз заболевания и провести более точную дифференциальную диагностику между гепатитом С и аутоиммунной формой чем анализ на SMA.

Лечение

Важно помнить, что в 85% случаев после полной отмены гормонотерапии наблюдается рецидив заболевания.

Помимо медикаментозной терапии свою эффективность давно доказали эфферентные методы лечения (плазмаферез). Путем очищения крови удается добиться улучшения общего состояния пациента, а также уменьшить содержание гамма-глобулинов и антител.

В основе плазмафереза лежит процесс отделения плазмы от кровяных клеток. Методика абсолютно безболезненна и не требует обезболивания. В кровеносное русло возвращаются форменные элементы и плазмозамещающие растворы. В ходе процедуры организм очищается от антител, иммунных комплексов, токсинов и холестерина.

При тяжелой печеночной недостаточности следует крайне осторожно проводить плазмаферез, так как одним из его противопоказаний является нарушение свертывающей системы. Именно повышенная кровоточивость - ведущий признак декомпенсации работы железы.

Возможные осложнения

Прогрессирование аутоиммунного заболевания сопровождается поражением сосудов, суставов, легких, кровеносной системы, эндокринных желез с возникновением клинической картины ревматоидного артрита, тиреоидита, волчанки, васкулита, альвеолита, астмы, склеродермии, полимиозита и диабета.

Со стороны кровеносной системы отмечается снижение уровня гемоглобина, эритроцитов и тромбоцитов. Кроме того, диагностируется поражение сердечных оболочек и миокарда.

Декомпенсированная печеночная недостаточность проявляется:

• энцефалопатией как признаком токсического поражения нервной системы. Человек становится апатичным, периоды заторможенности сменяются раздражительностью, отмечаются резкие перепады настроения. По мере нарастания интоксикации увеличивается дисфункция мозга, что сопровождается угнетением сознания и комой;
• асцитом – следствие портальной гипертензии, когда живот увеличивается в объеме за счет скопления жидкости в брюшной полости;
• варикозным изменением пищеводных вен, что повышает риск кровотечения;
• циррозом, при котором наблюдается замещение некротизированных гепатоцитов соединительной тканью.

Прогноз

В большинстве случаев злокачественное течение гепатита аутоиммунного генеза имеет неблагоприятный прогноз для жизни. Стремительно прогрессирующий патологический процесс сопровождается массивным некрозом тканей железы. В результате быстро нарастает фульминантная печеночная недостаточность, что приводит к декомпенсации функций органа вплоть до полного отказа.

Главная рекомендация по профилактике аутоиммунных заболеваний – это своевременная диагностика и проведение иммуносупрессивной терапии. Только при условии быстрого оказания медицинской помощи удается стабилизировать состояние пациента.

Фульминантное течение аутоиммунного гепатита – это тяжелое поражение органа. Оно может быть разного характера, но в результате развития болезни возникает печеночная недостаточность (у ребенка она появляется почти молниеносно, организм же взрослых борется с этим некоторое время). Функции печени выполняются со сбоями, так как клетки органа стремительно отмирают.

Основные сведения

Печень – важнейший орган в теле человека. Именно с его помощью происходит очистка крови от токсинов и ядов. Как правило, при патологии отсутствуют болевые ощущения, поскольку к железе не подходят нервные окончания.

Все заболевания печени схожи клиническими проявлениями:

• ослабевают функции органа;
• наблюдаются проблемы с пищеварением;
• затрудняется вывод токсинов;
• ощущается слабость в теле.

Что такое аутоиммунный гепатит

Аутоиммунный гепатит – это быстропрогрессирующее патологическое состояние, в ходе которого антитела органа начинают атаковать сами себя. К этому приводит неправильная работа иммунной системы человека. Клетки печени разрушаются, а потом отмирают.

Как правило, всплеск заболевания отмечается во временной промежуток 10-30 лет или 50-65 лет. В пожилом возрасте болезнь наблюдается в два раза чаще.

Этот вид гепатита развивается очень быстро. Первичные симптомы, возникающие у больного, обычно не позволяют поставить верный диагноз. Для того, чтобы обнаружить заболевание вовремя, необходимо сдавать ряд анализов. При возникновении всех характерных симптоматических проявлений уже развивается цирроз.

При заболевании развивается целый комплекс внепеченочных симптомов, что объясняется воздействием иммунных клеток на весь организм в целом. Болезнь характеризуется следующими проявлениями:

• боль в области печени;
• усталость, упадок сил;
• желтоватый цвет кожи;
• лихорадка;
• сильный кожный зуд;
• сбои в менструальном цикле;
• специфичный цвет каловых масс.

Немного позже у больного возникают симптомы, указывающие на прогрессирование болезни: появляется сильная боль в больших суставах, признаки язвы кишечника и диабета.

До сих пор не было выявлено определенных причин развития болезни. Специалисты выделяют несколько факторов, способных спровоцировать возникновение аутоиммунного гепатита:

• гепатиты А, В, C, D, Е;
• герпес;
• ВИЧ-инфекция;
• некоторые медицинские препараты;
• генетика;
• грибки дрожжевого типа.

Что такое фульминантное течение?

Фулюминантное течение аутоиммунного гепатита – это развитие печеночной недостаточности в кратчайшие сроки (около 10-ти дней) с ярко проявляющейся симптоматикой. Чаще всего болезнь начинается с очень высокой температуры (38-40 градусов), вялости, сонливости, перемежающейся с возбужденным состоянием, беспричинной тревожности.

Фульминантное течение аутоиммунного гепатита проходит 4 стадии развития:

1. Первая стадия. Особенных признаков болезни нет; проявляется общее ухудшение самочувствия – расстройство сна, частая перемена настроения, безосновательная тревога.
2. Вторая стадия. Появляются проблемы с работой желудочно-кишечного тракта, кожный покров меняет цвет на желтый, развиваются неконтролируемые движения конечностей и судороги, изменяется поведение.
3. Третья стадия. Первичная степень комы, наблюдаются только рефлекторные движения.
4. Четвертая стадия. Кома, большой риск смерти.

Поражение органа аутоиммунного характера бывает двух видов: вялотекущим и фульминантным.

• Вялотекущее. Чаще всего наблюдается у женщин. Проявляется как обычный гепатит и встречается практически у 80% пациентов.
• Фульминантное. Отличается от предыдущего более агрессивным, злокачественным протеканием. Прогноз лечения довольно неблагоприятный: у большей части пациентов заболевание обнаруживается уже при циррозе печени.

Синдром печеночной энцефалопатии

Печеночная недостаточность характеризуется нарушениями функций органа в результате ее поврежденных клеток. Существует несколько стадий болезни:

• острая печеночная недостаточность;
• хроническая печеночная недостаточность.

Обе формы болезни опасны. Первая развивается в результате гепатитов и поражений печени лекарственными средствами; вторая (проявляется недостаточно явно) возникает из-за онкологий и цирроза.

Совет! При проявлении острой формы необходимо вызвать неотложную скорую. В домашних условиях человеку помочь не удастся.

Диагностические процедуры

Для постановки корректного диагноза фульминантного течения гепатита необходимо полностью обследовать пациента. В первую очередь врач выясняет жалобы больного, выявляет информацию о наличии курса терапии лекарственными средствами, вредных привычках, инфекциях и незащищенных половых актах.

Врач должен убедиться в отсутствии вирусного гепатита, недостатка ферментов печени и других болезней с похожими проявлениями. Если выявляется нарушение в работе иммунной системы, назначают лабораторное и инструментальное обследование.

Лабораторные методы являются ведущими способами диагностики, поскольку они позволяют исключить наличие вирусных гепатитов и определяют степень поражения органа. Основные типы анализов, необходимых врачу:

• Антинуклеарные антитела. Данные маркеры взаимодействуют со структурой клеток печени. Их повышенный уровень может указывать на ревматоидные заболевания, диабет, ВИЧ-инфекцию и болезни иммунной системы. С помощью обследования этот тип гепатита можно диагностировать на ранней стадии развития. После получения результатов анализа, его предлагают пройти родственникам, так как риск передачи болезни по наследству очень высок.
• Антитела к гладкой мускулатуре. Исследование выявляет наличие антител к структуре мышц, которые возможны при поражении клеток печени. Обнаруживаются они в 80% случаев развития аутоиммунного гепатита. Данный анализ очень важен, но, к сожалению, по нему нельзя точно определить болезнь. Если присутствуют и другие характерные маркеры, гепатит будет обнаружен.
• Антитела к цитоплазматическому антигену печени. Чаще всего анализ проходят люди моложе 20-ти лет. Он помогает выявить фульминантное течение болезни, если оно не дополняется инфекционными поражениями органа. Исследование считают не обязательным, его назначают для уточнения диагноза. В нескольких процентах случаев заболевание выявляется только при помощи данного анализа. Это связано с применением иммунодепрессивной терапией, понижающей количество антител.
• Антитела к растворимому типу антигена. Маркеры в данном анализе обнаруживают всего в 30% случаев. Зато наличие этих веществ в крови гарантирует развивающееся фульминантное течение. Только это исследование способно уточнить характер патологии – вирусный или аутоиммунный.
• Печеночно-почечные микросомальные антитела. Способствует выявлению типа гепатита и может подтвердить, что развивается именно фульминантный вид болезни. Обычно исследование проводится у детей. Также с помощью него выявляют гепатиты В и С.
• 
  Антитела к асиалогликопротеиновому рецептору. Исследование — так называемый маркер аутоиммунных поражений органа. Он помогает выявить именно этот тип заболевания. Показатели проявляются с самого начала болезни, их становится больше, когда гепатит прогрессирует. Также анализ используют для оценки качества лечения. Он помогает определить состояние клеток печени.
• Антиактиновые антитела – ААА. Такое исследование доступно не во всех лабораториях. Анализ неспецифичен для этого типа гепатита. Он помогает определить прогноз развития болезни и форму.

С помощью данных методов можно определить степень поражения печени болезнью и то, насколько она распространилась. Аутоиммунную природу гепатита таким образом выявить нельзя.

• УЗИ. Можно проводить много раз без вреда для пациента, способствует выявлению структурных изменений в органах и оценки эффективности терапевтического лечения.
• КТ, МРТ. Эти методы исследований способны дать более точную информацию о состоянии органа и кровотока в нем.
• Биопсия. Данный способ используют для подтверждения фульминантного типа болезни при помощи исследования части паренхимы с некротическими изменениями.

Методы лечения

Для терапии этой болезни применяют следующие методы: медикаментозное лечение, эфферентные способы, трансплантация органа. Выбор зависит от стадии развития патологии.

При любом состоянии медикаментозная терапия обязательна, поскольку она способствует устранению симптомов болезни и улучшению самочувствия пациента.

Данный вид лечения делится на два типа:

1. 
   Иммунодепрессивная терапия. Врач выписывает гормональные препараты в большом объеме, благодаря чему отмирание клеток печени приостанавливается. Прогрессирование болезни замедляется, потому что происходит сбой в работе иммунной системы.
2. Цитостатические препараты. К их назначению прибегают в случае неэффективности лечения гормональными лекарствами.

Внимание! В 90% случаев после окончания гормонального лечения у пациента происходит рецидив.

Иначе этот метод лечения называют плазмоферезом. Заключается он в очищении крови от антител, что улучшает общее самочувствие больного. В процессе проведения процедуры плазму отделяют от клеток крови и, таким образом, организм избавляется от холестерина и токсичных веществ.

Если печеночная недостаточность протекает очень тяжело, проводить процедуру нужно крайне осторожно. Противопоказанием к плазмоферезу является плохая свертываемость крови.

Возможные осложнения

Впоследствии иммунная система, работающая со сбоями, начинает поражать сосуды, суставы, кости, эндокринные железы, легкие. Возможно проявление любой болезни, связанной с указанными системами.

Помимо этого, организм перестает сопротивляться бактериям и вирусам, потому что в крови снижается уровень эритроцитов. Также страдает сердечная мышца.

Постгепатитный синдром

Так называется ряд симптомов, являющийся остаточным после острого вирусного гепатита. Отмечают постоянную усталость, желание спать, потерю аппетита и сбои в работе ЖКТ. В клиниках постгепатитный синдром не лечится. Необходимо принимать препараты по назначению врача или использовать средства народной медицины.

Прогноз на выздоровление

Злокачественный гепатит обычно имеет плохой прогноз для пациента. Во время усугубления патологии отмирает печеночная ткань, в результате чего начинает развиваться недостаточность. Зачастую это приводит к сбоям в работе органа или к его полному отказу.

В качестве клинических рекомендаций для профилактики фульминантной печеночной недостаточности необходимо не забывать о постоянной диагностике всего организма. Врачи обязывают проходить полное обследование раз в полгода, ведь на начальных стадиях болезнь хорошо поддается терапии. Особенно это касается людей, находящихся в группе риска или имеющих любые заболевания печени.

Иммунолог Надежда Кнауэро патогенезе, клинике и лечении иммунного поражения печени

Аутоиммунный гепатит (АИГ) — это хроническое воспалительное заболевание печени, характеризующееся утратой иммунологической толерантности организма к тканевым антигенам [1, 2].

В настоящее время аутоиммунный гепатит определяют как хронический, преимущественно перипортальный гепатит с лимфоцитарно-плазмоцитарной инфильтрацией и ступенчатыми некрозами (рис. 1). Характерные проявления: гипергаммаглобулинемия, появление аутоантител в ­крови.

Классификация

В зависимости от вида аутоантител выделяют три типа ­заболевания:

1. АИГ 1 типа встречается наиболее часто и характеризуется появлением в крови антинуклеарных антител (АНА, antinuclear antibodies, ANA) и/или антител к гладким мышцам (АГМА, smooth muscle antibodies, ­SMA).
2. При АИГ 2 типа образуются аутоантитела к микросомальным антигенам печени и почек (anti-liver kidney microsomal type-1 antibodies, anti-LKM-1).
3. АИГ 3 типа связан с образованием аутоантител к растворимому печеночному антигену, ткани печени и поджелудочной железы (anti-soluble liver antigen/liver-pancreas antibodies, anti-SLA/LP).

Некоторые авторы объединяют АИГ 1 и АИГ 3 в силу сходства клинико-эпидемиологических особенностей [4].Существуют также перекрестные формы (overlap syndrome) различных аутоиммунных патологий печени, включающие в себя АИГ: АИГ+ПБЦ (первичный билиарный цирроз), АИГ+ПСХ (первичный склерозирующий холангит). Пока не вполне ясно, следует ли считать эти заболевания параллельно текущими самостоятельными нозологиями или частями непрерывного патологического ­процесса.

В качестве отдельной нозологии рассматривается АИГ, развившийся de novo после трансплантации печени, выполненной по поводу печеночной недостаточности, связанной с другими заболеваниями [1, 5].

Аутоиммунный гепатит встречается повсеместно. Распространенность АИГ в европейских странах — около 170 случаев на 1 млн населения. При этом до 80 % всех случаев составляет АИГ 1 типа. АИГ 2 типа распространен неравномерно — до 4 % в США и до 20 % в ­Европе.

Болеют преимущественно женщины (соотношение полов среди пациентов в странах Европы составляет 3–4:1). Возраст заболевших — от 1 года до 80 лет, средний возраст — около 40 лет [6].

Этиопатогенез

Этиология АИГ неизвестна, однако считается, что на развитие заболевания влияют как генетические факторы, так и факторы ­окружения.

Важным звеном патогенеза могут быть определенные аллели генов HLA II (человеческий лейкоцитарный антиген типа II, Human leucocyte antigen II) и генов, связанных с регуляцией деятельности иммунной системы [7, 8].

Отдельно стоит сказать об АИГ, входящем в клиническую картину аутоиммунного полиэндокринного синдрома (autoimmune polyendocrine syndrome, autoimmune polyendocrinopathy-candidiasis-ectodermal dystrophy, APECED). Это моногенное заболевание с аутосомно-рецессивным наследованием, связанное с мутацией в гене AIRE1. Таким образом, в данном случае генетическая детерминированность является доказанным фактом [4, 9].

Аутоиммунный процесс при АИГ представляет собой Т-клеточный иммунный ответ, сопровождающийся образованием антител к аутоантигенам и воспалительным повреждением ­тканей.

Факторы патогенеза ­АИГ:

Клиника

Примерно у четверти больных АИГ начинается остро, описаны даже редкие случаи развития острой печеночной недостаточности. Острый гепатит с желтухой чаще встречается у детей и молодых людей, у этой же группы чаще отмечается фульминантное течение заболевания [6].

Следует отметить, что у некоторых пациентов с явлениями острого АИГ в отсутствие лечения может наблюдаться спонтанное улучшение состояния и нормализация лабораторных показателей. Однако через несколько месяцев обычно наступает повторный эпизод АИГ. Гистологически также определяется персистирующий воспалительный процесс в печени [6].

Чаще клиника АИГ соответствует клинике хронического гепатита и включает в себя такие симптомы, как астения, тошнота, рвота, боли или дискомфорт в правом верхнем квадранте живота, желтуха, порой сопровождающаяся кожным зудом, артралгии, реже — пальмарная эритема, телеангиэктазии, гепатомегалия [2, 6]. При развившемся циррозе печени могут превалировать симптомы портальной гипертензии, явления ­энцефалопатии.

АИГ может быть сопряжен с аутоиммунными заболеваниями различных ­профилей:

• гематологического (тромбоцитопеническая пурпура, аутоиммунная гемолитическая ­анемия);
• гастроэнтерологического (воспалительные заболевания ­кишечника);
• ревматологического (ревматоидный артрит, синдром Шегрена, системная ­склеродермия);
• эндокринного (аутоиммунный тиреоидит, сахарный ­диабет); и других профилей (узловая эритема, пролиферативный гломерулонефрит) [1, 2].

Диагностика АИГ

Диагностика аутоиммунного гепатита основывается на:

• результатах исследований: клинического, серологического и иммунологического;
• исключении других заболеваний печени, протекающих с аутоиммунным компонентом или без оного (хронический вирусный гепатит, токсический гепатит, неалкогольный стеатоз, болезнь Вильсона, гемохроматоз, а также криптогенный гепатит).

Необходимо помнить о вероятном АИГ у пациентов с повышением уровня печеночных ферментов, а также у пациентов с циррозом печени. При наличии признаков холестаза в круг патологий для проведения дифференциального диагноза следует включить первичный билиарный цирроз и первичный склерозирующий ­холангит.

Клинический поиск включает в себя определение таких лабораторных показателей, как активность аланинаминотрансферазы и аспартатаминотрансферазы (АЛТ и АСТ), щелочной фосфатазы (ЩФ), уровень альбумина, гамма-глобулина, IgG, билирубина (связанного и несвязанного). Необходимо также определение уровня аутоантител в сыворотке крови и получение данных гистологического исследования [9].

Методы визуальной диагностики (УЗИ, КТ, МРТ) не имеют решающего вклада в диагностику АИГ, однако позволяют установить факт прогрессии АИГ и исход в цирроз печени, а также исключить наличие очаговой ­патологии.В целом диагностика базируется на 4 пунктах [10]:

Лечение аутоиммунного гепатита

АИГ относится к заболеваниям, при которых лечение позволяет существенно повысить выживаемость ­больных.

• повышение активности АСТ в сыворотке крови в 10 раз по сравнению с нормой или в 5 раз, но в сочетании с двукратным повышением уровня гамма-­глобулина;
• наличие мостовидных или мультилобулярных некрозов при гистологическом ­исследовании;
• выраженная клиника — общие симптомы и симптомы поражения ­печени.

Общая концепция терапии при АИГ предполагает достижение и поддержание ремиссии. Базовой является иммуносупрессивная терапия — глюкокортикостероиды (преднизолон) в качестве монотерапии или в сочетании с азатиоприном [2, 6, 9, 11]. Терапия продолжается до достижения ремиссии, причем важно достичь именно гистологически подтвержденной ремиссии, которая может отставать от нормализации лабораторных показателей на 6–12 мес. Лабораторная же ремиссия описывается как нормализация уровня АСТ, АЛТ, гамма-глобулина, IgG [2].

Поддерживающую терапию более низкими дозами иммуносупрессантов для снижения вероятности рецидива после достижения ремиссии проводят по крайней мере в течение 2 ­лет.

Кроме того, обсуждается возможность применения препаратов урсодезоксихолевой кислоты (УДХК)при аутоиммунном гепатите в качестве сопутствующей терапии или даже монотерапии [11]. АИГ у пациентов, получавших препараты УДХК при моно- и комбинированной терапии, характеризовался более мягким течением и ускоренной нормализацией лабораторных ­показателей.

Ответ на лечение

Результаты лечения преднизолоном и азатиоприном при АИГ могут быть ­следующими:

• Полный ответ — нормализация лабораторных показателей, которая сохраняется в течение года на фоне поддерживающей терапии. При этом нормализуется и гистологическая картина (за исключением небольших остаточных изменений). О полной эффективности лечения говорят и в тех случаях, когда достоверно уменьшается выраженность клинических маркеров аутоиммунного гепатита, и в течение первых месяцев терапии лабораторные показатели улучшаются по крайней мере на 50 % (а в последующие 6 месяцев не превышают нормальный уровень более чем в 2 ­раза).
• Частичный ответ — отмечается улучшение клинических симптомов и в течение первых 2 месяцев наблюдается улучшение лабораторных показателей на 50 %. В последующем положительная динамика сохраняется, однако полной или практически полной нормализации лабораторных показателей в течение года не ­происходит.
• Отсутствие терапевтического эффекта (неэффективность лечения) — улучшение лабораторных показателей менее чем на 50 % в первые 4 недели лечения, причем дальнейшего их снижения (вне зависимости от клинического или гистологического улучшения) не ­происходит.
• Неблагоприятный исход терапии характеризуется дальнейшим ухудшением течения заболевания (хотя в некоторых случаях и отмечается улучшение лабораторных ­показателей).

О рецидиве заболевания говорят, когда после достижения полного ответа вновь появляются клинические симптомы и ухудшаются лабораторные ­показатели.

Обычно терапия дает хороший эффект, однако у 10–15 % больных она не приводит к улучшению, хотя и хорошо переносится. Причинами неэффективности терапии могут служить [6]:

• отсутствие ответа на ­препарат;
• отсутствие комплаенса и приверженности ­терапии;
• непереносимость ­препаратов;
• наличие перекрестных ­синдромов;
• гепатоцеллюлярная ­карцинома.

В качестве альтернативных препаратов для лечения аутоиммунного гепатита используют и другие иммуносупрессоры: будесонид, циклоспорин, циклофосфамид, микофенолата мофетил, такролимус, метотрексат [1, 2, 6, 11].

Девочка восьми лет наблюдалась по поводу кожных высыпаний (эритематозные и нодулярные элементы без какого‑либо отделяемого на нижних конечностях), беспокоящих ее в течение 5–6 мес. Два месяца использовала местные средства от экземы, улучшения не было. Позднее возникли дискомфорт в эпигастральной области, слабость, периодически — тошнота и ­рвота.

Высыпания локализовались на ногах. При гистологическом исследовании кожного биоптата выявлена инфильтрация подкожной жировой клетчатки лимфоцитами без признаков васкулита. Данные явления были расценены как узловатая ­эритема.При осмотре выявлена невыраженная гепатоспленомегалия, в остальном соматический статус — без выраженных особенностей, состояние ­стабильное.

По результатам лабораторных ­исследований:

• ОАК: лейкоциты — 4,5×109/л; нейтрофилов 39 %, лимфоцитов 55 %; признаки гипохромной микроцитарной анемии (гемоглобин 103 г/л); тромбоциты — 174,000/мкл, СОЭ — 24 мм/ч;
• биохимический анализ крови: креатинин — 0,9 мг/дл (норма 0,3–0,7 мг/дл); билирубин общий — 1,6 мг/дл (норма 0,2–1,2 мг/дл), билирубин прямой – 0,4 мг/дл (норма 0,05–0,2 мг/дл); АСТ — 348 Ед/л (норма — до 40 Ед/л), АЛТ — 555 Ед/л (норма — до 40 Ед/л); щелочная фосфатаза — 395 Ед/л (норма — до 664 Ед/л), лактатдегидрогеназа — 612 Ед/л (норма — до 576 Ед/л).

Показатели системы гемостаза (протромбиновое время, международное нормализованное отношение), уровень общего белка, сывороточного альбумина, гамма-глобулина, уровень ферритина, церулоплазмина, альфа-антитрипсина, гамма-глутамилтранспептидазы — в пределах референсных ­значений.

В сыворотке крови не выявлены HBs-антиген, антитела к HBs, HBc, антитела к вирусу гепатита А и С. Также отрицательными были тесты на цитомегаловирус, вирус Эпштейна — Барр, токсоплазму, бруцеллу. Титр АСЛ-О в пределах ­нормы.Данных за сахарный диабет, тиреоидит, болезнь Грейвса, пролиферативный гломерулонефрит — не ­выявлено.

При УЗИ органов брюшной полости визуализировалась увеличенная печень с измененной эхоструктурой, без признаков портальной гипертензии и асцита. Офтальмологический осмотр не выявил наличия кольца Кайзера — ­Флейшера.

Титр антител anti-SMA — 1:160, ANA, AMA, anti-LKM-1 антитела не выявлены. Пациентка позитивна по гаплотипам HLA DR3, HLA DR4.

При гистологическом исследовании биоптата печени зафиксированы фиброз, лимфоцитарная инфильтрация, образование розеток гепатоцитов и другие признаки хронического аутоиммунного ­гепатита.

Через 4 недели терапии отмечалось купирование общеклинической симптоматики, нормализация лабораторных показателей. Через 3 месяца терапии кожные высыпания полностью регрессировали. Через 6 месяцев после окончания терапии состояние пациентки было удовлетворительным, лабораторные показатели — в пределах референсных ­значений.

Таким образом, АИГ — это достаточно редкое и относительно хорошо поддающееся лечению заболевание. На фоне внедрения современных протоколов иммуносупрессивной терапии 10‑летняя выживаемость больных достигает 90 %. Менее благоприятен прогноз у больных с аутоиммунным гепатитом 2 типа, особенно у детей и подростков, у которых АИГ прогрессирует гораздо быстрее, а эффективность терапии в целом ниже. Следует помнить и о риске развития гепатоцеллюлярной карциномы (4–7 % в течение 5 лет после установления диагноза цирроза ­печени).

1. Вирусные гепатиты и холестатические заболевания / Юджин Р. Шифф, Майкл Ф. Соррел, Уиллис С. Мэддрей; пер. с англ. В. Ю. Халатова; под ред. В. Т. Ивашкина, Е. А. Климовой, И. Г. Никитина, Е. Н. Широковой. — М.: ГЭОТАР-Медиа, 2010.
2. Kriese S., Heneghan M. A. Autoimmune hepatitis. Medicine, 2011. V. 39. — N. 10. — P. 580–584.
3. Аутоиммунный гепатит и его вариантные формы: классификация, диагностика, клинические проявления и новые возможности лечения: пособие для врачей. Т. Н. Лопаткина. — М. 4ТЕ Арт, 2011.
4. Longhia M. S. et al. Aethiopathogenesis of autoimmune hepatitis. Journal of Autoimmunity, 2010. N. 34. — P. 7–14.
5. Muratori L. et al. Current topics in autoimmune hepatitis. Digestive and Liver Disease, 2010. N. 42. — P. 757–764.
6. Lohse A. W., Mieli-Vergani G. Autoimmune hepatitis. Journal of Hepatology, 2011. V. 55. — N. 1. — P. 171–182.
7. Oliveira L. C. et al. Autoimmune hepatitis, HLA and extended haplotypes. Autoimmunity Reviews, 2011. V. 10. — N. 4. — P. 189–193.
8. Agarwal, K. et al. Cytotoxic T lymphocyte antigen-4 (CTLA-4) gene polymorphisms and susceptibility to type 1 autoimmunehepatitis. Hepatology, 2000. V. 31. — N. 1. — P. 49–53.
9. Manns M. P. et al. Diagnosis and Management of Autoimmune Hepatitis. Hepatology, 2010. V. 51. — N. 6. — P. 2193–2213.
10. Lohse A. W., Wiegard C. Diagnostic criteria for autoimmune hepatitis. Best Practice & Research Clinical Gastroenterology, 2011. V. 25. — N. 6. — P. 665–671.
11. Strassburg C. P., Manns M. P. Therapy of autoimmune hepatitis. Best Practice & Research Clinical Gastroenterology, 2011. V. 25. — N. 6. — P. 673–687.
12. Ohira H., Takahashi A. Current trends in the diagnosis and treatment of autoimmune hepatitis in Japan. Hepatology Research, 2012. V. 42. — N. 2. — P. 131–138.

Нашли ошибку? Выделите текст и нажмите Ctrl+Enter.