Гепатит в и склерозирующий холангит

Определение

Вопрос о существовании перекрестного синдрома между аутоиммунным гепатитом и первичным склерозирующим холангитом, в отличие от перекрестного синдрома аутоиммунный гепатит/аутоиммунный холангит и аутоиммунный гепатит/гепатит C, не подвергается сомнению. Наиболее полная характеристика перекрестного синдрома аутоиммунный гепатит/первичный склерозирующий холангит дана у детей и лиц молодого возраста, у которых описаны полностью подтвержденные наблюдения, при которых клинические, биохимические, иммунологические и гистологические признаки свидетельствовали об аутоиммунном гепатите, а данные эндоскопической ретроградной холангиографии (ЭРХГ), магнитно-резонансной холангиографии (МРХ) и гистологического исследования указывали на типичную картину первичного склерозирующего холангита.

Перекрестный синдром аутоиммунный гепатит/первичный склерозирующий холангит встречается также и у взрослых (в 60-70% случаев у мужчин). Средний возраст больных к моменту установления диагноза колеблется от 20 до 30 лет.

При использовании для характеристики перекрестного синдрома аутоиммунный гепатит/первичный склерозирующий холангит балльной системы оценки, адаптированной для аутоиммунного гепатита, частота подтвержденных случаев перекрестного синдрома аутоиммунный гепатит/первичный склерозирующий холангит среди всех аутоиммунных заболеваний печени составляет 1 %, предположительных случаев - 6% (прежние данные о частоте подтвержденных и предположительных случаев перекрестного синдрома аутоиммунный гепатит/первичный склерозирующий холангит среди всех аутоиммунных заболеваний печени составляли соответственно 2-6 и 6-33%).

Последние исследования, включавшие 55 детей с аутоиммунными заболеваниями печени, дали совершенно иные результаты: перекрестный синдром аутоиммунный гепатит/первичный склерозирующий холангит был обнаружен у 27 (49%) больных, средний возраст 12 лет, среди которых оказалось 12 мальчиков. При этом первичный склерозирующий холангит был подтвержден с помощью ЭРХГ, а диагноз аутоиммунного гепатита установлен на основании балльной оценки, предложенной IAIHG. При проведении тщательного анализа наблюдавшихся больных с учетом эффекта иммуносупрессивной терапии частота выявления перекрестного синдрома составила 65%.

Таким образом, классификация аутоиммунных заболеваний печени, протекающих с гепатитом и холестазом, в будущем будет подвергнута серьезным уточнениям и дополнениям. Следует также отметить, что недавно были обнаружены антитела к рибосомам Р (ARP), которые, возможно, позволят классифицировать аутоиммунные заболевания печени точнее. ARP были выявлены у 80% больных первичным склерозирующим холангитом и у 58% пациентов с аутоиммунным гепатитом. При этом обнаружение указанных антител достоверно коррелировало лишь с первичным склерозирующим холангитом. Иммуногенетические исследования проводились раздельно при аутоиммунном гепатите и первичном склерозирующем холангите; в случаях перекрестного синдрома аутоиммунный гепатит/первичный склерозирующий холангит они еще не выполнялись. Иногда даже повышение уровня гаммаглутамилтранспептидазы (у-ГТ) у больных аутоиммунным гепатитом указывает на одновременно существующий склерозирующий холангит, поскольку типичные изменения желчных протоков при рентгенологическом и гистологическом исследованиях выявляются значительно позже.

Такая диссоциация во времени между клинико-биохимическими признаками, с одной стороны, и рентгенологическими и гистологическими данными, с другой, встречается при перекрестном синдроме аутоиммунный гепатит/первичный склерозирующий холангит чаще, чем при перекрестном синдроме аутоиммунный гепатит/первичный билиарный цирроз.

Оценка уровня щелочной фосфатазы (ЩФ) не всегда помогает в диагностике перекрестного синдрома аутоиммунный гепатит/первичный склерозирующий холангит у лиц молодого возраста, поскольку из-за роста тела эти показатели примерно в 50% случаев могут оставаться нормальными. У 60% пациентов отмечается отчетливое повышение уровня иммуноглобулинов (IgG). У 22% больных обнаруживаются антитела к гладкой мускулатуре и антинуклеарные антитела. Частота сопутствующего язвенного колита при перекрестном синдроме аутоиммунный гепатит/первичный склерозирующий холангит составляет 35-60%. Это отличает таких больных от пациентов с изолированно протекающим первичным склерозирующим холангитом, у которых сопутствующий язвенный колит обнаруживается в 80% случаев. Ассоциация перекрестного синдрома аутоиммунный гепатит/первичный склерозирующий холангит с болезнью Крона до настоящего времени наблюдалась лишь у 1 пациента.

Некоторые авторы отмечали сопутствующие хронические воспалительные заболевания кишечника более чем у 60-80 % больных с перекрестным синдромом аутоиммунный гепатит/первичный склерозирующий холангит. Внепеченочные аутоиммунные проявления обнаруживаются у больных с перекрестным синдромом аутоиммунный гепатит/первичный склерозирующий холангит с той же частотой, что и при первичном склерозирующем холангите.

Клинические проявления и гистопатология аутоиммунного гепатита (AIH) и синдром перекрытия первичного склерозирующего холангита (PSC) сходны, но их управление отличается. Мы провели детское ретроспективное исследование поперечного сечения 34 пациентов с АИГ и ПСК. У АИГ преобладание женщины (74%) и было ниже в PSC (45%). Наблюдалась тенденция к увеличению частоты чернокожих в PSC / OS (55%) по сравнению с кавказцами (36%) и выходцами из Латинской Америки (9%), но не с различиями в расовых различиях в АИГ. Воспалительное заболевание кишечника (IBD) присутствовало в 75% PSC / OS. Плазменные клетки не были специфическими для AIH (обнаружены в 42% PSC). Концентрический фиброз не был достоверным для ПСК, как было обнаружено в 46% АЯХ. Вывод: сочетание клинической истории, лабораторных анализов, исследований изображений и биопсии печени необходимо для подтверждения и надлежащего лечения АИГ и ПСК. Биопсия печени должна использоваться для оценки тяжести и прогрессирования заболевания, но не может использоваться отдельно для диагностики этих состояний.

Аутоиммунный гепатит (AIH) обычно представляет собой неспецифические симптомы, такие как недомогание, летаргия, артралгия без артрита [1], а у детей он может проявляться очень остро или более коварно, но быстро развивается и приводит к циррозу за относительно короткий период времени , В большом исследовании педиатрических пациентов с АИГ в Королевском колледже в Лондоне было обнаружено, что 56% их пациентов подверглись острому началу; эти авторы также обнаружили, что у 69% детей с АГН 1-го типа и у 37% пациентов с циррозом 2-го типа [2].

AIH может имитировать вирусный гепатит, ревматоидный артрит, первичный склерозирующий холангит (PSC), болезнь Вильсона, вызванный лекарством гепатит и дефицит антитрипсина альфа-1. Некоторые пациенты будут представлены с другими аутоиммунными нарушениями, такими как аутоиммунный тиреоидит, витилиго, синдром Шегрена, язвенный колит, системная красная волчанка, инсулинозависимый сахарный диабет, ревматоидный артрит, васкулит и целиакию [3].

В этом документе мы расскажем о нашем опыте с рядом детей и подростков, представляющих третичный медицинский центр, которые были диагностированы и обработаны как AIH, PSC или OS.

Предыдущее одобрение в Институциональном совете больницы, в базе данных хирургической патологии больницы было проведено исследование за период с 1 января 2004 года по 31 декабря 2011 года для биопсии печени с диагнозом AIH, PSC и OS. Все гистологические слайды из трех возможных диагнозов были рассмотрены двумя педиатрическими патологоанатомами (MMR и CPR), и клиническая информация была собрана двумя педиатрическими гастроэнтерологами (RB и LH).

Критерии, используемые для классификации пациентов как АМС, ПСК и ОС, были следующими: при повышенных трансаминазах, положительных аутоантителах, нормальной холангиограмме, исключении болезни Вилсона и вирусных гепатитах. Для классификации PSC мы использовали сегментарное сужение протоков с помощью ERCP (эндоскопическая ретроградная холангио-панкреатография), MRCP (магнитно-резонансная холангио-панкреатография) или чрескожная холангиограмма. Пациенты с сегментарным сужением протоков и положительными аутоантителами считались ОС, но для статистических целей они анализировались в одной группе с пациентами, у которых была PSC (группа PSC / OS).

Тридцать три переменных были включены для анализа. Были собраны следующие клинические данные: возраст биопсии, пол, расы, отсутствие гепатомегалии и спленомегалии, диарея, боли в животе, усталость, IBD, другие аутоиммунные нарушения, асциты и исследования изображений (MRCP и / или ERCP). Мы также собрали лабораторные данные, в том числе: общий билирубин, АСТ (аспартат-трансаминазы), АЛТ (аланин-аминотрансфераза), ГГТФ (гамма-глутамилтранспептидаза), сывороточный белок, альбумин, IgG (иммуноглобулин G), IgA (иммуноглобулин А) Иммуноглобулин М), ANA (антиядерные антитела), ANCA (анти-нейтрофильные цитоплазматические антитела), SMA (антимысловое мышечное антитело) и анти-LKM-1 (микросомальный микроскопический тип 1) печени.

Покрытые гематоксилином и эозином (H & E) и трихромные стеклянные слайды были извлечены из файлов и были просмотрены двумя педиатрическими патологоанатомами без знания клинической информации, предыдущих результатов в отчете о хирургической патологии или лабораторных данных. Анализ гистопатологических параметров включал: хронический гепатит, наличие плазматических клеток, повреждение желчных протоков, пролиферацию желчных протоков, концентрический фиброз, холестаз, некроз и стадию фиброза с помощью трихромного пятна.

Для статистического анализа непрерывные переменные сравнивались с использованием либо t-теста, либо U-теста Манна-Уитни и описывались с использованием средств или медийных средств в зависимости от нормальности распределения. Для категориальных переменных мы использовали точный критерий Фишера. Была применена коррекция Бонферрони для нескольких испытаний (α = 0,05 / 33) и был достигнут уровень значимости 0,0016 из.

Изучены тридцать четыре ребенка и подростки с AIH, PSC / OS, из которых 23 (68%) имели АИГ и 11 (32%) имели PSC / OS. Средний возраст во время биопсии составлял 13 лет с диапазоном от 5 до 18 лет.

Первичный склерозирующий холангит (ПСХ) – хроническое заболевание печени, при котором происходит воспаление (а в последующем – развитие фиброза) внутри- и внепеченочных желчных протоков печени, приводящее к развитию вторичного билираного цирроза печени

Формы

При ПСХ поражаются желчные протоки различного калибра, как внутри- так и внепеченочные. Изменения только внутрипеченочных желчных протоков наблюдаются у 20-28 % пациентов, изолированное поражение внепеченочных желчных протоков встречается редко.

В настоящее время принято выделять особые формы ПСХ:

ПСХ мелких протоков

• встречается в 5% случаев
• диагностируется при сочетании типичных лабораторных изменений с характерными для ПСХ изменениями по данным биопсии печени без поражения крупных протоков по данным МРХПГ/ЭРХПГ
• часто (50-80%) данная форма сочетается с воспалительными заболеваниями кишечника (ВЗК)
• течение такого варианта заболевания обычно более благоприятное, но у части пациентов в дальнейшем развивается поражение и крупных протоков.

Перекрестные синдромы ПСХ с другими аутоиммунными заболеваниями печени

• наиболее часто встречается сочетание ПСХ с аутоиммунным гепатитом — ПСХ/АИГ. При данной форме болезни выявляются признаки типичные для ПСХ и признаки атуоиммунного гепатита.
• в последнее время в мировом медицинском сообществе появляются данные о наличии сочетания ПСХ с первичным билиарным циррозом — ПСХ/ПБЦ.

Аутоиммунный склерозирующий холангит

• диагностируют в детском возрасте
• в 47% случаев уровень щелочной фосфотазы может быть в пределах возрастной нормы, обычно у этих пациентов повышен уровень ГГТП, АЛТ, АСТ, IgG
• наиболее типичное начало с дебюта аутоиммунного гепатита и последующего выявления характерных для ПСХ изменений на МРХПГ
• также часто сочетается с воспалительными заболеваниями кишечника.

Группы риска

Типичный пациент с первичным склерозирующим холангитом — это молодой мужчина.

Мужчины болеют в 2 раза чаще женщин. Возраст, в котором чаще диагностируют ПСХ - от 30 до 50 лет.

Наличие уже диагностированного воспалительного заболевания кишечника (язвенный колит или болезнь Крона) повышает риски развития ПСХ.

Симптомы ПСХ

Симптомы первичного склерозирующего холангита могут варьироваться от незначительных до выраженных. Начало заболевания может быть как внезапным, так и развиваться с течением времени.

К типичным симптомам ПСХ относят дискомфорт в животе, утомляемость, зуд, снижение массы тела и периодически — пожелтение кожных покровов.

Повышение температуры тела появляется при развитии осложнений или при образовании рака желчных путей - холангиокарциномы.

Однако у части пациентов наблюдается длительное бессимптомное течение.

Диагностика ПСХ

Для диагностики различных форм ПСХ проводится лабораторное и инструментальное обследование. К лабораторному относятся:

• общеклинические анализы крови - оценка работы печени, напряженности иммунитета, а также определение показаний к лечению
• исключение других заболеваний печени, протекающих с аутоиммунным компонентом и без него (хронические вирусные гепатиты, токсический или алкогольный гепатит, неалкогольный стеатоз, первичный билиарный цирроз, болезнь Вильсона, гемохроматоз и т.д.).
• анализ крови на аутоантитела, характерные для ПСХ

Инструментальные методы диагностики ПСХ:

• УЗИ органов брюшной полости
• обязательным для постановки диагноза ПСХ является выполнение МРТ-холангиопанкреатографии (МРХПГ)
• ФГДС (особенно на стадии цирроза печени — для оценки наличия осложнений)
• Эндоультрасонография (ЭндоУЗИ) гепато-билиарной зоны — по показаниям
• биопсия печени с гистологическим исследованием — используется по показаниям, для выявления особых форм ПСХ

И уже при установленном диагнозе ПСХ — обязательным является оценка состояния кишечника методом фиброколоноскопии (ФКС) для исключения/выявления ВЗК и подбора терапии.

Лечение ПСХ

В лекарственной терапии ПСХ используются:

• препараты урсодезоксихолевой кислоты (УДХК)
• при наличии ВЗК: препараты 5-АСК
• по показаниям: глюкокортикостероиды, иммуносупрессоры
• при развитии осложнений: антибактериальные препараты, спазмолитики, жирорастворимые витамины, препараты кальция
• препараты для уменьшения кожного зуда.

При наличии доминирующей стриктуры (сужения) желчных протоков необходимо обязательное исключение развития холангиокарциномы, возможно проведение хирургического лечения (балонная дилятация и стентирование желчного протока).

При развитии терминальной стадии с печеночно-клеточной недостаточностью, холангиокарциномы, тяжелых бактериальных холангитов — пациентам показана трансплантация печени.

10-летняя выживаемость после трансплантации печени составляет около 70%. Хотя у каждого 4ого пациента в трансплантате возможно повторное развитие ПСХ.

Прогноз

Средняя продолжительность жизни после постановки диагноза — 25 лет.

ПСХ требует постоянного динамического наблюдения в связи с быстрым прогрессированием, высоким риском осложнений.

Исходом ПСХ является развитие вторичного билиарного цирроза.

Но самыми грозными осложнениями ПСХ остаются развитие рака желчных путей и рака кишечника.

Внедряется в практику новый эффективный препарат, который будет превосходить по действию ныне существующую урсодезоксихолевую кислоту, он будет применяться для лечения первичного склерозирующего холангита, а так же других заболеваний печени.

Первичный склерозирующий холангит (ПСХ) - это хроническое холестатическое заболевание, которое морфологически характеризуется поражением внутрипечёночных и внепечёночных желчных путей. Первичный склерозирующий холангит является в настоящее время неизлечимым заболеванием печени, которое в основном поражает молодых людей в возрасте от 30 до 40 лет. Этиология данного заболевания точно не известна. На ранних стадиях заболевания отмечаются симптомы язвенного колита, а только потом астенический симптом и кожный зуд. Заболевание приводит к воспалительной реакции в желчных путях их облитерации с фиброзированием и развитием цирроза, печёночной недостаточности, холангиокарциномы. Для первичного склерозирующего холангита характерно наличие симптома внутрипеченочного холестаза с повышением щелочной фосфотазы более чем в 3-5 раз, гамма-глутамил-транспептидазы (ГГТП). Отмечаются повышение прямого билирубина, АлАТ и АсАТ. Диагностика заболевания основывается на проведении ЭРПХГ Эндоскопическая ретроградная панкреатохолангиография или МРПХГ Магнитно-резонансная панкреатохолангиография.

Специфические методы лечения отсутствуют. При выраженном поражении показана трансплантация печени.

ЭРПХГ.Стрелками указаны участки сужения внутрипечёночных желчных путей при первичном склерозирующем холангите.

Единственным препаратом, который как-то уменьшает симптоматику - урсодезоксихолевая кислота – уменьшает явления холестаза, а так же по некоторым данным обладает антифибротическим эффектом.

Первая фаза клинических исследований этой синтетической промышленной желчной кислоты (активный ингредиент, нор-урсодезоксихолевой кислоты / Nor-Urso) была успешно завершена, и имеет в высшей степени, весьма многообещающие результаты на доклинических моделях. Эти модели продемонстрировали, что Нор - Урсо работает непосредственно в желчных путях и очищает желчные протоки от токсинов за счет значительного образования бикарбоната в желчных путях. Основные механизмы уже были дополнительно изучены в сотрудничестве с Медицинским университетом в Граце. Исследование фазы II недавно было начато, оно проводится в 30 центрах по всей Европе, настоящее время это исследование возглавляет Trauner.

Нор-Урсо так же показано для пациентов со стеатозом и диабетом, потому что желчные кислоты не только участвуют в секреции желчи жидкости и переваривания жиров, но также имеют гормоноподобные эффекты, особенно оказывают влияние на регуляцию метаболизма жиров и глюкозы в печени. Исследователи в Медицинском университете в Вене в настоящее время также изучают, какую роль эти эффекты Нор-Урсо и другие производные желчных кислот играют в лечении жирной печени, сахарного диабета, нарушении метаболизма жиров при атеросклерозе, и как они могли бы заменить текущую схему традиционных методов лечения и препаратов.

Вообще говоря, исследования желчных кислот являются традиционной областью науки, которая приняла совершенно новое направление в сфере научных исследований за последние несколько лет. Исследование терапевтического эффекта и механизма дествия желчных кислот является центровой работой, проводимой Trauner и его командой – и Медицинского университета Вены и снова играет ведущую роль в мире в этом направлении. Trauner и его команда также являются частью специального подразделения исследований (SFB 35) в Венском Медицинском университете, который в первую очередь занимается изучением процессов переноса желчных кислот и лекарственных средств.

Первичный склерозирующий холангит, причина которого пока не известна, является одним из редких заболевания с неблагоприятным прогнозом, поскольку болезнь может прогрессировать до цирроза печени и рака желчных протоков. Состояние влияет на 0,01 процента населения. "Без пересадки печени, средняя продолжительность жизни пострадавшего пациента около двенадцати лет, 65% пациентов живут более чем десяток лет", говорит Trauner. Следует отметить тот факт, что существует заметная территориальная разница в частоте этого заболевания с севера / на юг в Европе. Первичный склерозирующий холангит является гораздо более широко распространенным в Скандинавии, например, чем в более южных странах. Материал подобран и переведен по изданию Science Daily от 26.02.2013.

Описаны методы лечения первичного склерозирующего холангита (ПСХ). Исследованы распространенность и спектр внепеченочных проявлений ПСХ, наиболее часты из них – хронические воспалительные заболевания кишечника. Установлено, что ПСХ у детей сопровождается

Mehtods of sclerosing cholangitis treatment have been described. Prevalence and the range of out-hepatic preparations of primary sclerosing cholangitis have been researched including the most frequent - bowels' chronic inflammatory diseases. Primary sclerosing cholangitis of children is more frequently followed by system presentations that of adults.

Первичный склерозирующий холангит (ПСХ) — это хроническое прогрессирующее холестатическое заболевание печени неясной этиологии, характеризующееся негнойным деструктивным воспалением, облитерирующим склерозом и сегментарной дилятацией внутри- и внепеченочных желчных протоков, приводящее к развитию вторичного билиарного цирроза, портальной гипертензии и печеночной недостаточности [1]. Распространенность ПСХ в разных странах отличается. Так, в Северной Европе она составляет 10 на 100 тысяч населения, а в Азии ПСХ встречается в 10–100 раз реже. Болезнь развивается чаще у мужчин (женщины болеют в 1,5–2 раза реже) [2]. Чаще всего заболевание начинается в возрасте 30–40 лет, хотя известны случаи развития ПСХ в детском и пожилом возрасте [3].

В патогенезе ПСХ важная роль принадлежит нарушению иммунной толерантности. Доказательством этого являются обнаружение широкого спектра аутоантител в сыворотке крови таких больных: обнаружены антитела к ДНК, к гладкой мускулатуре, к билиарному эпителию, к тиреопероксидазе, антимитохондриальные антитела и некоторые другие (описано более 25 видов аутоантител у больных ПСХ), а также частое сочетание ПСХ с другими аутоиммунными заболеваниями, которые могут быть рассмотрены как системные проявления ПСХ [4]. Хронические воспалительные заболевания кишечника обнаруживают у 80–90% больных ПСХ, чаще это язвенный колит, реже встречается болезнь Крона с поражением толстой кишки [2, 3]. Реже ПСХ сочетается с аутоиммунным гепатитом, аутоиммунным тиреоидитом, сахарным диабетом 1-го типа, псориазом (до 10% случаев). Описаны отдельные наблюдения развития ревматоидного артрита, системной склеродермии, системной красной волчанки, склерита, увеита у больных ПСХ [5]. Частое сочетание ПСХ и воспалительных заболеваний кишечника легло в основу предположения о триггерной роли бактериальных антигенов в возникновении ПСХ, однако доказать это не удалось [2]. У родственников больных ПСХ в 11,5 раз повышен риск развития ПСХ, в 3 раза — язвенного колита и в 1,4 раза — болезни Крона [6]. Было сделано предположение о ключевой роли некоторых генов в развитии ПСХ. Были проведены исследования генов HLA-A, HLA-B, HLA-DR, MST1R, NOD2, ATG16L1, однако какого-либо одного гена, специфичного для ПСХ, не было найдено [2].

Препаратом выбора при консервативном лечении ПСХ является урсодезоксихолевая кислота в дозе 20–30 мг/кг/сут (Урсофальк, Урсосан, Урдокса). Урсодезоксихолевая кислота обладает гепатопротективным действием — она образует нетоксичные мицеллы с токсичными желчными кислотами (хенозедоксихолевой, литохолевой), а также включается в состав мембран гепатоцитов и холангиоцитов, увеличивая их стабильность. Это уменьшает степень повреждения клеток печени токсичными желчными кислотами. Урсодезоксихолевая кислота обладает свойствами иммуномодулятора, угнетая экспрессию HLA-антигенов на мембранах гепатоцитов и холангиоцитов. Кроме того, препарат уменьшает литогенность желчи за счет уменьшения абсорбции холестерина в кишечнике, а также стимулирует холерез, что увеличивает выведение желчных кислот через кишечник [2, 3]. При неэффективности монотерапии урсодезоксихолевой кислотой к терапии добавляют фибраты, которые способствуют уменьшению холестаза [2].

Получены данные о том, что лактулоза (Дюфалак, Нормазе) в дозе 15–45 мл/сут обладает гепатопротективным действием, которое может реализовываться посредством нескольких механизмов: 1) ингибирование продукции аммиака и других ксенобиотиков; 2) утилизация образовавшегося аммиака; 3) нарушение всасывания и быстрое выведение аммиака с калом [7, 8]. Уменьшение образования аммиака в кишечнике под действием лактулозы связано с уменьшением количества кишечной микрофлоры, продуцирующей уреазу. Утилизация аммиака происходит при помощи бактерий, использующих азотсодержащие соединения в качестве субстрата для синтеза собственных белков; лактулоза способствует увеличению количества этих микроорганизмов в кишечнике. Кроме того, лактулоза способна связывать молекулы аммиака и увеличивать скорость транзита содержимого по кишечнику, что способствует быстрому выведению аммиака из организма. Лактулоза обладает свойствами пребиотика: под ее воздействием в кишечнике увеличивается количество бифидобактерий и уменьшается количество патогенных бактерий, что предотвращает избыточный бактериальный рост и снижает риск проникновения антигенов патогенных бактерий из кишечника в кровь [14]. Недавно в России было проведено исследование, согласно результатам которого при лечении больных с холестазом урсодезоксихолевой кислотой в комбинации с лактулозой (Урсолив) наблюдается большее уменьшение выраженности холестаза, чем при лечении только урсодезоксихолевой кислотой [9].

Таким образом, совместное применение урсодезоксихолевой кислоты и лактулозы приводит к синергизму гепатопротективного эффекта обоих веществ.

При сочетании ПСХ с аутоиммунным гепатитом к лечению добавляют глюкокортикостероиды и/или иммуносупрессанты в дозах, стандартных для лечения аутоиммунного гепатита [9]. С целью устранения зуда в качестве препарата первой линии применяют Холестирамин (4 г/сут), однако не все пациенты хорошо его переносят: наиболее частыми причинами отказа от препарата являются его вкус, вздутие живота, запоры или диарея. При непереносимости Холестирамина применяют Рифампицин (300 мг/сут), Сертралин (75–100 мг/сут), Налтрексон (50 мг/сут). При выраженном зуде может потребоваться альбуминовый диализ или плазмаферез. Нестерпимый зуд, не купирующийся консервативными методами, может являться самостоятельным показанием к трансплантации печени. Длительный холестаз является фактором риска развития остеопороза, поэтому таким пациентам в схему лечения необходимо включать кальций (1500 мг/сут) и витамин D (1000 МЕ/сут). Витамин K назначается при наличии геморрагического синдрома, особенно перед инвазивными диагностическими процедурами [3, 10].

К хирургическим методам лечения ПСХ относятся установка стентов, резекция пораженных участков желчных протоков, трансплантация печени. Стентирование, баллонная дилятация и резекция пораженных участков протоков лишь временно уменьшают выраженность холестаза, не останавливая прогрессирование ПСХ. Наиболее эффективным хирургическим методом лечения ПСХ является трансплантация печени, которая улучшает выживаемость больных. Однако у 15–20% больных развивается рецидив ПСХ в трансплантате, что ухудшает прогноз таких пациентов [2, 3, 10].

При естественном течении ПСХ часто развивается холангиокарцинома (до 40% больных), повышен риск развития рака поджелудочной железы и колоректального рака, поэтому необходимы как можно более ранние диагностика и лечение этого заболевания [11, 12].

Цель исследования. Изучение распространенности и спектра внепеченочных проявлений первичного склерозирующего холангита.

Материалы и методы. Объектом исследования были 23 больных первичным склерозирующим холангитом, наблюдавшихся в Клинике нефрологии, внутренних и профессиональных заболеваний им. Е. М. Тареева Первого МГМУ им. И. М. Сеченова в период с 1984 по 2010 гг. В группе было 12 мужчин и 11 женщин, средний возраст данной группы составил 36,4 ± 13,7 года, средний возраст начала заболевания 30,6 ± 15 лет, средняя продолжительность заболевания 5,8 ± 5,2 года.

Материалами исследования служили данные из архивных записей в историях болезни и амбулаторных картах. Критерием включения в исследование являлся подтвержденный диагноз ПСХ (морфологически, посредством магнитно-резонансной холангиографии или ретроградной эндоскопической холангиопанкреатографии). Критерием исключения являлось наличие у больного сочетания ПСХ и аутоиммунного гепатита, так как аутоиммунный гепатит также характеризуется широким спектром системных проявлений. Изучалось наличие следующих системных проявлений ПСХ: хронические воспалительные заболевания кишечника (язвенный колит и болезнь Крона), поражение глаз (склерит, кератит), аутоиммунный тиреоидит, синдром Шегрена, геморрагический васкулит.

Результаты и обсуждение. У 16 больных (69,6%) были выявлены внепеченочные проявления ПСХ. Из данных, представленных в табл. 1, видно, что в обследованной группе были выявлены хронические воспалительные заболевания кишечника (язвенный колит и болезнь Крона), синдром Шегрена, геморрагический васкулит, поражение глаз (склерит, кератит), поражение щитовидной железы (аутоиммунный тиреоидит).

У пациентов с сочетанием ПСХ и болезни Крона (5 больных) в 1 случае была поражена только толстая кишка; в 2 случаях — и тонкая, и толстая кишка; в 2 случаях — только тонкая кишка. Отсутствие поражения толстой кишки у двух больных с болезнью Крона при ПСХ указывает на необходимость длительного динамического наблюдения за этими пациентами, так как в дальнейшем у них возможно присоединение поражения толстой кишки.

У 4 больных (17,4%) отмечено сочетание нескольких системных проявлений ПСХ. У 3 больных выявлено два внепеченочных проявления ПСХ (2 случая — язвенный колит в сочетании с аутоиммунным тиреоидитом, 1 случай — язвенный колит в сочетании с геморрагическим васкулитом). У 1 пациента выявлено три внепеченочных проявления ПСХ — язвенный колит в сочетании с геморрагическим васкулитом и поражением глаз (склерит, кератит).

В связи с повышенным риском развития онкологических заболеваний у больных ПСХ мы изучили распространенность злокачественных заболеваний в изучаемой группе больных. Онкологические заболевания были выявлены у 3 больных (13%): 1 случай (пациент с ПСХ в сочетании с болезнью Крона) — лимфома с поражением тонкой кишки, выявлена одновременно с подтверждением диагноза ПСХ; 1 случай (больная с ПСХ без системных проявлений) — лимфома с поражением печени, лимфатических узлов ворот печени, забрюшинных лимфатических узлов, выявлена одновременно с подтверждением диагноза ПСХ; 1 случай (пациентка с ПСХ в сочетании с язвенным колитом) — аденокарцинома толстой кишки, выявлена через 13 лет после подтверждения диагноза ПСХ. В связи с частым развитием злокачественных опухолей у больных ПСХ необходима постоянная онкологическая настороженность врачей, работающих с этой категорией больных.

Также мы проанализировали распространенность системных проявлений ПСХ в зависимости от пола больных и возраста первых проявлений ПСХ (табл. 2 и 3).

Как видно из табл. 2, хронические воспалительные заболевания кишечника, поражение глаз и синдром Шегрена встречались чаще у мужчин, а поражение щитовидной железы было зарегистрировано только у женщин. Возможно, меньшая подверженность женщин хроническим воспалительным заболеваниям кишечника связана с большей концентрацией эстрогенов в их крови, чем у мужчин. В эксперименте на мышах (Harnish D. C. et al., 2004) был доказан положительный эффект эстрогенов при лечении хронических воспалительных заболеваний кишечника, однако необходимо дальнейшее исследование этого вопроса [13]. Более частое развитие аутоиммунного тиреоидита у женщин, наиболее вероятно, связано с более низким содержанием тестостерона в их крови, чем у мужчин. В исследовании, проведенном на мышах, Ansar A. S. et al. (1986) доказали положительный эффект тестостерона при лечении аутоиммунного тиреоидита [14].

С целью изучения связи частоты обнаружения системных проявлений ПСХ и возраста начала заболевания мы разделили больных ПСХ на две подгруппы — тех, у кого заболевание началось в детском возрасте (6 человек, возраст начала заболевания от 10 до 17 лет), и тех, у кого первые проявления ПСХ возникли во взрослом состоянии (17 человек, возраст начала заболевания от 20 до 66 лет) (табл. 3).

Из табл. 3 следует, что в группе больных, у которых ПСХ начался в детском возрасте, внепеченочные проявления регистрировались чаще, чем в группе пациентов, заболевших во взрослом состоянии. Причина такого различия распространенности системных проявлений ПСХ в различных возрастных группах в настоящее время неясна, необходимы дальнейшие исследования этого вопроса, в том числе обследование больших групп больных ПСХ.

1. ПСХ часто сопровождается внепеченочными проявлениями, наиболее распространенные из которых — хронические воспалительные заболевания кишечника.
2. У одного больного может встречаться сочетание нескольких системных проявлений ПСХ.
3. Поражение кишечника при ПСХ чаще развивается у мужчин, поражение щитовидной железы — у женщин.
4. ПСХ, развившийся в детском возрасте, сопровождается системными проявлениями чаще, чем ПСХ, начавшийся у взрослых.

Литература

Е. А. Александрова*
Э. З. Бурневич*, кандидат медицинских наук, доцент
Е. А. Арион**

* ГБОУ ВПО Первый МГМУ им. И. М. Сеченова Минздравсоцразвития РФ,
**Клиника нефрологии, внутренних и профессиональных болезней им. Е. М. Тареева, Москва