Иммунный ответ организма на проникновение в организм вируса

ПАТОГЕНЕЗ ВИРУСНЫХ ИНФЕКЦИЙ

Под патогенезом следует понимать совокупность процессов, вызывающих заболевание и определяющих его развитие и исход. Патогенез вирусного заболевания определяется следующими факторами: 1) тропизмом вируса; 2) скоростью репродукции вируса и количеством инфекционных частиц в потомстве; 3) реакцией клетки на инфекцию; 4) реакцией организма на вызванные ин­фекцией изменения клеток и тканей.

Тропизм вируса к определенным клеткам и органам характерен для большинства вирусных инфекций. В за­висимости от поражения тех или иных органов и тканей различают нейроинфекции, инфекции дыхательных путей, кишечные и др.

В основе тропизма вирусов лежит чувствительность к вирусу определенных клеток, а, следовательно, тканей и органов. Это свойство вирусов заражать лишь опреде­ленные клетки называется зависимым от хозяина огра­ничением. Патогенность вируса является генетическим признаком, обусловленным соотношением (констелляци­ей) вирусных генов. Фенотипическим проявлением патогенности является вирулентность. Этот признак значи­тельно варьирует в разных системах. Вирулентность неидентична зависимому от хозяина ограничению, однако при некоторых инфекциях причины, обусловливающие вирулентность вируса, могут определить и возникновение инфекции. Например, вирулентность вируса гриппа в разных клеточных системах обусловлена степенью нарезания гемагглютинина-предшественника на две субъеди­ницы — большую и малую, которое осуществляют кле­точные протеазы. Нарезание зависит как от величины, структуры и конформации участка белка, так и от на­личия и концентрации специфических клеточных протеаз. При отсутствии нарезания инфекция не возникает, а разная степень его определит вирулентность вируса в данной клеточной системе.

Вирус проникает в организм разными путями, которые определяются локализацией чувствительных клеток в ор­ганизме и механизмом передачи вирусов от одного хо­зяина к другому. Одни вирусы используют строго определенный путь проникновения в организм. Например, ортомиксовирусы, ряд парамиксовирусов, коронавирусов, аденовирусов, риновирусы способны репродуцироваться только в клетках слизистых оболочек дыхательных путей человека и жи­вотных, и, следовательно, единственным путем про­никновения в организм является воздушно-капельный. Другие вирусы способны к репродукции в разных клеточ­ных системах. Например, вирусы герпеса и оспы способны вызвать заболевание при внутрикожном, внутривенном, интраназальном, внутримозговом введении. В естественных условиях возможны следующие пути проникновения вируса в организм.

Воздушно-капельный. Вирус проникает в дыхательные пути в составе капель, попавших в воздух из дыхатель­ных путей больного. Чем меньше капли, тем легче и глубже они туда проникают. Вирусные частицы могут попадать также с частицами пыли. Крупные частицы пыли оседают на слизистой оболочке носа, а мелкие (не более 2 мкм) могут проникнуть глубоко в дыхатель­ные пути и достичь альвеол.

Воздушно-капельным путем в организм попадают две группы вирусов: 1) респираторные вирусы, которые репродуцируются в эпителии слизистых оболочек дыха­тельных путей, вызывают местную (реже генерализованную) инфекцию и затем выводятся из организма; 2) вирусы, для которых дыхательные пути являются только вход­ными воротами инфекции. Не вызывая местных пораже­ний ткани, эти вирусы обусловливают генерализованную инфекцию, часто со вторичным поражением дыхатель­ных путей. К таким вирусам относятся вирусы натураль­ной и ветряной оспы, кори, свинки,

Пищевой (алиментарный). Этим путем в пищеварительный тракт попадают энтеровирусы, реовирусы, многие альфа-вирусы, аденовирусы, некоторые парвовирусы и др.

Трансмиссивный. Вирус проникает в организм при укусе кровососущего насекомого (возбудители трансмиссивных инфекций — арбовирусы и некоторые вирусы семейства рабдовирусов).

Раневой (через кожу). Некоторые вирусы проникают в орга­низм через поврежденную или даже неповрежденную кожу, например, вирусы бешенства (при укусе животных), коровьей оспы, папилломы.

Половой. Таким путем в организм проникают вирусы герпеса, бородавок человека (семейство паповавирусов).

Парентеральный. Этим путем в организм попадает вирус гепатита В. Заражение вирусом может произойти при всякого рода парентеральных манипуляциях — хи­рургических вмешательствах, переливании крови, стоматологических операциях, при маникюре и педикюре и т. д.

Вертикальный. Этот путь передачи встречается, в част­ности, при интеграционных инфекциях, когда в дочерние клетки попадает клеточный геном с интегрированными последовательностями вирусного генома, и при инфекциях с внутриутробным заражением плода, что характерно для вируса краснухи при заболевании женщин, особенно в первые 3 месяца беременности. Поражения плода могут вызывать вирусы цитомегалии, простого герпеса, Коксаки и др.

У РНК-содержащих ретровирусов сначала происходит обратная транскрипция генома в ДНК, затем ее интеграция в клеточные хромосомы и лишь после этого транскрипция генов.

Цитопатические эффекты при вирусных инфекциях разнообразны, они определяются как вирусом, так и клеткой и сводятся к разрушению клетки (цитолитический эффект), сосуществованию вируса и клетки без гибели последней (латентная и персистирующая инфекция) и трансформации клетки.

Вовлеченность организма в инфекционный процесс зависит от ряда обстоятельств - количества погибших клеток, токсичности вирусов и продуктов распада клеток, от реакций организма, начиная от рефлекторных и заканчивая иммунными. Количество погибших клеток влияет на тяжесть инфекционного процесса. Например, будут ли поражены при гриппе только клетки носа и трахеи или вирус поразит клетки эпителия альвеол, зависит тяжесть и исход болезни.

Хотя вирусы и не образуют типичных токсинов, однако и вирионы, и вирусные компоненты, накапливающиеся в пораженных тканях, выходя в кровоток, оказывают токсическое действие. Неменьшее токсическое действие оказывают и продукты распада клеток. В этом случае действие вирусной инфекции столь же неспецифично, как и действие патогенных организмов, убивающих клетки и вызывающих их аутолиз. Поступление токсинов в кровь вызывает ответную реакцию - лихорадку, воспаление, иммунный ответ. Лихорадка является преимущественно рефлекторным ответом на поступление в кровь и воздействие на ЦНС токсичных веществ.

Если лихорадка - общий ответ организма на вирусную инфекцию, то воспаление - это местная многокомпонентная реакция. При воспалении происходят инфильтрация пораженных тканей макрофагами, утилизация продуктов распада, репарация и регенерация. Одновременно развиваются реакции клеточного и гуморального иммунитета. На ранних стадиях инфекции действуют неспецифические киллеры и антитела класса IgM. Затем вступают в действие основные факторы гуморального и клеточного иммунитета. Однако гораздо раньше, уже в первые часы после заражения, начинает действовать система интерферона, представляющая семейство секреторных белков, вырабатываемых клетками организма в ответ на вирусы и другие стимулы. Описанные явления относятся к так называемой острой репродуктивной вирусной инфекции. Взаимодействие вируса и клеток может происходить, как отмечалось выше, без гибели последних. В этом случае говорят о латентной, т.е. бессимптомной или персистирующей хронической вирусной инфекции. Дальнейшая экспрессия вируса, образование вирусспецифических белков и вирионов вызывает синтез антител, на этой стадии латентная инфекция переходит в персистирующую и появляются первые признаки болезни.

Репродукция вируса в клетках сопровождается развитием цитопатических процессов, специфичных для разных вирусов и для разных типов инфекционных процессов. Цитопатические процессы при вирусных инфекциях разнообразны, они определяются как вирусом, так и клетками, причем специфика их больше "задается" клеткой, нежели вирусом, и сводится в основном к разрушению клеток, сосуществованию вируса и клеток без гибели последних и трансформация клеток. Несмотря на значительные различия цитоцидного действия разных вирусов, в общем, они сходны. Подавление синтеза клеточных макромолекул - нуклеиновых кислот и белков, а также истощение энергетических ресурсов клетки ведут к необратимым процессам, заканчивающимся гибелью пораженной клетки. Повреждение клеток вирусами, их отмирание и распад переносят вирусную инфекцию с клеточного уровня на уровень организма в целом.

При встрече организма с вирусной инфекцией продукция интерферона (растворимого фактора, вырабатываемого вирус-инфицированными клетками, способного индуцировать антивирусный статус в неинфицированных клетках) становится наиболее быстрой реакцией на заражение, формируя защитный барьер на пути вирусов намного раньше специфических защитных реакций иммунитета, стимулируя клеточную резистентность, - делая клетки непригодными для размножения вирусов.

Продукция и секреция цитокинов относятся к самым ранним событиям, сопутствующим взаимодействию микроорганизмов с макрофагами. Этот ранний неспецифический ответ на инфекцию важен по нескольким причинам: он развивается очень быстро, поскольку не связан с необходимостью накопления клона клеток, отвечающих на конкретный антиген; ранний цитокиновый ответ влияет на последующий специфический иммунный ответ.

Интерферон активирует макрофаги, которые затем синтезируют интерферон-гамма, ИЛ-1, 2, 4, 6, ФНО, в результате макрофаги приобретают способность лизировать вирус-инфицированные клетки.

Интерферон-гамма является специализированным индуктором активации макрофагов, который способен индуцировать экспрессию более 100 разных генов в геноме макрофага.

Продуцентами этой молекулы являются активированные Т-лимфоциты (Тh1-тип) и естественные киллеры (NK-клетки). Интерферон-гамма индуцирует и стимулирует продукцию провоспалительных цитокинов (ФНО, ИЛ-1, 6), экспрессию на мембранах макрофагов, антигенов МНС II; гамма-интерферон резко усиливает антимикробную и противовоспалительную активность путем повышения продукции клетками супероксидных радикалов, а усиление иммунного фагоцитоза и антителоопосредованной цитотоксичности макрофагов под влиянием гамма-интерферона связано с усилением экспрессии Fc-рецепторов для JgG. Активирующее действие интерферона-гамма на макрофаги опосредовано индукцией секреции этими клетками ФНО -альфа. Этот пик наблюдается совместно с ФНО-альфа. Максимум продукции ИЛ-4 наступает через 24-48 ч с момента активации клеток. При этом ИЛ-4 рассматривается как цитокин, ограничивающий иммуновоспалительные реакции и снижающий ответ организма на инфекцию, угнетая при этом экспрессию гамма-интерферона. Интерферон-гамма ин витро усиливает фагоцитарную активность нейтрофилов, что обусловлено усилением экспрессии Fc-рецепторов и поверхностных белков семейства интегринов на нейтрофилы. Это позволяет нейтрофилам осуществлять цитотоксические функции и фагоцитоз. В качестве основных эффекторных клеток воспалительного процесса, они обеспечивают элиминацию инфекта из организма.

Взаимодействие цитокина с клеткой определяется универсальной биологической системой, специфическим механизмом которой является рецепторный аппарат, связанный с восприятием метаболического кода. Для проявления биологической активности цитокина необходимо присутствие на поверхности чувствительных клеток специфических рецепторов, которые могут экспрессироваться параллельно с синтезом цитокина. Рецепторы цитокинов представляют собой комплексы, состоящие из двух и более рецепторных молекул, которые объединяются на мембране клетки-мишени и образуют высокоаффинный рецепторный комплекс. Большинство рецепторов состоит из отдельных молекул, связывающих цитокины, которые ассоциируются после связывания лиганда с сигналпередающим рецепторным компонентом; часть рецепторов существует как растворимые изоформы, способные связывать и растворять цитокины, а часть функционирует как многокомпонентные блоки; механизм комплексирования субъединиц рецепторов объясняет плейотропные и дублирующие эффекты цитокинов, имеющих большое структурное сходство. Рецепторы ИЛ-10 имеют гомологию рецепторов интерферона, и подобно ИЛ-10 индуцирует экспрессию в моноцитах гена Fc- рецептора. Для полного функционирования цитокиновой системы необходимы повышение уровня цитокина в ответ на инфект и экспрессия нормального количества рецепторов к ним на клетках. Изменение рецепторов после их связывания с цитокином заключается в интернализации комплексов цитокин - рецептор внутрь клетки. На поверхности клеток рецептор появляется заново, постепенно синтезируясь в течение 24-36 ч (время появления рецепторов интерферон-альфа). В этот период клетки остаются чувствительными к последующим дозам цитокина, чем объясняется эффективность введения препаратов интерферона и их индукторов три раза в неделю.

Пик продукции цитокинов после стимуляции макрофагов наблюдается через 1-2,6,18-48 ч, а пик продукции интерферон-гамма наступает через 20 ч после первого выхода цитокина из клетки. Поскольку интерферон-гамма ингибирует миелопоэз, то нормализация числа нейтрофилов после элиминации инфекта связана с системой регуляции нейтропоэза. Через 6 ч после стимуляции интерферон-альфа для выполнения своих функций NK-rклетки (активность которых регулируется ИЛ-1, 4, 2) продуцируют гамма-интерферон, в результате чего происходит лизис инфицированных клеток.

При антигенной стимуляции клеток трансдукция сигнала с активированного рецептора на генетический аппарат осуществляется с помощью внутриклеточных регуляторных систем, компоненты которых (белки мембран, ферментов, хроматина) связываются с чувствительными к ним последовательностями ДНК. После связывания цитокина (интерферон) с поверхностными клеточными мембранными рецепторами происходит активация ферментов протеинкиназы-С (ПКС), тирозинкиназы, ц-АМФзависимой протеинкиназы, серин-треонинкиназы. Интерферон-альфа активирует tyk 2 и jak 1-киназы, а интерферон-гамма активирует jak 1 и 2-киназы. Далее факторы транскрипции перемещаются в ядро клетки и связывают гены раннего ответа.

Первый ответ клеток на цитокин - это быстрая индукция генов раннего ответа ("immediate early" генов), в число которых и входит ген интерферон-гамма. Стимуляция экспрессии этих генов важна для выхода клеток из Go-стадии и перехода в Gi-стадию и дальнейшей прогрессии клеточного цикла. Их индукция происходит после активации рецепторов роста на клеточной мембране и активации протеин-киназной системы. Гены раннего ответа являются ключевыми регуляторами клеточной пролиферации и дифференцировки, кодируют белки, регулирующие репликацию ДНК.

Таким образом, при активации клеток происходит стимуляция генов раннего ответа, что ассоциируется с изменением фаз клеточного цикла. Основная протективная роль в иммунном ответе, направленном против внутриклеточных паразитов (грибы, простейшие, вирусы, микобактерии туберкулеза), принадлежит клеточным механизмам. Способность перечисленных возбудителей переживать и размножаться внутри клеток делает их защищенными от действия антител и системы комплемента. Резистентность к антимикробным факторам макрофагов позволяет им длительно переживать внутри этих клеток. Для элиминации возбудителя необходим специфический клеточно-опосредованный ответ. Его специфичность определяется антигенраспознающими СД8+-Т-лимфоцитами, которые пролиферируют, активируются и формируют клон эффекторных цитотоксических лимфоцитов. Решающий момент специфического иммунного ответа - это ответ СД4+Т-лимфоцитов с хелперной направленностью на распознавание антигена. На этом этапе определяется форма иммунного ответа: либо с преобладанием гуморального иммунитета, либо с преобладанием клеточных реакций (ГЗТ). Направление дифференцировки СД4 + -лимфоцитов, от которого зависит форма специфического иммунного ответа, контролируется цитокинами, образующимися в ходе воспалительной реакции. Так, в присутствии ИЛ-12 и интерферон-гамма СД4 + -лимфоциты дифференцируются в воспалительные Тh1-клетки, начинают продуцировать и секретировать интерлейкин-2, интерферон-гамма, ФНО и определяют клеточный характер специфического иммунного ответа. Присутствие ИЛ-12 обеспечивается его продукцией макрофагами, а интерферон-гамма - естественными киллерами, активированными в раннюю фазу ответа на внутриклеточно паразитирующие бактерии и вирусы. В отличие от этого, в присутствии ИЛ-4 СД4 + -лимфоциты дифференцируются в хелперы Тh 2, которые начинают продуцировать и секретировать ИЛ-4, ИЛ-5, ИЛ-6 и запускают гуморальный иммунный ответ, т.е. синтез специфических антител - иммуноглобулинов. Воспалительные Тh 1-лимфоциты нужны для борьбы с внутриклеточными паразитами, а Тh 2 хелперы нужны для элективной защиты от внеклеточных паразитов.

Вирусная инфекция может вызывать быстрое подавление экспрессии ряда клеточных генов (из которых наиболее изучены интерфероновые гены и гены, кодирующие дс-РНК-зависимые ферменты -2,5-ОАС и ПК-дс), принимающих участие в антивирусном действии. Специальные исследования механизма антивирусного действия интерферонов и дс-РНК в клеточных и бесклеточных системах показали ключевую роль в этом процессе вышеуказанных ферментов. ПК-дс, взаимодействуя с дс-РНК, фосфорилируется и в активной форме фосфорилирует регуляторные факторы транскрипции и трансляции, из которых наиболее изучен инициирующий фактор трансляции (eIF2).

ПК-дс выполняет регуляторную роль в системе клеточной пролиферации на уровне факторов трансляции и активации ряда генов цитокинов. Вероятно, существует связь между подавлением транскрипции мРНК и ПК-дс, угнетением общего синтеза клеточного белка при вирусных инфекциях и накоплением в ядрах клеток белка нуклеокапсида и белка NSP2. Фрагментация клеточных хромосом, наблюдающаяся на ранних сроках вирусной инфекции, может быть одной из причин подавления экспрессии генов, участвующих в противовирусном ответе.

Есть основания предполагать участие белков NSP2 в регуляции активности генов цитокинов - низкомолекулярных белковых регуляторных веществ, продуцируемых клетками и способных модулировать их функциональную активность. Нарушения в системе цитокинов приводят к нарушению кооперативных взаимодействий иммунокомпетентных клеток и нарушению иммунного гомеостаза.

В последние годы показано, что ИЛ- 12, относящийся к провоспалительным цитокинам, является ключевым для усиления клеточно-опосредованного иммунного ответа и инициации эффективной защиты против вирусов.

Средства терапии гриппа и ОРЗ можно разделить на этиотропные, иммунокорригирующие, патогенетические и симптоматические. Приоритет принадлежит этиотропным препаратам, действие которых направлено непосредственно на возбудитель инфекции. Все препараты этиотропного действия целесообразно рассматривать с учетом их точек приложения в цикле репродукции вирусов гриппа и других ОРЗ.

Применение химиопрепаратов для профилактики и лечения гриппа и ОРЗ относится к базовой терапии и является общепризнанным мировым стандартом. Многолетние клинические исследования достоверно выявили их высокую лечебно-профилактическую значимость. Химиотерапевтические средства представлены тремя основными группами: это блокаторы М_2-каналов (амантадин, ремантадин); ингибиторы нейраминидазы (занамивир, озельтамивир) и ингибиторы протеаз (амбен, аминокапроновая кислота, трасилол). Препараты оказывают прямое антивирусное действие, нарушая различные фазы репликативного цикла вирусов. Несколько особняком стоит группа вирулицидных препаратов, применяемых местно для предотвращения адсорбции и проникновения вирионов в клетки.

1. Грипп и другие респираторные вирусные инфекции / под ред. О.И. Киселева, И.Г. Мариничева, А.А. Сомининой. - СПб, 2003.
2. Дриневский В.П., Осидак Л.В., Цыбалова Л.М. Острые респираторные инфекции у детей и подростков // Практическое руководство под редакцией О.И. Киселева. - СПб, 2003.
3. Железникова Г.Ф., Иванова В.В., Монахова Н.Е. Варианты иммунопатогенеза острых инфекций у детей. СПб, 2007. - 254 с.
4. Ершов Ф.И. Грипп и другие ОРВИ // Антивирусные препараты. Справочник. - М., 2006. - С.226-247.
5. Ершов Ф.И., Романцов М.Г. Антивирусные средства в педиатрии. - М., 2005. - С.159-175.
6. Ершов Ф.И., Киселев О.И. Интерфероны и их индукторы (от молекул до лекарств). М., 2005. - С.287-292.
7. Иванова В.В. Острые респираторно-вирусные заболевания // Инфекционные болезни у детей. - М., 2002.
8. Онищенко Г.Г., Киселев О.И., Соминина А.А. Усиление надзора и контроля за гриппом как важнейший элемент подготовки к сезонным эпидемиям и очередной пандемии. - М., 2004. - С.5-9.
9. Об утверждении стандарта медицинской помощи больным гриппом, вызванным идентифицированным вирусом гриппа (грипп птиц) // Приказ Минздравсоцразвития №460 от 07.06.2006 г.
10. Романцов М.Г., Ершов Ф.И.Часто болеющие дети: Современная фармакотерапия. - М., 2006. - 192 с.
11. Стандартизированные принципы диагностики, лечения и экстренной профилактики гриппа и других острых респираторных инфекций у детей / под ред. О.И. Киселева. - Санкт-Петербург. - 2004. - С.82-95.
12. Лекарственные средства в фармакотерапии патологии клетки / под ред. Т.Г.Кожока. - М., 2007.

30 декабря 2019 года в Ухане (武汉, wǔhàn — административная столица провинции Хубэй) были обнародованы 27 случаев госпитализации пациентов с симптомами тяжелой пневмонии неизвестного происхождения. 9 января 2020-го Центр по изучению инфекционных заболеваний распространил информацию о выделении у первого пациента ранее не описанного штамма коронавируса, подозреваемого в качестве причины этой пневмонии. К этому времени, а точнее за первые три дня 2020 года, в Ухане был зарегистрирован 41 случай острых респираторных инфекций с подозрением на ту же самую причину и один летальный исход — 61-летняя женщина с тяжелой формой пневмонии. Большинство случаев инфицирования связали с посещением продуктового базара с рыбной спецификой (华南海鲜批发市场), который сразу же закрыли на карантин 1 января 2020-го. 8 января в Бангкоке была госпитализирована женщина с симптомами острой респираторной инфекции, прилетевшая из Уханя. Согласно данным ВОЗ, у нее был выделен и генетически секвенирован тот же самый штамм коронавируса. Однако 61-летняя пациентка, которая, по сообщению таиландских источников, выздоровела, не посещала закрытый рынок морепродуктов. Дальнейшая история развития эпидемии и детали доступны в совместном отчете ВОЗ и представителей КНР [1].

• передача вируса происходит капельным и контактным путями (точнее, оба способа являются контактными, подразумевается, что вирус распространяется как прямым контактом с инфицированным, так и непрямым — через капли в воздухе и предметы) [2, 3,4], аэрогенный путь до сих пор не подтвержден [5];
• заболеваемость не имеет четкой возрастно-половой направленности, болеют все, однако у пожилых и ослабленных людей течение тяжелое, а у мужчин в целом манифестации инфекции встречаются чаще, чем у женщин [6, 7];
• инкубационный период от 3 до 7 дней, заразность сохраняется в течение 14 дней. возможно асимптоматическое течение и инфицирование во время инкубационного периода [8, 9, 10, 11, 12, 13, 14], сообщается о соинфицировании с вирусом гриппа [15];
• происхождение вируса, предположительно, отслеживается до китайских подковоносых летучих мышей, однако передача к человеку, скорее всего, произошла через другой вид [16, 17];
• генетический и протеомный анализ семи образцов коронавируса выявил сродство рецепторам ACE2 (ангиотензин-превращающий фермент 2 типа), который принимает активное участие в регуляции сердечно-сосудистой деятельности и широко представлен в эндотелиальных клетках сосудов организма [18];
• распространение инфекции эффективно контролируется только карантинными мероприятиями [19, 20].

Стоит ли паниковать и бояться коронавирусной пневмонии?

Для профилактики респираторных инфекций достаточно соблюдать базовые правила гигиены:

• мыть руки, лицо и промывать нос регулярно и особенно после похода на улицу и посещения общественных мест;
• избегать тесного и длительного контакта с людьми, проявляющими симптомы простуды;
• мыть и термически обрабатывать пищу;
• проводить регулярные дезинфекционные мероприятия в местах общего пользования [21, 22,23];
• выполнять рекомендации международных, национальных и региональных экспертных организаций в сфере здравоохранения.

Что такое коронавирусы?

Коронавирусы — распространенная семья микроорганизмов. Это — +РНК-вирусы с внешней липопротеиновой оболочкой, напоминающей по форме солнечную корону, откуда и название. Коронавирусы способны вызывать широкий набор патологических процессов у птиц, домашних и не очень млекопитающих, в том числе у человека. Обычно поражаются слизистые дыхательных путей и желудочно-кишечного тракта, легочная и нервная ткани. На сегодняшний день описаны семь штаммов коронавируса у человека. Большинство вызывает острые поражения верхних дыхательных путей, то есть обычную простуду, или расстройства пищеварения. Ранее были описаны два штамма, вызвавшие серьезные эпидемии.

В 2002–2003 годах около 8000 человек были госпитализированы с тяжелым острым респираторным синдромом (Severe acute respiratory syndrome, SARS), вызванным вирусом SARS-CoV. Эпидемия началась в провинции Гуандун, откуда и распространилась по всему миру с 775 летальными случаями, преимущественно на юге КНР и в Гонконге. Позже китайские эпидемиологи установили, что промежуточным источником вируса были циветты (азиатские родственники кошек), а первичным резервуаром — подковоносые летучие мыши в провинции Юньнань.

Свежевыявленный уханьский вирус сначала получил временное название 2019-nCoV, позже был переименован в SARS-CoV-2.

А что с лечением?

Почему так часто эпидемии начинаются в Китае?

Потому что высокая плотность населения в совокупности с высокой же концентрацией домашних животных, особенностями рациона и жилищных условий, посредственной экологической обстановкой, слабой гигиеной, климатическими и другими факторами способствуют быстрому распространению инфекций внутри Южной и Восточной Азии и Китая в частности. А значительный прогресс в сфере мобильности и коммуникаций современного Китая со всем миром позволил эпидемиям быстрее выходить за пределы региона.

Многие, скорее всего, уже слышали или читали о том, что новый коронавирус пытаются лечить всем подряд — от народных средств до дорогостоящих высокотехнологичных препаратов и экстракорпоральной мембранной оксигенации. Поэтому в качестве очередной профилактической меры на пути к здравомыслию и перед тем, как перейти к самой замысловатой, политэкономической части о противовирусных препаратах, считаю необходимым разобрать механизмы взаимодействия вируса с организмом. Поскольку только так можно адекватно оценить перспективы каждого предлагаемого фармакологического средства.

Как работает коронавирус: продвинутое объяснение

Коронавирусы распространяются как прямым (прямой контакт с инфицированным), так и непрямым (капельным, фекально-оральным, через предметы) контактными способами [26, 27]. Новый коронавирус (SARS-CoV-2) показал сродство клеточному рецептору ACE2 (ангиотензин-превращающий фермент 2 типа), что указывает на наибольшую вероятность взаимодействия с клеткой по тому же механизму, что и у бета-коронавируса SARS [28, 29, 30, 31]. По сути, даже если в дальнейших исследованиях выяснится, что SARS-CoV-2 проникает в клетку, связываясь с другим рецептором, кардинально картину это не изменит, как показывает пример аналогичного репродуктивного цикла коронавируса MERS-CoV. Поэтому разбирать патогенез уханьского вируса уместно на подробно изученной модели SARS [32].

Механизм действия коронавирусов SARS и MERS. Источник

В ответ на проникновение вируса и опосредованные его размножением изменения организм отвечает каскадом иммунных реакций. Однако, как в случае с SARS и MERS, реакция иммунной системы часто неадекватна. Не вдаваясь в детали: она сопровождается нарушением регуляции цитокинов [38, 39]. Как следствие — высокая вероятность развития осложнений у лиц из групп риска (пожилых, курящих, с наличием хронических патологий и т. п.), быстрое повреждение легочной ткани и высокая опасность летального исхода.

Мы выяснили, что на вирус, который уже попал в организм, напрямую внешними факторами воздействовать никак нельзя, но пытаться воздействовать на инфицированный им организм, исходя из патогенеза коронавирусных инфекций, можно по трем направлениям: неспецифическая активация иммунной системы, специфическая иммунизация, она же вакцинация компонентами вируса, и вмешательства в жизненный цикл вируса, обеспечивающие невозможность его воспроизводства.

Как можно влиять на иммунную систему?

1) не трогать, не влиять;
2) активно поддерживать в работоспособном состоянии;
3) угнетать, ухудшать.

С первым вариантом, думаю, всё понятно — как есть, так есть.

Второй способ — тот, который дается с трудом, — здоровый образ жизни [40]. Да-да, это те самые принципы сохранения максимально возможного функционального состояния организма в конкретных условиях среды, в которых он находится:

— сбалансированное рациональное питание;
— адекватная и регулярная двигательная активность;
— психоэмоциональная стабильность;
— соблюдение режимов;
— избегание вредностей.

Третий вариант, наоборот, активно используется многими людьми, причем настойчиво даже тогда, когда уже проявились проблемы в состоянии организма. Как можно догадаться, это — прямая противоположность второму пункту.

Главной проблемой тяжелых вирусных инфекций является неадекватный иммунный ответ, в частности, недостаточная активация или ее полное отсутствие со стороны CD4+ T-клеток — наиважнейшего звена в защите организма от инфекций. Так как регуляция внутри иммунной системы осуществляется посредством сигнальных молекул — хемокинов и цитокинов, введением этих веществ в кровоток можно повлиять на активацию или подавление отдельных звеньев механизма иммунного ответа. С опорой на эти предположения производятся контролируемые эксперименты на зараженных вирусами клеточных культурах и животных моделях. Результаты оцениваются по снижению цитопатического эффекта (CPE) вируса, оказываемого на клетки-мишени, которые демонстрируют потенциальную возможность использования этих активных веществ в клинической практике. В основном в качестве перспективных препаратов рассматриваются различные подтипы и комбинации интерферонов α, β, λ, γ [41, 42, 43, 44, 45].

Еще один вариант воздействия на иммунную регуляцию — подавление активности клеток (иммуносупрессия). Для этого используются цитостатики, глюкокортикоидные гормоны, моноклональные антитела и другие молекулы, связывающие регуляторные белки — иммунофилины [47, 48, 49, 50]. Опять же, использование некоторых этих веществ в экспериментальных моделях показало обнадеживающие результаты и гипотетически может помочь в терапии у человека, однако приводит к ряду серьезных побочных эффектов и в реальности работает лишь у некоторых пациентов.

Выводы

На современном этапе развития науки не существует достоверного и безопасного метода неспецифического воздействия на иммунитет для противодействия коронавирусным инфекциям, за исключением здорового образа жизни, который работает не сиюминутно, а только в долгосрочной перспективе.

Единственный способ воздействовать на иммунитет специфически, то есть конкретно против этого инфекционного агента, — вакцинация. Но разработка таких препаратов, как упоминалось выше, процесс долгий и дорогой, поэтому в ближайшем будущем ожидать появления вакцин против коронавирусов не стоит.

Заявления гигантов фарминдустрии о намерениях по разработке вакцин, на мой взгляд, лишь рекламный ход для привлечения дополнительных инвестиций на волне ажиотажа [51, 52, 53, 54]. Впрочем, и для мелких биотехнологических компаний это возможность точно так же засветиться перед потенциальными источниками финансирования [55, 56, 57, 58, 59, 60].

Скорее всего, нет. Напомню, что против SARS и MERS вакцины до сих пор не разработаны, и для этого, среди прочего, есть биологические основания, обеспечивающие потенциально низкую эффективность в том числе будущих проектов [61, 62, 63, 64, 65, 66].

Кроме того, к коронавирусным инфекциям не формируется стойкого иммунитета. Теоретически даже перенесшие инфекцию могут заражаться повторно [67, 68, 69, 70].

Для предотвращения распространения инфекции оптимальными стратегиями для всех без исключения являются самоизоляция, дистанционная коммуникация, соблюдение индивидуальной и общественной гигиены, здоровый образ жизни, непрекращающееся образование.