Гепатит с и костный мозг

В России до настоящего времени не существует официально опубликованного перечня медицинских противопоказаний к донорству гемопоэтических стволовых клеток, поскольку до сих пор он законодательно не разработан и не утвержден. Однако этот перечень во многом совпадает с перечнем медицинских противопоказаний к донорству крови. Поэтому ниже приводится перечень медицинских противопоказаний к донорству крови.

Человек, перенесший перечисленные ниже заболевания, не может быть донором независимо от давности заболевания и результатов лечения:

• Заболевания, передающиеся через кровь (инфекционные)
  • СПИД, переносчики ВИЧ-инфекции, лица относящиеся к группе риска (гомосексуалисты, наркоманы, проститутки)
  • сифилис (врожденный или приобретеннный)
  • вирусные гепатиты, положительный результат исследования на маркеры вирусных гепатитов
  • туберкулез (все формы)
  • бруцеллез
  • сыпной тиф
  • туляремия
  • лепра
• Заболевания, передающиеся через кровь (паразитарные)
  • эхнококкоз
  • токсоплазмоз
  • тринаносомоз
  • филяриатоз
  • лейшманиоз
• Злокачественные новообразования
• Болезни крови
• Сердечно-сосудистые заболевания
  • гипертоническая болезнь II-III ст.
  • ишемическая болезнь сердца
  • атеросклероз, атеросклеротичесий кардиосклероз
  • облитерирующий эндоартерит, неспецифический аортоартерит
  • рецидивирующий тромбофлебит
  • эндокардиты, миокардиты
  • пороки сердца
• Болезни органов дыхания
  • бронхиальная астма
  • бронхоэктатическая болезнь, эмфизема легких, обструктивный бронхит
  • диффузный пневмосклероз в стадии декомпенсации
• Болезни органов пищеварения
  • ахилический гастрит
  • язвенная болезнь желудка и двенадцатиперстной кишки
• Заболевания печени и желчных путей
  • хронические заболевания печени, в том числе токсической природы и неясной этиологии
  • калькулезный холецистит
  • цирроз печени
• Заболевания почек и мочевыводящих путей
  • диффузные и очаговые поражения почек
  • мочекаменная болезнь
• Диффузные заболевания соединительной ткани
• Лучевая болезнь
• Болезни эндокринной системы (в случае выраженного нарушения функций и обмена веществ).
• Болезни ЛОР-органов
  • озена
  • прочие острые и хронические тяжелые гнойно-воспалительные заболевания
• Глазные болезни
  • остаточные явления увеита (ирит, иридоциклит, хориоретинит)
  • высокая миопия (6Д и более)
  • трахома
• Кожные болезни
  • псориаз, эритродермия, экземы, красная волчанка, пузырчатые дерматозы
  • грибковые поражения (микроспория, трихофития, фавус, эпидермофития)
  • глубокие микозы
  • гнойничковые заболевания кожи (пиодермия, фурункулез, сикоз)
• Остеомиелит
• Перенесенные операции в виде удаления какого-либо органа (желудок, почка, селезенка и т.п.).

• Переливания крови и ее компонеттов – 6 месяцев
• Операции, в том числе аборты (необходимо предоставление справки о характере и дате операции) – от 6 месяцев
• Нанесение татуировки или лечение иглоукалыванием – 1 год
• Пребывание за границей более двух месяцев – 6 месяцев
• Пребывание в странах эндемичных по малярии (Азия, Африка, Южная и Центральная Америка) более трех месяцев – 3 года
• Контакт с больными гепатитом A – 3 месяца
• Контакт с больными гепатитом B или C – 1 год

Инфекционные заболевания, не указанные в разделе 'абсолютные противопоказания':

• Малярия, при отсутствии симптомов и отрицательных результатах иммунологических тестов – 3 года
• Брюшной тиф после выздоровления и полного клинического обследования при отсутствии выраженных функциональных расстройств – 1 год
• Ангина, грипп, ОРВИ после выздоровления – 1 месяц
• Прочие инфекционные заболевания – 6 месяцев

• Острые или хронические воспалительные процессы в стадии обострения независимо от их локализации – 1 месяц
• Температура тела выше 37.0 oC – 1 месяц
• Вегето-сосудистая дистония – 1 месяц
• Аллергические заболевания в стадии обострения – 2 месяца

• Прививка убитыми вакцинами (гепатит B, столбняк, дифтерия, коклюш, тиф и паратиф, холлера, грипп), анатоксинами – 10 дней
• Прививка живыми вакцинами (бруцеллез, чума, туляремия, БЦЖ, оспа, краснуха, полиомиелит) – 1 месяц
• Противостолбнячная сыворотка (при отсутствии выраженных воспалительных явлений на месте инъекции) – 1 месяц
• Введение иммуноглобулина против гепатита B – 1 год
• Вакцина против бешенства – 1 год
• Реакция Манту (при отсутствии выраженных воспалительных явлений на месте инъекции) – 2 недели

Прием лекарственных препаратов:

• Антибиотики (после окончания курса) – 2 недели
• Анальгетики и салицилаты – 3 дня

• Период беременности и роды – 1 год
• Лактация (после окончания) – 3 месяца
• Менструация (после окончания) – 5 дней
• Удаление зуба – 10 дней
• Употребление алкоголя – 2 суток

Трансплантация костного мозга (ТКМ) / стволовых кроветворных клеток периферической крови (ТСКК) — метод лечения гематологических, онкологических и аутоиммунных заболеваний, при котором пациенту после проведения интенсивной иммуносупрессивной терапии с применением больших дозы цитостатических препаратов (иммуносупрессантов), вводят предварительно заготовленный костный мозг или стволовые кроветворные клетки периферической крови (СКК). Ежегодно в мире выполняется около 150 000 ТКМ и ТСКК, причем количество операций постоянно увеличивается.

ОБЩАЯ ИНФОРМАЦИЯ О СТВОЛОВЫХ КРОВЕТВОРНЫХ КЛЕТКАХ

Недифференцированная стволовая клетка, происходящая из бластоцисты, является родоначальницей всех клеток организма, в том числе и стволовой кроветворной клетки (СКК).

Основными свойствами стволовой кроветворной клетки являются возможность дифференцироваться в направлении любого из ростков кроветворения и способность к самоподдержанию.

Схема кроветворения и дифференцировки стволовых клеток

ИСТОРИЧЕСКАЯ СПРАВКА

Результаты экспериментальных исследований привели клиницистов к идее использования ТКМ при заболеваниях, связанных с поражением костного мозга (лейкозы, апластическая анемия), а также при радиационных воздействиях и проведении химиотерапии, однако основные теоретические и практические проблемы проведения ТКМ удалось преодолеть в 60-е годы. С этого времени ТКМ является одним из методов лечения различных заболеваний крови и иммунной системы.

ВИДЫ ТРАНСПЛАНТАЦИИ КОСТНОГО МОЗГА

Выделяют два основных вида ТКМ:

• 1)аллогенную (АллоТКМ) — при которой больному вводится костный мозг от родственного или неродственного совместимого донора;

Разновидностью АллоТКМ является сингенная ТКМ (трансплантация от однояйцевого близнеца).

• 2)аутологичную (АутоТКМ) — когда реципиент получает предварительно заготовленный собственный костный мозг;

ПОКАЗАНИЯ К ТРАНСПЛАНТАЦИИ КОСТНОГО МОЗГА

Аллогенная трансплантация костного мозга:

• 1) острые лейкозы;
• 2) хронический миелолейкоз;
• 3) тяжелая апластическая анемия;
• 4) гемоглобинопатии;
• 5) врожденные иммунодефициты и нарушения метаболизма.

Аутологичная трансплантация костного мозга:

• 1) злокачественные лимфомы;
• 2) некоторые солидные опухоли;
• 3) аутоиммунные заболевания.

В связи с ограниченным количеством родственных гистосовместимых доноров, которые имеются лишь у 20- 25% больных, в последние годы нашла применение АлТКМ от неродственных HLA-идентичных доноров. Для этих целей созданы международные регистры, позволяющие подобрать потенциального донора костного мозга и оптимизировать прогноз у пациентов, для которых АллоТКМ предпочтительнее (острые лейкозы, хронический миелолейкоз) или является методом выбора (апластическая анемия, гемоглобинопатии, иммунодефициты, нарушения метаболизма). Общее число зарегистрированных доноров в мире превышает 5 миллионов человек, в том числе в России — около 10 тысяч.

С развитием появлением колониестимулирующих факторов и развитием технологий клеточной сепарации с 70-х годов для получения гемопоэтических клеток крови вмести костного мозга стали использовать стволовые клетки периферической крови.

Применение клеточных сепараторов значительно упростило проведение процедуры получения стволовых клеток крови, уменьшило число осложнений связанных с дачей наркоза и травматическим повреждения костной ткани.

Сепаратор клеток крови

Еще одним потенциальным источником СКК является пуповинная кровь, основным преимуществом которой является меньшая иммуногенность, однако малое количество стволовых клеток в материале ограничивает ее применение и используется преимущественно в педиатрии или у пациентов с массой тела до 50 кг.

Методика проведения миелотрансплантации различается в зависимости от ее вида (аллогенная или аутологичная), нозологической формы заболевания и ряда других факторов.

ПРАКТИЧЕСКИЕ АСПЕКТЫ МИЕЛОТРАНСПЛАНТАЦИИ

При любой методике ТКМ/ТСКК можно выделить следующие этапы:

• 1) определение показаний и противопоказаний;
• 2) выбор донора (при аллогенной трансплантации);
• 3) получение костного мозга/стволовых клеток их обработка, хранение и введение;
• 4) кондиционирование (иммуносупрессивная терапия);
• 5) профилактика и лечение осложнений периода цитопении;
• 6) профилактика и лечение поздних осложнений.

ОПРЕДЕЛЕНИЕ ПОКАЗАНИЙ И ПРОТИВОПОКАЗАНИЙ

Наиболее частыми показаниями к ТКМ/ТСКК являются онкогематологические и гематологические заболевания (лейкозы, злокачественные лимфомы, апластическая анемия, врожденные иммунодефициты и нарушения метаболизма).

Чаше всего ТКМ или ТСКК проводится во время полной ремиссии (ПР), частичной ремиссии (ЧР) или при рецидиве опухоли, чувствительном к химиотерапии. При первичной резистентности к цитостатической терапии результаты ТКМ резко ухудшаются, поэтому в этих случаях операция выполняется относительно редко.

При некоторых заболеваниях трансплантация является методом выбора (тяжелые формы апластической анемии, гемоглобинопатии, врожденных иммунодефицитов и нарушений метаболизма). В ряде случаев ТКМ/ТСКК проводится при солидных опухолях и аутоиммунных заболеваниях. Данная методика имеет возрастные ограничения: АутоТКМ/ТСКК может быть выполнена у лиц моложе 65 лет, АллоТКМ от HLA-идентичного родственника — моложе 55 лет, неродственная АллоТКМ — моложе 50 лет.

Проведение трансплантации противопоказано при:

• 1) нарушении функции внутренних органов (почек, печени, легких, сердечно-сосудистой системы);
• 2) активной инфекции;
• 3) плохом общесоматическом статусе (индекс ВОЗ > I)
• 4) резистентном к химиотерапии рецидиве солидной опухоли или
• онкогематологического заболевания;
• 5) рефрактерности к трансфузиям тромбоцитов.

ВЫБОР ДОНОРА

Совместимость костного мозга определяет результаты АллоТКМ. Родственными донорами считаются совместимые по системе HLA братья или сестры реципиента (сибсы). Родители и дети гаплоидентичны (имеют одну общую хромосому из каждой пары, т. е. совпадают между собой на 50%) и не могут быть донорами аллогенного костного мозга. Совместимые сибсы имеются лишь у 20-25% больных, в связи с чем в последние 10 лет активно внедряется АллоТКМ от неродственных HLA-идентичных доноров или частично совместимых родственных доноров.

МОБИЛИЗАЦИЯ, ОБРАБОТКА И ИНФУЗИЯ СТВОЛОВЫХ КРОВЕТВОРНЫХ КЛЕТОК

Аспирация костного мозга производится под эндотрахеальным наркозом из задних гребней подвздошной кости, при необходимости — также из передних гребней и грудины. Для этого используют удлиненные иглы типа иглы Кассирского и шприцы объемом 20 см3, содержащие гепарин. Во избежание значительного разведения периферической кровью из каждого прокола кости аспирируют не более 5-6 мл костномозговой взвеси, которую фильтруют и помещают в специальные контейнеры. В каждом контейнере подсчитывают количество ядросодержащих клеток. Для восстановления кроветворения при АутоТКМ требуется получить не менее 1,5×106 ядросодержащих клеток на кг массы тела реципиента, при родственной АллоТКМ — не менее 2х106/кг (у больных апластической анемией — не менее 3х106/кг), при неродственной АлТКМ — не менее 3х106/кг. Объем аспирируемой костномозговой взвеси составляет около 1,5 л.

Для сохранения жизнеспособного костного мозга перед АутоТКМ (между аспирацией и инфузией клеток проходит от 2-3 недель до нескольких лет) после фракционирования его консервируют в жидком азоте под защитой криопротектора (чаще всего — диметилсульфоксида).

А) специальный сосуд (дюар) с жидким азотом для транспортировки контейнеров с костным мозгом
Б) извлеченный из сосуда контейнер с костным мозгом

Инфузия аллогенного, размороженного аутологичного костного мозга или СКК периферической крови проводится внутривенно, капельно после предварительного введения антигистаминных препаратов для предотвращения аллергических реакций.

Инфузия костного мозга пациенту

ИММУНОСУПРЕССИВНАЯ ТЕРАПИЯ (КОНДИЦИОНИРОВАНИЕ)

Задача кондиционирования — обеспечить глубокую депрессию иммунной системы, а при онкологических заболеваниях и уничтожение оставшихся опухолевых клеток при умеренной токсичности для других органов и систем, а также создании условий для успешного приживления трансплантата.

Для проведения кондиционирования используются стандартные протоколы, в которых указываются дни, часы, дозы и длительность введения цитостатиков, симптоматических препаратов (антибактериальных, седативных, противорвотных и др., объем и характер инфузии), при необходимости — порядок проведения лучевой терапии. Протоколы кондиционирования различаются в зависимости от характера заболевания и типа трансплантации.

ПРОФИЛАКТИКА И ЛЕЧЕНИЕ ОСЛОЖНЕНИЙ ПЕРИОДА ЦИТОПЕНИИ

Вскоре после окончания кондиционирования и введения СКК у больного развивается аплазия костного мозга (период отсутствия костного мозгового кроветворения), которая проявляется практически полным отсутствием клеток крови (панцитопенией) и продолжается в среднем 4 недели. Этот период опасен развитием тяжелых осложнений (инфекции, кровоточивость и т.д.).

Основную опасность в периоде цитопении представляют инфекционные осложнения, поэтому их профилактика, своевременное и адекватное лечение являются необходимым условием успешной ТКМ.

Профилактика инфекционных осложнений начинается в среднем за 2 недели до трансплантации и включает:

• 1) помещение больного в стерильный бокс и проведение необходимых санитарно-гигиенических мероприятий (обработка кожи, слизистых оболочек и перианальной области дезинфицирующими растворами);
• 2) подавление микрофлоры кишечника с помощью антибактериальных и противогрибковых препаратов.

Также по показаниям проводится переливание компонентов крови (эритроцитарная масса, тромбомасса, плазма).

ЛЕЧЕНИЕ ПОЗДНИХ ОСЛОЖНЕНИЙ

В течение года и далее после трансплантации (преимущественно аллогенной) могут возникать различные поздние осложнения (поражение кожи и слизистых, печени, почек, легких, глаз, костей и мышц, эндокринные нарушения, сексуальные расстройства, аутоиммунные заболевания), лечение которых в большинстве случаев проводится по общим принципам и не имеет существенных особенностей. Особого внимания заслуживают злокачественные новообразования, развивающиеся после трансплантации.

После химиотерапии и достижения очередной ремиссии при удовлетворительном состоянии пациента может быть проведена вторая ТКМ или ТСКК.

Отвечаем на вопросы читателей
о донорстве костного мозга

Артем Костюковский,
специальный корреспондент Русфонда

Все больше людей узнают о Национальном регистре доноров костного мозга имени Васи Перевощикова – и все больше вопросов мы получаем о процедуре донации (взятии клеток костного мозга у донора), о противопоказаниях к ней, о возможности вступления в регистр. Специальный корреспондент Русфонда АРТЕМ КОСТЮКОВСКИЙ отобрал наиболее характерные и частые вопросы и попросил ответить на них сотрудников петербургского НИИ детской онкологии, гематологии и трансплантологии имени Р.М. Горбачевой.

1. Я являюсь донором крови, но с опаской отношусь к донорству костного мозга. Это не вредно для здоровья донора в будущем?

2. Можно ли стать донором костного мозга, если у меня анемия?

К сожалению, нельзя.

3. Многие люди готовы помочь, но у тех, кто живет далеко от Санкт-Петербурга, возникает проблема с проездом и оплатой проживания. Будут ли компенсированы расходы, связанные с проездом и отсутствием на рабочем месте?

Если дело дойдет до трансплантации, Русфонд возместит все расходы, связанные с проездом и проживанием. А стать потенциальным донором (сдать кровь на определение вашего фенотипа) вы можете не только в Петербурге, но и в других городах России.

4. Является ли операция РЧА (радиочастотная абляция – один из самых современных методов лечения некоторых видов нарушений ритма сердца. – Русфонд) при WPW-синдроме (синдром Вольфа-Паркинсона-Уайта, врожденная аномалия строения сердца, ведущая к нарушению его ритма. – Русфонд), проведенная пять лет назад, противопоказанием к донорству костного мозга, если сейчас сердечная патология отсутствует?

Вероятнее всего, не является. Но на всякий случай потребуется дополнительное заключение кардиолога.

5. Я не являюсь гражданкой России, но уже много лет с семьей проживаю на территории РФ. Могу ли я стать донором? Однажды я пыталась стать донором крови, но, к сожалению, мне отказали. Я мать двоих детей, исправно слежу за своим здоровьем, ничем серьезным не болела.

Если вы живете в России и планируете и дальше жить здесь, вы можете стать донором костного мозга. Донором крови – нет.

6. Является ли резекция какого-либо органа поводом для отвода от донорства костного мозга?

Как правило, да – за исключением резекции желчного пузыря.

7. Существует ли возможность проверки наличия моих данных в регистре? Можно ли узнать свой фенотип?

Если вы сдали кровь на типирование, вы автоматически попали в регистр потенциальных доноров. Тем не менее мы планируем ввести в оборот сообщения о включении в регистр. Узнать свой фенотип можно только в случае, если вам потребуется медицинская помощь и вы пришлете соответствующее заключение врача.

8. Прочитала, что если были онкологические заболевания, то донором костного мозга быть нельзя. Это касается всех видов онкологии или есть какие-то исключения?

Это касается всех видов онкологии.

9. Если у меня уже есть результат HLA-типирования на руках, можно вам направить его для включения в базу доноров? Мы сдавали анализ с супругом при подготовке к беременности.

Нет, дело в том, что в таких случаях типирование проводится несколько иначе, чем у потенциальных доноров, его результат не может быть включен в регистр. И еще одно обстоятельство, которое не должно никого обижать: ведь сотрудники регистра, если им просто пришлют результат, должны поверить на слово, что типирование проводилось так-то и там-то? Мало того, они должны поверить, что это типирование проводилось именно тому человеку, который прислал результат. Нет, на слово верить нельзя, слишком велика ответственность. А если вы в самом деле хотите стать донором – нетрудно сдать кровь на типирование заново.

10. Пять лет назад была операция (кесарево сечение). Является ли это противопоказанием для сдачи крови на определение HLA-фенотипа?

Не является, вы можете стать донором.

11. Сколько должно пройти времени после окончания периода беременности и кормления грудью, чтобы женщина могла стать донором костного мозга?

Год после окончания беременности и три месяца по завершении кормления.

12. Является ли варикозное расширение вен противопоказанием для сдачи костного мозга?

Само по себе нет, но если у вас тромбофлебит, донором вы стать не сможете.

13. Если я являюсь гражданкой России, но проживаю за границей, могу ли я войти в ваш регистр?

Наш регистр не случайно называется национальным – нам важно, чтобы потенциальный донор смог стать реальным в сжатые сроки. Но если вы проживаете в другой стране, вы можете пополнить регистр доноров костного мозга в стране вашего проживания.

14. У меня хронический гайморит. Это противопоказание?

Да. В практике многих регистров были печальные случаи, когда донор заболевал накануне процедуры забора клеток и так и не смог помочь больному, несмотря на совпадение фенотипов.

15. Если я постоянно принимаю таблетки акнекутан (у меня акне, угревая сыпь), могу ли я стать донором костного мозга?

16. Давным-давно, в детстве я переболел гепатитом А. Это ведь не помеха вступлению в регистр?

Увы, любые формы гепатита являются противопоказанием к донорству костного мозга.

17. Является ли аллергия противопоказанием к донорству костного мозга?

Чаще всего нет. Если речь идет о сезонных или пищевых аллергиях – точно сможете стать донором. Если аллергия на фармакологические препараты, потребуется консультация медиков.

18. При донорстве крови инсулинозависимый диабет является противопоказанием, а инсулинонезависимый не является. Так ли это в случае донорства костного мозга?

19. Является ли причиной для отвода сильная близорукость?

Если у вас минус шесть диоптрий, еще сможете, если зрение хуже – уже нет.

Как уже отмечалось выше, если существует малейшая угроза здоровью донора, процедура не состоится. Подробнее о самочувствии после забора костного мозга из периферической крови вы сможете прочесть в интервью с реальным донором. А названия препаратов – нейпоген и лейкостим. Читайте, узнавайте.

Подпишитесь на канал Русфонда в Telegram — первыми узнавайте новости о тех, кому вы уже помогли, и о тех, кто нуждается в вашей помощи.

В большинстве сообщений, подтверждающих наличие ВГС в ЦНС, использовались основанные на ПЦР подходы для выявления вирусных геномов в мозге и спинномозговой жидкости (CSF) [14–21]. Однако обнаружение только вирусной РНК не отражает активных сайтов репликации и может просто представлять вирусный носитель из периферии. Совсем недавно несколько авторов сообщили о РНК HCV с отрицательной цепью, репликативном промежуточном соединении, в ЦНС, предполагающем репликацию вируса [15, 16, 22]. Тем не менее, многие исследования включают небольшое количество пациентов, что затрудняет определение частоты HCV в ткани головного мозга. Недавнее исследование количественно определило уровни РНК ВГС в нескольких образцах из мозга и печени пациентов, инфицированных ВГС [19], продемонстрировав низкое количество РНК ВГС в тканях головного мозга в 1000–10 000 раз по сравнению с печенью, что согласуется с легкими невропатологиями, наблюдаемыми в ВГС -инфицированные пациенты. Таким образом, необходима осторожность при интерпретации физиологической значимости геномов РНК HCV в ткани мозга, где вирусная РНК может быть результатом заражения крови, а не прямым доказательством репликации вируса. Существуют некоторые доказательства генетического разнообразия между вирусными штаммами, выделенными из ткани мозга. , РВМС, сыворотка и печень.

В биопсии от того же пациента; Radkowskiet al. Заметил что последовательности NS3 HCV, выделенные из различных областей мозга, были аналогичны последовательностям, выделенным из лимфатических узлов, но дифференцированных от сывороточного вируса, что предполагает независимую эволюцию вируса в мозге [15]. В этом исследовании не удалось обнаружить РНК HCV с отрицательной цепью в сыворотке, что привело авторов к выводу, что вирусные последовательности, обнаруженные в мозге, не были результатом заражения крови [15]. Точно так же изменчивость во внутреннем рибосомном сайте входа (IRES) HCV была зарегистрирована в ткани головного мозга у двух пациентов, инфицированных HCV, по сравнению с последовательностями печени [20]. Совсем недавно в исследовании 13 пациентов, инфицированных ВГС, из которых у четырех обнаруживались сигналы ВГС в ткани головного мозга, использовался анализ полиморфизма однонуклеотидных соединений для выявления специфической для мозга мутации, которая составляла приблизительно 10% последовательностей ВГС в мозжечке и мозговом веществе, тогда как эта мутация было невозможно обнаружить в печени и плазме одних и тех же пациентов [19]. Взятые вместе, эти исследования подтверждают доказательства того, что ВГС может реплицироваться в головном мозге, что ставит вопрос о том, какие типы клеток в ЦНС поддерживают инфекцию ВГС.

Недавние исследования показали, что инфекция HCV связана с воспалительными реакциями в головном мозге. Метаболиты в мозге холин, креатин и инозит были значительно увеличены у пациентов, инфицированных ВГС, по сравнению со здоровыми пациентами [23, 24], но у пациентов с низким уровнем усталости уровень холина был выше, чем у пациентов с тяжелой усталостью. Тем не менее, эти результаты предполагают активацию микроглии и, возможно, астроциты у HCV-инфицированных пациентов с усталостью [24]. Недавнее исследование неопытных пациентов с легкой хронической инфекцией ВГС выявило активацию микроглии и макрофагов головного мозга с использованием комбинации протонной магниторезонансной спектроскопии и позитронно-эмиссионной томографии (ПЭТ) с лигандом для нейровоспаления, которое не наблюдалось у серонегативных субъектов ВГС [25]. ]. Эта иммунактивация была связана с виремией ВГС и измененным метаболизмом мозга, демонстрируя измененные соотношения базального ганглиемиоинозитола / креатинина и холина / креатина у пациентов, инфицированных ВГС [25], предполагаемых биомаркеров воспаления и активации глиальных клеток [23,26]. Это наблюдение было зарегистрировано в группе из 22 пациентов, инфицированных ВГС, 15 из которых лечились пегилированным интерфероном и рибавирином, и 7 пациентов не получали лечения ВГС-положительного контроля [27]. В группе, получавшей лечение, пациенты, которые ответили на терапию, имели более низкие измерения церебральных метаболитов (снижение количества инкретина и миоинозитола), чем нереагировавшие или не получавшие контроль, а также снижение метаболитов, связанных с улучшенной нейрокогнитивной эффективностью [27]. Дальнейшее исследование посмертной ткани показало, что ткани головного мозга у людей, инфицированных HCV, значительно повышали уровни провоспалительных цитокинов IL-1, TNF-a, IL-12 и IL-18 [28], что может объяснить активацию глиальных клеток, о которой сообщалось в несколько исследований.

Астроглиоз и демиелинизация были зарегистрированы в редких случаях инфекции HCV с тяжелой невропатологией [17,28,29]; однако этого не наблюдается у большинства пациентов. Эти результаты демонстрируют, что более высокая вирусная нагрузка и более низкие нейрокогнитивные характеристики коррелируют с повышенной активацией иммунитета в ЦНС у HCV-инфицированных лиц; необходимы дальнейшие широкомасштабные исследования, чтобы выяснить, в какой степени это явление встречается при хроническом гепатите С.

Эти исследования были первыми, чтобы продемонстрировать продуктивный HCV entry в не печеночных клетках, которые не были спроектированы для экспрессии вирусных рецепторов [37]. Однако эти результаты вряд ли соответствуют инфицированию HCV нейронов in vivo. Нейроэпителиомы представляют собой периферические опухоли, происходящие из нейроэпителия, происходящего из нервного гребня, которые представляют собой менее дифференцированный аспект нейральной линии [38] и вряд ли соответствуют любому типу клеток в нормальной ЦНС. в том же исследовании нейрональные клеточные линии не поддерживали проникновение HCV [33]. Однако экспрессия SR-BI, CD81, клаудина-1 и окклюдина в клетках нейроэпителиомы свидетельствует о том, что экспрессия рецептора HCV не является исключительной для гепатоцитов, и инфекция может не ограничиваться исключительно печенью. Недавние исследования показали, что микрососудистые эндотелиальные клетки мозга (BMEC ), основной компонент крови / мозгового барьера, поддерживают инфекцию HCV in vitro [39]. Две независимо полученные линии микрососудистых эндотелиальных клеток головного мозга, hCMEC / D3 и HBMEC, экспрессировали все факторы проникновения HCV и поддерживали проникновение псевдочастиц HCV и заражение HCV. Кроме того, иммунохимическое окрашивание срезов человеческого мозга показало, что микрососудистый эндотелий может экспрессировать все четыре рецептора, необходимые для проникновения HCV. Примечательно, что экспрессия SR-BI была ограничена эндотелием микрососудов головного мозга [33], что позволяет предположить, что тропизм HCV к мозгу может быть ограничен этими клетками. HCVpp экспрессирует разнообразные гликопротеины, инфицированные BMEC, и проникновение нейтрализуется антирецепторными и анти-HCV E2-антителами, демонстрируя путь входа acommon к пути, который сообщается для гепатоцитов [33]. Инфекция HCVpp была ограничена эндотелиальными клетками, происходящими из мозга, с эндотелиальными клетками выделенный из синусоид печени или эндотелия пупочной вены, не способных поддержать инфекцию HCV. Важно, что BMEC был пермиссивным для HCV, происходящего из клеточной культуры, показывая распространение инфекции и высвобождение частиц, которые были инфекционными для клеток гепатомы Huh-7. Вирусная инфекция сохранялась в клетках Huh-7, тогда как инфекция снижалась в BMEC через 120 часов и была связана с цитопатическими эффектами, что указывает на острую литическую инфекцию по сравнению с хронической инфекцией, наблюдаемой в клетках гепатомы. Апоптоз наблюдался в культурах BMEC, инфицированных HCV, и активность эндотелиального барьера снижалась после заражения; это было отменено добавлением HCV-положительной сыворотки крови пациента [39]. Эндотелиальные клетки гематоэнцефалического барьера (ГЭБ) ​​отличаются от нормальных клеток в других частях тела в ряде аспектов. Плотные соединения в эндотелии мозга являются более сложными, чем соединения периферического эндотелия, что приводит к эпителиально-подобной полярности [40]. Эти плотные соединения исключают попадание крупных, водорастворимых веществ в мозг из кровотока. Прохождение крупных и липофильных веществ в мозг через ГЭБ обычно происходит через рецептор-опосредованный эндоцитоз, а некоторые вещества являются транспортируемыми через транспорт белками, такими как транспортер глюкозы GLUT-1 [40]. Микрососудистые эндотелиальные клетки мозга окружены концевыми ножками астроцитов и перицитами, которые помогают поддерживать барьерную целостность [40] (рис. 1). Наши исследования in vitro, показывающие апоптоз BMEC, инфицированных HCV, позволяют предположить, что HCV может нарушать BBBintegrityin vivo. Это может позволить приток воспалительных цитокинов и вируса к паренхиме головного мозга, что может привести к относительно легким неврологическим симптомам, наблюдаемым у пациентов. Репликация HCV и сборка инфекционных частиц в BMEC позволяет предположить, что мозг может способствовать патогенезу HCV через прямую вирусную инфекцию BBB (рис. 2), что поднимает вопросы о потенциальной эффективности методов лечения, в настоящее время разрабатываемых, таких как протеаза и ингибиторы полимеразы [41], так как они могут достигать низких уровней в мозгу из-за экспрессии эффективных насосов drugefflux в ГЭБ, таких как P-гликопротеин. При доставке этих лекарств в ЦНС могут возникнуть трудности, аналогичные тем, что отмечались при ВИЧ-инфекции, когда резервуары инфекции развиваются в таких местах с иммунным статусом, как мозг [42].

Рис. 2 Предполагаемый нейропатогенез инфекции ВГС. Хронически инфицированная печень продуцирует приблизительно 1012 вирусных частиц в день, которые высвобождаются в кровоток и встречаются с эндотелиальными клетками головного мозга микрососудов ГЭБ. Мозговые микрососудистые эндотелиальные клетки экспрессируют все рецепторы, необходимые для проникновения вируса, вместе с LDL-R и аполипопротеином E. Может произойти прямая вирусная инфекция эндотелиальных клеток ГЭБ, что приводит к апоптозу и разрушению ГЭБ, что может привести к проникновению воспалительных цитокинов, вирусных частиц и других нейротоксических веществ. вещества, которые могут усиливать неврологические симптомы и активировать клетки микроглии и астроциты. Инфекция микрососудистого эндотелия мозга, вероятно, влияет на астроцитогомеостаз, и некоторые исследования показали, что ВГС инфицирует астроциты. Продуктивная инфекция микроциркуляции мозга и выделение инфекционных вирусных частиц могут способствовать сохранению вируса.

Гепатит С является членом Flaviviridae, в состав которого входят ряд нейровирулентных вирусов, в том числе вирус японского энцефалита, вирус Западного Нила и вирус тикборнеэнцефалита [54]. Неврологические симптомы, связанные с инфекцией ВГС, были зарегистрированы много раз; однако было неясно являются ли эти симптомы функцией заболевания печени периферическим воспалением или прямой инфекцией ЦНС. Обнаружение РНК ВГС в мозге вместе с доказательствами свидетельствующими о независимой вирусологии в ЦНС, позволяет предположить что неврологические симптомы, о которых сообщают пациенты могут быть результатом прямой инфекции мозга. Последние достижения в области инструментов, доступных для изучения ВГС, позволили исследователям решить вопрос о том, реплицируется ли ВГС в клетках, происходящих из мозга. Недавнее наблюдение, что ВГС может реплицироваться в клетках мозга и дотирующих клеток и что нейровоспаление является особенностью инфекции ВГС, может обеспечить механизм для неврологические симптомы наблюдаются у значительного числа инфицированных пациентов.