Иммунопатогенез при гепатите в

Гепатит Вирусный гепатит B представляет собой глобальную общественную проблему с изменчивыми эпидемиологическими данными, что обусловлено влиянием ряда факторов, включая иммунизацию и миграцию населения. В данной статье рассмотрены рекомендации по оптимизации подходов при лечении пациентов с хронической инфекцией, вызванной вирусом гепатита B (HBV).

Хроническая HBV-инфекция классифицируется на пять фаз:

I. HBeAg-положительная хроническая инфекция

II. HBeAg-положительный хронический гепатит

III. HBeAg-отрицательная хроническая инфекция

IV. HBeAg-отрицательный хронический гепатит

V. HBsAg-отрицательная фаза

Все пациенты с хронической HBV-инфекцией представляют серьезный риск развития цирроза печени и гепатоцеллюлярной карциномы (зависит от ответа иммунитета на инфекцию и вирусные факторы).

Основная цель лечения больных с хронической HBV-инфекцией – устойчивая элиминация HBsAg, что позволяет достичь повышения показателя выживаемости и качества жизни пациента путем профилактики прогрессирования болезни и, соответственно, злокачественной патологии печени. Главная стратегия лечения – индукция длительного угнетения репликации вируса гепатита B.

Показанием к началу лечения является наличие ДНК вируса гепатита B (> 2 000 МО/мл), повышение уровня АЛТ (Аланинаминотрансферазы) и/или умеренные гистологические изменения печени. Все больные с цирротическим поражением печени при наличии ДНК HBV нуждаются в лечении. Кроме этого, лечение показано беременным с высоким показателем вирусной нагрузки с целью профилактики передачи инфекции плоду, а также больные с иммунодефицитными состояниями и пациентам, которым назначена химиотерапия.

При долгосрочном лечении препаратами выбора являются нуклеотидные аналоги с высокой устойчивостью к развитию медикаментозной резистентности (например, Энтекавир, Тенофовир или Тенофовира Дизопроксил, Тенофовир Алафенамид). Лечение пегилированным интерфероном-α (PegINFα) также применяется при хронической инфекции HBV легкой и средней степени тяжести. Не рекомендуется назначать комбинацию этих двух схем лечения. Больные должны находиться под медицинским контролем, независимо от полученного лечения, чтобы врач мог определить эффект терапии и склонность, а также с целью снижения темпа прогрессирования патологии и профилактики развития осложнений.

ЭПИДЕМИОЛОГИЯ

В мире насчитывается примерно 250 млн хронических носителей поверхностного антигена вируса гепатита B (HBsAg). Наблюдается большая региональная вариация уровня эндемичности HBsAg-положительных пациентов в пределах 2-8%. Также отмечается тенденция к снижению уровня распространения вируса гепатита B в некоторых странах с высоким показателем эндемичности, обусловленная улучшением социально-экономического статуса, программами вакцинации и, возможно, эффективным противовирусным лечением. Тем не менее в некоторых странах Европы (например, в Германии, Италии) отмечается распространение вируса гепатита B, обусловленное миграцией населения. Отметим, что высокие показатели распространенности HBsAg отмечаются среди мигрантов и беженцев (по сравнению с местным населением этих стран). Даже при помощи универсальных программ иммунизации населения, невозможно значительно препятствовать случаям острого гепатита B, особенно в группах высокого риска.

Показатель летальности при циррозе и/или раке печени, обусловленных HBV-инфекцией, увеличился на 33% в период 1990-2013 гг, что соответствует более чем 686 000 случаев во всем мире в 2013 году.

ПАТОГЕНЕЗ

Человеческий вирус гепатита B (HBV) принадлежит к семейству Hepadnaviridae и представляет собой гепатотропный ДНК-содержащий вирус с оболочкой. Репликация HBV происходит только в гепатоцитах (клетках печени), поэтому вирионы высвобождаются не цитопатическим, а внутриклеточным путем. Геном HBV представляет собой компактную структурную единицу – небольшая, двухцепочечная спиральная ДНК (rcDNA), состоящая из 4 генов, которые кодируют 7 протеинов:

HBeAg – антиген HBV e, секретирует димерный протеин
HBcAg – поверхностный антиген HBV, вирусный капсидный протеин
HBV Pol/RT – полимераза, активность обратной транскриптазы
PreS1 / PreS2 / HBsAg – большой, средний и короткий гликопротеины поверхностной оболочки
HBx – HBV x антиген, регулятор транскрипции, необходимый для инициации вирусной инфекции

Проникая в гепатоциты, нуклеокапсид вируса гепатита B транспортируется в ядра для высвобожлдения генома rcDNA в нуклеоплазме, где rcDNA преобразуется в ковалентно связанную кольцевую ДНК (cccDNA), которая покрыта гистонами, в результате чего формируется эписомальная хроматинизированная структура (эта структура представляет собой модель транскрипции для всех копий вируса, которые образуются из других вирусных протеинов). Помимо кодирования капсидного протеина и вирусной полимеразы, прегеномная РНК подвергается обратной транскрипции, образуя новую rcDNA в центре вирусного капсида. ДНК-содержащие нуклеокапсиды в цитоплазме проходят повторный цикл в ядре (тем самым обеспечивая целостность cccDNA) или поглощаются и секретируются эндоплазматическим ретикулумом. Инфицированные клетки, кроме полноценных инфекционных вирионов, диаметр которых составляет 42 нм, выделяют большое количество негеномных неинфекционных, вирусных сферических или нитеобразных частиц, длиной 22 нм. Произвольная интеграция вирусного генома является одним из основных механизмов трансформации клеток печени.

Генетическая изменчивость вируса гепатита B

Иммунопатогенез

При остром гепатите B на стадии реконвалесценции наблюдается эффективность реакции врожденного или приобретенного иммунитета, однако это временные реакции. Исчезновение HBV происходит благодаря индукции сильной адаптивной реакции T-клеток, индукции цитолитически-зависимого и независимого противовирусного эффекта, а также индукции B-клеток, продуцирующих нейтрализующие антитела, которые в свою очередь блокируют распространение вируса. При разрушении инфицированного гепатоцита образуется cccDNA.

При переходе из острой фазы заболевания в хроническую, развивается прогрессивное нарушение функции T-клеток, специфических к вирусу гепатита B. Хроническое течение гепатита B состоит из определенных фаз, этапность которых зависит от возраста больного. Отметим, что дети и молодые люди с хроническим гепатитом B обладают менее скомпрометированным иммунитетом, чем у пожилых людей (таким образом оспаривается концепция об иммунной толерантности). Ученые утверждают, что HBV персистирует на фоне дисфункции всех T-клеток (в том числе и вирус-специфических), опосредованной множественными регуляторными механизмами. Однако не удалось обнаружить характерные признаки патологии T-клеток, которые могли бы свидетельствовать о какой-либо клинической фазе инфекции или к какому-либо клиническому фенотипу патологии. Благодаря полногеномному поиску ассоциаций (GWAS), ученым недавно удалось идентифицировать ген INTS10 в 8p21.3, как новый локус, способствующий постоянной восприимчивости к вирусу гепатита B среди китайского населения (этот ген способствует активации IRF3 и экспрессии антивирусных интерферонов, подчеркивая роль врожденного иммунитета в исчезновении вируса).

Хроническая инфекция HBV – это динамический процесс, отражающий взаимодействие между репликацией HBV и иммунной реактивностью пациента. Но не все больные с хронической HBV-инфекцией имеют хронический гепатит В. Естественное течение хронической HBV-инфекции делят на пять этапов, принимая во внимание наличие HBeAg, уровень ДНК вируса гепатита B, уровень активности АЛТ и, в конечном итоге, наличие или отсутствие элементов воспаления в печени (Таблица 1, 2). Новая номенклатура основана на наличии признаков двух основных характеристик хронической инфекции: инфекции и гепатита. Однако, несмотря на эту номенклатуру, есть значительное количество пациентов, которых невозможно определить в одну из фаз заболевания, беря во внимание определенные маркеры репликации HBV-инфекции, а также маркеры активности болезни. Последовательное изучение уровней HBeAg, ДНК HBV и АЛТ в сыворотке не позволяют отнести некоторых пациентов к одной из фаз, именно поэтому результаты должны быть индивидуализированы. Фазы хронической HBV-инфекции не должны быть обязательно последовательны.

ТАБЛИЦА 1
ТЕЧЕНИЕ И ОЦЕНКА СОСТОЯНИЯ ПАЦИЕНТОВ С ХРОНИЧЕСКОЙ HBV-ИНФЕКЦИЕЙ

Маркеры HBV-инфекции

Патология печени

Биохимические параметры: ALT

Маркеры фиброза: неинвазивные маркеры фиброза (эластография или биомаркеры), или биопсия печени в отдельных случаях

ТАБЛИЦА 2
ТЕЧЕНИЕ И ОЦЕНКА СОСТОЯНИЯ ПАЦИЕНТОВ С ХРОНИЧЕСКОЙ HBV-ИНФЕКЦИЕЙ, ОСНОВАННАЯ НА МАРКЕРАХ HBV И ПАТОЛОГИИ ПЕЧЕНИ

Маркеры

HBeAg-положительные

HBeAg-отрицательные

Хроническая инфекция

Хронический гепатит

Хроническая инфекция

Хронический гепатит

Высокий или средний показатель

В пределах нормы

Стадия патологии печени

Отсутствует или отмечается незначительная симптоматика

Умеренная или отмечаются симптомы тяжелой патологии

Отсутствует или отмечается незначительная симптоматика

Умеренная или отмечаются симптомы тяжелой патологии

Фаза иммунной реактивности

Фаза неактивного носительства

* - длительно или периодически

** - у некоторых пациентов показатель анализа на ДНК HBV от 2000 до 20 000 МЕ/мл, при этом у них отсутствуют признаки хронического гепатита

HBeAg-положительный хронический гепатит B характеризуется наличием HBeAg в сыворотке, высоким показателем уровня ДНК HBV и повышенной активностью АЛТ. В печени наблюдается умеренные или выраженные воспалительно-некротические изменения, признаки быстро прогрессирующего фиброза. Эта фаза наблюдается спустя нескольких лет после первой фазы, чаще всего встречается у лиц, инфицированных во взрослом возрасте. Завершение этой фазы бывает различным. Большинство пациентов могут достичь сероконверсию HBeAg, подавление ДНК HBV и переход в HBeAg-отрицательную фазу инфицирования. Иные пациенты переходят в HBeAg-отрицательную фазу хронической HBV-инфекции.

У некоторых пациентов наблюдается уровень ДНК HBV более 2000 МЕ/мл (как правило, ниже 20 000 МЕ/мл) при стабильной нормальной активности АЛТ, минимальные воспалительно-некротические изменения, минимальные проявления фиброза. У большинства таких пациентов риск развития цирроза или рака печени очень низкий, если болезнь останавливается на этой фазе болезни, но обычно болезнь переходит в хроническую стадию. Элиминация HBsAg и сероконверсия к анти-HBs может происходить спонтанно в 1–3 % случаев в год. Обычно в сыворотке обнаруживается низкий уровень HBsAg ( B, специфические мутации)

Кроме этого, вышеуказанные факторы влияют на прогрессирование цирроза у пациентов не получивших противовирусного лечения.

Специалисты разработали шкалы для оценки риска развития рака печени у пациентов с хронической HBV-инфекцией: GAG-HCC (Guide with Age, Gender, HBV DNA, Core Promoter Mutations and Cirrhosis-HCC), CU-HCC (Chinese University-HCC) и REACH-B (Risk Estimation for Hepatocellular Carcinoma in Chronic Hepatitis B) (методики разработаны и проверены на азиатских пациентах с HBV-инфекцией, которые не получали лечения). К сожалению, ни одна из этих шкал, не оказалась эффективной в прогнозировании риска развития гепатоцеллюлярной карциномы, включая исследования, проведенные на кавказских пациентах с хронической HBV-инфекцией. Также, недавно разработанная и проверена новая шкала PAGE-B, позволяющая с высокой вероятностью определяет риск развития рака печени у пациентов, которые на протяжении 5-ти лет получали лечение Энтекавиром или Тенофовиром , в частности у кавказских и европейских пациентов. Эта шкала может быть легко применена в клинической практике, поскольку она основана на широкодоступных параметрах (таких как, показатель уровня тромбоцитов, возраст, пол). Кроме этого, шкала PAGE-B, вероятно, дает возможность определить риск развития рака печени у пациентов, которые не получали какого-либо лечения.

Оценка тяжести состояния пациентов с хронической HBV-инфекцией включает в себя полный анамнез истории болезни, объективный осмотр, оценку активности и тяжести патологии печени и определение маркеров HBV-инфекции (таблица 1, 2). Кроме того, все родственники первой линии и все половые партнеры больных хронической HBV-инфекцией должны быть обследованы для выявления серологических маркеров HBV (HBsAg, Анти-HBs, анти-HBc) и в последствии должны быть вакцинированы, если результаты анализов отрицательные.

Аннотация научной статьи по фундаментальной медицине, автор научной работы — Понежева Ж. Б.

В статье приводятся результаты собственных исследований иммунологических аспектов патогенеза при хроническом вирусном гепатите С в зависимости от стадии заболевания и генотипа HCV. Изучены клинико-иммунологические особенности хронического вирусного гепатита С у 264 больных путем исследования показателей клеточного, гуморального иммунитета и цитокинового статуса при различных генотипах вируса гепатита С. Выявлены статистически значимые различия в иммунологических показателях у больных хроническим вирусным гепатитом С, корреляции ключевых цитокинов и показателей иммунитета с рядом клинико-лабораторных синдромов в зависимости от генотипа. Определены иммунные нарушения, ассоциированные с прогрессирующим течением заболевания и предложены иммунологические критерии оценки течения и прогноза хронического вирусного гепатита С.

FEATURES IMMUNOPATHOGENESIS AT THE CHRONIC HEPATITIS WITH

The article presents the results of our studying immunological aspects of pathogenesis at chronic virus hepatitis C (CHC) in dependence on the stage of disease and genotype HCV. Clinico-immunological features of CHC at 264 patients were studied by researching the indices of cellular and humoral immunity and cytokine status at various genotypes of virus hepatitis C. statistically significant distinctions in immu-nological indices at patients with CHC correlation of key cytokine and immunity indices with a number of clinico-laboratory syndromes depending on a genotype. The immune dysfunctions associated with the progressing course of disease are defined and immunological criteria of estimating CHС course and prognosis are offered.

принимали участие почти 13 тыс. пациентов, было показано, что у одной трети больных за 5 лет наблюдения отмечалось ухудшение функции почек . При этом степень снижения клиренса креатинина была больше у лиц черной расы, у пожилых и у больных тяжелой АГ. Возраст сам по себе является фактором, приводящим к ухудшению функции почек, и почечная недостаточность чаще встречается у пожилых. Актуальность данной проблемы связана с достаточно большим числом пациентов, у которых имеются особые показания к назначению препаратов с нефропротективными свойствами. Так, среди больных сахарным диабетом (СД) через 20 лет болезни 20-27% имеют нефропатию в стадии макроальбуминурии, для которых актуальна уже не проблема профилактики, а лечение почечных осложнений. При этом как при первом, так и втором типе СД доля больных с почечной недостаточностью за 5 лег после появления протеинурии возрастает до 75%. Антигипертензивную терапию получают, по данным ВОЗ, 48% больных СД типа 1 и 65% больных СД типа 2, имеющих протеинурию, что еще раз подчеркивает важность рационального выбора такой терапии. Вышеизложенное, на наш взгляд, представляет собой достаточную мотивировку для выделения (в виде отдельного курса лекций или тематических семинаров) вопросов профилактики случаев внезапной смерти больных гипертонией, особенно на курортах российского Причерноморья, характеризующихся погодными окклюзиями в условиях субтропиков.

1. Оганов, Р.Г. Диагностика ишемической болезни сердца. Оценка болевого синдрома и данных анамнеза / Р. Г. Оганов // Украинский терапевтический вестник.- 2010.- №2.- С. 47-52.

2. Чазов, Е.И. Основы государственного регулирования в сфере развития отечественной медицины / Е.И. Чазов // Новый терапевтический вестник.- 2010.- № 6.- С.6-12.

3. I.B. Wilkinson. Progression of the culprit lesion in unstable coronary artery disease with warfarin and aspirin versus aspirin alone: preliminary Study. J Am Coll Cardiol. 2010; 30:364 -369.

SCIENTIFIC RATIONALE FOR THE METHODOLOGY OF PREVENTION OF SUDDENDEATH IN THE SANATORIUM PATIENTS WITH HYPERTENSION

Research Institute of Neuroorthopaedy and Rehabilitative Medicine, Clinical Department

The article presents the contemporary analysis of the factors to be included in a separate lecture course in professional training doctors of municipal network of health protection and sanatoria dealing with sudden death prevention in patients with hypertension. The author gives statistically reliable evidence of effective implementation of non-medical drug and prevention of sudden death from hypertension at the level of observation in an important Russian resort.

Key words: prevention of death in patients with hypertension in resorts.

ОСОБЕННОСТИ ИММУНОПАТОГЕНЕЗА ПРИ ХРОНИЧЕСКОМ ГЕПАТИТЕ С

В статье приводятся результаты собственных исследований иммунологических аспектов патогенеза при хроническом вирусном гепатите С в зависимости от стадии заболевания и генотипа HCV. Изучены клинико-иммунологические особенности хронического вирусного гепатита С у 264 больных путем исследования показателей клеточного, гуморального иммунитета и цитокинового статуса при различных генотипах вируса гепатита С. Выявлены статистически значимые различия в иммунологических показателях у больных хроническим вирусным гепатитом С, корреляции ключевых цито-кинов и показателей иммунитета с рядом клинико-лабораторных синдромов в зависимости от генотипа. Определены иммунные нарушения, ассоциированные с прогрессирующим течением заболевания и предложены иммунологические критерии оценки течения и прогноза хронического вирусного гепатита С.

Ключевые слова: хронический гепатит С, генотип 3а и 1b, иммунитет В настоящее время хронический гепатит С (ХГС) пред-

* Кабардино-Балкарский государственный университет им. Х.М. Бербеко-ва, 360004, КБР, г. Нальчик, улица Чернышевского, 175

ставляет актуальную медико-социальную проблему ввиду его повсеместного распространения, возможности развития серьезных осложнений, значительного экономического ущерба, нерешенности многих вопросов противовирусной терапии, недостаточной ее эффективности и высокой стоимости [3]. Несмотря на большие достижения в изучении патогенеза ХГС, остается много нерешенных вопросов в области диагностики, профилактики и лечения этой инфекции [6]. Многие вопросы, касающиеся механизмов повреждающего действия гепатотропных вирусов на печень, роли иммунной системы в прогрессировании патологии, остаются открытыми [5]. Дальнейшее уточнение иммунопатоге-неза ХГС и идентификация иммунологических критериев про-грессирования и критериев благоприятного ответа на терапию является актуальной медицинской проблемой.

Цель исследования — определение иммунных нарушений, ассоциированных с прогрессирующим течением ХГС в зависимости от генотипа НСУ.

Материалы и методы исследования. На базе кафедры инфекционных болезней медицинского факультета Кабардино-Балкарского госуниверситета (КБГУ) в клинике Республиканского Центра Инфекционных болезней (РЦИБ) обследовано 264 больных ХГС в возрасте от 18 до 60 лет, средний возраст 33,4± 2,1; из них мужчин 167 (63,3%) и женщин - 97(36,7%). Диагноз ХГС устанавливался на основании эпидемиологических, клинических, лабораторных данных и подтверждался выявлением специфических серологических маркеров методом ИФА (апй-НСУ ^М, О, О+М; апй-НСУсог ^М, О, О+М) при отсутствии маркеров вирусов гепатита А, В, О, а также детекцией РНК ВГС у всех пациентов методом полимеразной цепной реакции (ПЦР), у части больных (197) ПЦР-диагностика в количественном варианте и у всех пациентов с ПЦР(+) анализом генотипирование НСУ.

ЫК-Т-клетки СБ3+СБ56+ 4,5±1,1 4,9± 0,9 Р>0,05 7,9 ± 0,9 Р 0,05 8,9± 1,9 Р>0,05 Р1>0,05 11,7± 1,1 Р 0,05 17,2± 2,1* Р 0,05 1,61 ± 0,1 Р 0,05 1,5 ± 0,1 Р 0,05 12,9± 0,8 Р>0,05 Р1 0,05 2,2 ± 0,2 Р>0,05 Р1>0,05 2,2 ± 0,2 Р>0,05 Р1>0,05 2,31 ± 0,18 Р>0,05 Р>0,05

^М, г/л 1,3 ± 0,2 1,3 ± 0,2 Р>0,05 1,35± 0,2 Р>0,05 Р1>0,05 1,54± 0,18 Р>0,05 Р1>0,05 1,7 ± 0,3 Р 0,05 13,9 ± 0,3 Р 0,05 15,1 ± 0,5 Р 0,05 17,2 ± 0,5* Р Не можете найти то, что вам нужно? Попробуйте сервис подбора литературы.

Рис. Значимые корреляции между генотипом ИСУ и клинико-иммунологическими параметрами.

Корреляционный анализ между иммунологическими показателями в зависимости от генотипа ВГС выявил, что у больных с 1Ь генотипом иммунные изменения достоверно коррелирует со степенью фиброза и повышением АЛТ. При этом выявлено, что возраст пациентов этой группы имел достоверную корреляцию с уровнем ^М и повышением Т-цитотоксических лимфоцитов в сыворотке крови. Вероятно, что эти изменения и вызывают повреждение печени, прогрессирование ХГС и ухудшение прогноза с возрастом у больных с 1Ь генотипом.

Больные с 3а генотипом имеют статистически значимые обратные связи уровня АЛТ и количеством Т-лимфоцитов, при этом отмечено, что при повышении АЛТ у пациентов этой группы снижается уровень Т-цитотоксических лимфоцитов (СБ8) и фагоцитарное число. По мнению некоторых исследователей такие изменения уменьшают прогрессирование заболевания и улучшают прогноз при ХГС с 3а генотипом. При этом отмечено, что в группе больных ХГС с генотипом 3а выявлена статистически значимая прямая корреляция между возрастом и уровнем МК-клеток. По нашему мнению, увеличение количества у пациентов с генотипом 1Ь с возрастом является повреждающим фактором печени и способствует прогрессированию заболевания.

Корреляционный анализ у больных с генотипом 1Ь между степенью фиброза и иммунными показателями выявил достоверные прямые связи с количеством МК-Т-клеток (г=0,57; р=0,02), концентрацией ФНО-а (г=0,51; р=0,021) и уровнем ЦИК (г=0,74; р=0,01). В группе больных ХГС с 3а генотипом выявлены статистически значимые обратные связи степени фиброза только с количеством (СБ3СБ25) активированных Т-лимфоцитов (г=0,47; р=0,049). Ранее было указано, что Ф 2-3 степени чаще, а Ф4 выявлен только в группе с 1Ь генотипом, возможно, что значимые отличия связаны не только с генотипом, но и со степенью выраженности фиброза в печени. Высокий уровень вирусной нагрузки при ХГС с 1Ь генотипом имеет прямую корреляцию с повышенным уровнем активированных В- и Т-лимфоцитов, концентрацией ИФН-у. В тоже время у больных ХГС с 3а генотипом повышение вирусной нагрузки сопровождается снижением концентрации ЦИК и высоким уровнем СБ4. У больных ХГС с 1Ь генотипом выявлены значимые прямые корреляционные связи между активностью АЛТ и количеством СБ8, СБ3СБ56, ^А при обратной корреляции с апоптозом клеток, а при 3а генотипе повышение АЛТ сопровождалось снижением общих Т-лимфоцитов и СБ8. В ходе исследований полученные данные свидетельствуют о более выраженных изменениях в группе больных ХГС с 1Ь генотипом. Корреляционные связи между показателями Т-клеточного иммунитета и выраженностью фиброза (п=70) обнаружены только по уровню Ж-Т-клеток (г=0,27; р=0,039).

1. У больных ХГС с генотипом 1Ь ИСУ нарушения иммунитета характеризуются значимым повышением уровня МКТ-клеток (СБ3+СБ56+), активированных Т-лимфоцитов (СБ3+СБ25+), циркулирующих иммунных комплексов и прямой корреляционной связью этих показателей со степенью фиброза печени.

2. Для ХГС характерно повышение уровней ИЛ-1р, ИЛ-6, ИЛ-4, ИЛ-10, ИЛ-12, ФНО-а при значимом снижении концентрации ИЛ-2 и индуцированной продукции интерферонов. Выраженная прямая корреляция уровней цитокинов ИЛ-10, ИЛ-12, ИЛ-6, ИЛ-4, ФНО-а с выраженностью стадии фиброза позволяет использовать эти показатели как дополнительные критерии прогрессии ХГС, а прямая корреляция высокой степени концентраций ИЛ-1р, ИЛ-10, ИЛ-12 с уровнем АЛТ предполагает, что эти

показатели могут быть использованы в качестве дополнительных критериев диагностики течения ХГС.

3. Прогрессирование ХГС сопровождается повышением уровня В-лимфоцитов (CD 19+), всех групп иммуноглобулинов (IgA, IgM, IgG), ЦИК и еще большей депрессией киллерных механизмов цитотоксической активности (CD 16+), повышением уровня NKT-клеток (CD3+CD56+), Т-клеточного ответа с активацией их функций (CD4CD25+) при незначительном снижении процессов апоптоза (CD3CD95+) и достоверным нарастанием концентраций ФНО-а, ИЛ-10, ИЛ-12.

2. Матанина, Н.В. Роль апоптоза при вирусных гепатитах А, В и С / Матанина Н.В. //Инфекционные болезни.- 2005.- Т.3.-№1.- С.51-54.

4. Нагоев, Б. С. Роль цитокиновой системы в патогенезе хронического вирусного гепатита С / Нагоев Б.С., Понежева Ж.Б. //Инфекционные болезни.- 2009.-Т.7.- №4.- С.8-11.

5. Покровский В.И. ХГС: современные представления о па-то- и морфогенезе. Концепция антивирусной стратегии гепатоци-тов / Покровский В.И., Непомнящих Г.И., Толокнянская Н.П. // Бюл. Экспер. Биологии и мед.- 2003.- Т.135.- №4.- С.364-376.

6. Вирусные гепатиты в РФ / Шахгильдян И.В. [и др.]// Инфекционные болезни.- М.- 2009.- Т.7., приложение №1.- С. 234-235.

7. Kanto, T. Immunopathogenesis of C virus infec-tion:multifaseted strategies subverting innate and adaptive immunitety // intern.med.- 2006.- Vol.45.- N4.- P.183-191.

FEATURES IMMUNOPATHOGENESIS AT THE CHRONIC HEPATITIS WITH

ZH.B. PONEZHEVA Kabardino-Balkaria State University after Kh.M. Berbekov

The article presents the results of our studying immunological aspects of pathogenesis at chronic virus hepatitis C (CHQ in dependence on the stage of disease and genotype HCV. Clinico-immunological features of CHС at 264 patients were studied by researching the indices of cellular and humoral immunity and cytokine status at various genotypes of virus hepatitis C. statistically significant distinctions in immu-nological indices at patients with CH^ correlation of key cytokine and immunity indices with a number of clinico-laboratory syndromes depending on a genotype. The immune dysfunctions associated with the progressing course of disease are defined and immunological criteria of estimating CHС course and prognosis are offered.

Key words: chronic hepatitis C, genotypes 3а and 1b, immunity.

АВТОРСКИЕ СХЕМЫ НАЗНАЧЕНИЯ АЭРОТЕРАПИИ, ГЕЛИОПРОЦЕДУР, ТЕРРЕНКУРОВ И ДОЗИРОВАННЫХ МОРСКИХ КУПАНИИ БОЛЬНЫМ КРАСНЫМ ПЛОСКИМ ЛИШАЕМ

Актуальность немедикаментозных схем санаторной реабилитации больных красным плоским лишаем (Ь 43 по МКБ-Х) определяется не только упорным течением названной патологии дермы, но и тем фактом, что современная фармакотерапия не является высокоэффективной вследствие быстрого привыкания больного к современным терапевтическим мероприятиям [3]. В

Учитывая высокий уровень заболеваемости, частоты инвалидизации и смертности, лечение вирусного гепатита В приобретает важное медицинское и социально-экономическое значение. Вирусы, вызывающие гепатиты В, С и D, становятся причиной развития грозных осложнений — хронических гепатитов, цирроза печени и первичного рака печени (гепатоцеллюлярной карциномы). Эрадикация (полное уничтожение вирусов), приостановка прогрессирования заболевания и снижение риска развития осложнений — основная цель лечения хронических гепатитов.

Сегодня эффективная специфическая терапия гепатита В отсутствует. Интерферон альфа является единственным препаратом с доказанной эффективностью. Стойкий ответ на его применение достигается у 25 — 40% больных с хроническими формами гепатита В. Для лечения используются противовирусные препараты аналоги нуклеозидов. Терапия хронического гепатита может быть дополнена препаратами, обладающими противовирусной, иммуномодулирующей и интерфероногенной активностью.

Лечение вирусного гепатита В является достаточно агрессивным и сопровождается целым рядом побочных эффектов, что требует постоянного наблюдения врачей, имеющих достаточно высокий опыт ведения таких больных. Стоимость лечения крайне высока. Не все пациенты в состоянии приобретать дорогостоящие препараты зарубежного производства на весь курс лечения.

Рис. 1. Желтушная фаза вирусного гепатита.

Лечение острого гепатита В

При удовлетворительном состоянии или средней тяжести лечение больных гепатитом В можно проводить в домашних условиях. Постельный режим назначается до улучшения самочувствия. Отказ от алкоголя и сбалансированное достаточно калорийное питание (стол № 5 или 5а) являются обязательным условием успешного излечения. При упорной анорексии больному показано введение растворов глюкозы, электролитов и витаминов.

При тяжелом течении гепатита больные полежат госпитализации. Актуальными и обязательными являются проведение в острый период следующих мероприятий:

Дезинтоксикация проводится от простого увеличения суточного объема потребления жидкости (минеральная вода) до внутривенной терапии 5% раствора глюкозы, физиологического раствора, гемодеза и его аналогов, кристаллоидных растворов под контролем диуреза. Форсированный диурез применяется при развитии острой печеночной энцефалопатии.

Энтеросорбенты применяются с целью связывания и вывода из кишечника токсинов. Хорошо зарекомендовали себя такие препараты, как Лактофильтрум, Фильтрум-СТИ, Энтеросгель, Полифепан, Дюфалак, Нормазе и др.

Гепатопротекторы путем препятствия разрушения клеточных мембран и стимуляции регенерации гепатоцитов оказывают положительное влияние на функционирование печени. Хорошо зарекомендовали себя такие препараты, как Гептрал, Фосфоглив, Рибоксин, Хофитол, Легалон, Карсил, Дипана и др.

Показано назначение препаратов группы глутоксима (Глутоксим), моделирующие тиоловый обмен в клетках печени, от которого зависят генетические и метаболические тканевые процессы. Иммуномодулирующим и гепатопротективным действием обладает Моликсан.

Глюкокортикоиды применяются в случае обострений заболевания, протекающих с аутоиммунным компонентом. К их назначению необходимо подходить с осторожностью из-за высокого риска хронизации процесса.

При повышенной кровоточивости и кровотечениях, причиной которых является нарушение системы свертывания крови, применяются противогеморрагические препараты и ингибиторы протеаз.

В случае развития холестатического варианта течения гепатита В назначаются препараты урсодеоксихолевой кислоты (Урсофальк, Уросан). При нормализации цвета мочи и стула назначаются желчегонные препараты растительного происхождения.

В ряде случаев положительный эффект дают дуоденальные зондирования и плазмаферез. При фульминантном гепатите (самая тяжелая форма гепатита) требуется срочная госпитализация больного в медицинский специализированный центр, где производится трансплантация печени.

После выписки из стационара больному рекомендуется ограничение физических нагрузок, исключение занятиями разными видами спорта, перевод на легкий физический труд. Сроки ограничения устанавливаются врачом индивидуально.

Причиной повышенной кровоточивости является нарушение системы свертывания крови, что связано со снижением основных функций печени в результате заболевания.

Лечение хронического гепатита В

Численность больных хроническим вирусным гепатитом В на Земле составляет более 400 млн. человек (1/3 всего населения). Диагноз хронического гепатита устанавливается не ранее, чем после 6 месяцев от начала болезни. Следует учитывать, что 30 — 40% больных хроническим гепатитом в прошлом не переносили манифестную форму острого гепатита В. Конечной целью лечения заболевания является повышение качества и продолжительности жизни больного, что достигается путем остановки прогрессирования гепатита (подавление репликации вирусов), предупреждение развития цирроза печени, декомпенсации органа и снижение риска развития гепатоцеллюлярной карциномы.

Переход острого гепатита в хроническую форму требует проведения противовирусного лечения. В периоды обострений лечение дополняется средствами патогенетической терапии (см. Лечение острого гепатита В).

При лечении хронического гепатита В используются:

Препараты группы интерферонов: интерферон (ИФН) и пегилированный (продленного действия) ИФН (пег-ИФН).
Аналоги нуклеозидов (нуклеозидные: Ламивудин, Энтекавир, Телбивудин, Фамцикловир и нуклеотидные: Тенофовир, Адефовир).
Терапия хронического гепатита может быть дополнена препаратами, обладающими противовирусной, иммуномодулирующей и интерфероногенной активностью.

Противовирусное лечение гепатита В показано лицам с подтвержденной активностью инфекционного процесса, что доказывается наличием ДНК вируса в сыворотке крови, степенью активности АЛТ и тяжестью поражения печени с учетом возраста больного, его состоянием здоровья, внепеченочных проявлений инфекции и семейного анамнеза по риску развития цирроза печени и/или гепатоцеллюлярной карциномы.

Маркеры активности инфекционного процесса:

Показаниями к лечению хронического гепатита В является обнаружение маркеров репликации вирусов: уровень ДНК HBV в сыворотке крови более 2000МЕ/мл, появление HbeAg и Анти-Hbe IgM.
Наличие выраженного воспалительно-некротического процесса и/или умеренно выраженного фиброза, выявляемых по результатам биопсии.
Активность АЛТ, превышающей верхнюю границу нормы. В случае наличия вышеперечисленных первых 2-х параметров лечение начинается даже при нормальных показателях АЛТ.

Абсолютными противопоказаниями к проведению противовирусной терапии являются беременность, алкоголизм, продолжение употребление наркотиков, заболевания системы крови и наличие аутоиммунных заболеваний у пациента.

HBе-негативный гепатит характеризуется невысоким уровнем активности трансфераз и ДНК HBV в сыворотке крови. Как правило, такие больные не подлежат противовирусной терапии. Их лечение направлено на предупреждение обострений, для чего используются диета и препараты патогенетической терапии.

Рис. 3. На фото вирусные частицы HBV.

Лечение гепатита В противовирусными препаратами

Интерфероны являются гликопротеиновыми цитокинами, обладающими противовирусной, антипролиферативной и иммуномодулирующей активностью. Они продуцируются клетками иммунной системы в ответ на антигены вирусов, замедляют и останавливают их репликацию. Под воздействием интерферонов увеличивается экспрессия антигенов HLA I класса (главный комплекс гистосовместимости) на поверхности клеток, стимулируется созревание цитотоксических Т-клеток, усиливается активность натуральных киллеров — NK-клеток. Есть данные, что под воздействием интерферонов замедляется процесс фиброгенеза в печени, что происходит не только в результате уничтожения вирусов, но и в результате прямого воздействия ИФА на синтез коллагена.

Интерфероны подразделяются на 2 типа. ИФН-a и ИФН-b относятся к 1-у типу, ИФН-g — ко 2-му типу. ИФН-a наиболее эффективны при лечении хронических вирусных гепатитов. Из них наибольшее распространение получили рекомбинантные препараты ИФН-a. Препараты интерферонов применяются внутримышечно и подкожно.

Молодой возраст больного.
Короткий анамнез болезни (до 2-х лет).
Низкий уровень ДНК HBV в сыворотке крови и превышение уровня АЛТ в 2 раза.
Отсутствие приема иммуносупрессоров.
ВИЧ-негативность, отсутствие инфицирования вирусами С, D и F.
Отсутствие серьезной патологии внутренних органов.
Отсутствие признаков развития цирроза печени.

Цирроз печени в стадии декомпенсации.
Серьезная патология внутренних органов.
Психические заболевания, в том числе тяжелая депрессия.
Тромбоцитопения (уровень менее 100 тыс./мл).
Лейкопения (уровень менее 3 тыс./мл).
Употребление алкоголя и наркотиков.

Больные с хроническим гепатитом В при развитии у них цирроза печени рассматриваются как кандидаты для лечения интерферонами в случае сохранения синтетической функции печени, числом тромбоцитов более 100 тыс./мл, лейкоцитов — более 3 тыс./мл, отсутствия в анамнезе осложнений цирроза: асцита, кровотечений, печеночной энцефалопатии.

Развитие гриппоподобного синдрома.
Снижение чиста лейкоцитов и тромбоцитов.
Снижение аппетита и резкая потеря массы тела.
Депрессия.
Аутоиммунные осложнения.

Наибольшее распространение при лечении хронических вирусных гепатитов получили ИФН-a. Из них широко применяются рекомбинантные препараты ИФН-a.

Группа препаратов ИФН-a:

Интерферон альфа (Реаферон-ЕС).
Интерферон альфа-2а (Роферон-А, Инталь).
Интерферон альфа-2b (Альфарон, Интрон А, Реальдирон, Эберон альфа Р).
Интерферон альфа натуральный (Альфаферон).

При лечении вирусного гепатита В применяются интерфероны пролонгированного действия (пег-ИФН). Они более длительно поддерживают нужную концентрацию лекарственного средства в организме больного.

Группы препаратов пег-ИФН:

Пег-ИФН альфа-2a (Пегасис).
Пег-ИФН альфа-2b (ПегИнтрон).

Интерферон по 5 млн. МЕ применяется 5 — 7 раз в неделю. Общая продолжительность лечения составляет 16 — 24 недели под контролем клинического состояния больного. Стойкий ответ на лечение отмечается у 30 — 40% больных. Его снижение отмечается при инфицировании мутантными штаммами HВV. В 7 — 11% случаев отмечается исчезновение HbsAg.
У больных с циррозом печени доза интерферона снижается до 3 млн. МЕ 3 раза в неделю. Продолжительность лечения составляет 6 — 18 месяцев.
В ряде случаев допустимо лечение более высокими дозами интерферонов — до 10 млн. МЕ. Препарат применяется ежедневно или через день 4 — 6 мес. При инфицировании вирусами гепатита В и D лечение продолжается до 12 мес. Однако ряд специалистов считает, что ударные дозы препарата оправданы только в начале лечения с целью предупреждения развития устойчивости к данному противовирусному препарату.
Пег-интерфероны используются в схемах лечения вместо препаратов интерферонов. Удобны в применении (вводятся 1 раз в неделю). Их главное преимущество — отсутствие развития резистентности. Используются при лечении HBeAg-позитивных и HBeAg-негативных больных. Основными недостатками Пег-интерфероновой терапии является плохая переносимость препаратов, риск развития нежелательных явлений и подкожный метод введения лекарственных средств.
При лечении хронического вирусного гепатита В применяются сочетанные схемы лечения (сочетание препаратов интерферон-альфа с нуклеозидами):
- Пег-ИФН + Зеффикс.
- Пег-ИФН + Ламивудин (сегодня не рекомендуется).
- Пег-ИФН + Телбивудин(сегодня не рекомендуется из-за риска развития тяжелой полинейропатии).

На ИФН-терапию реагирует около 50% больных. Полный положительный ответ регистрируется у 30 — 40% больных. Положительным ответом является исчезновение ДНК HBV, HBsAg и HbeAg, а также увеличение титров антител к HbeAg.

Первым положительным ответом на ИФН-терапию считается элиминация HbeAg и появление антител к Hbe-антигену. Одновременно в сыворотке крови исчезают ДНК HBV. На 2 — 3 месяцы лечения отмечается повышение по отношению к исходному в 2 — 4 раза уровня трансаминаз, что связано с развитием иммунологически обусловленной элиминацией HВV зараженных гепатоцитов. Чаще всего этот синдром протекает бессимптомно, реже — с клиническим ухудшением и развитием желтухи.

Ответ на ИФН-терапию бывает:

Стойкий (отсутствие ДНК HBV и нормализация уровня АЛТ к концу лечения и в течение 6-и месяцев после его завершения. По истечении этого времени вероятность развития рецидива незначительна).
Нестойкий (развитие рецидива заболевания в течение 6-и месяцев после завершения лечения. В таком случае проводится повторный курс лечения.).
Частичный (сохранение маркеров репликации вирусов на фоне снижения уровня АЛТ).
Отсутствие ответа (сохранение ДНК HBV и повышенного уровня АЛТ).
При частичном эффекте или его отсутствии доза ИФН-препарата корректируется или осуществляется переход на комбинированные схемы лечения.

Рис. 4. Цирроз печени, как следствие поражения органа. На фото портальный цирроз печени. При заболевании в брюшной полости скапливается жидкость. О нарушении функции печени говорят множественные кровоизлияния и кровоподтеки.

Аналоги нуклеозидов обладают прямым противовирусным действием. Они обладают по отношению к пег-ИФН более выраженным противовирусным эффектом, хорошо переносятся, принимаются внутрь. К недостаткам АН-терапии относятся риск развития резистентности, неопределенная длительность терапии, отсутствие данных о безопасности длительного лечения.

В настоящее время для лечения хронического вирусного гепатита В используются 4 нуклеозидных (Ламивудин, Энтекавир, Телбивудин и Фамцикловир) и 2 нуклеотидных (Тенофовир и Адефовир).

Энтекавир и Тенофовир обладают мощным противовирусным действием и высоким генетическим барьером к развитию устойчивости. Препараты используются при монотерапии и являются препаратами первой линии при лечении хронического гепатита В. Остальные аналоги нуклеозидов применяются в случае недоступности к более мощным АН или при развитии непереносимости более активных препаратов.

Адефовир дороже Тенофовира и менее эффективен.

Ламивудин (Зеффикс) является недорогим препаратом, но его длительное применение часто приводит к развитию резистентности (в течение 5-и лет развитие резистентности достигает 60 — 70%). Курс терапии составляет 12 мес. В случае формирования устойчивости назначается прием Энтекавира (Бараклюд).

Телбивудин является мощным ингибитором репликации вирусов гепатита В. К препарату быстро развивается устойчивость у лиц с высоким уровнем ДНК HBV до начала лечения и отмечается относительно невысокая устойчивость у лиц с низким уровнем ДНК HBV до начала лечения.

Рис. 5. Цирроз печени (фото слева) и первичный рак печени — грозные осложнения вирусных гепатитов.

Терапия хронического гепатита может быть дополнена препаратами, обладающими противовирусной, иммуномодулирующей и интерфероногенной активностью:

Беталейкин (интерлейкин-1 бета).
Циклоферон.
Глутоксим.
Имунофан.
Левамизол.
Тимозин-альфа1.
Комплекс цитокинов.

Критерии эффективности лечения

Адекватное лечение обеспечивает:

Высокую степень подавления репликации HBV (наличие отрицательных результатов ДНК HBV в течение года).
Исчезновение HbsAg и появление антител к ядерному антигену (Анти-HBe).
Нормализацию биохимических показателей.
Улучшение гистологической картины печени: уменьшение воспаления и степени фиброза органа.
Предотвращение развития осложнений.
Улучшение качества жизни больного.

Рис. 6. Сосудистые звездочки, кровоизлияния и кровоподтеки при циррозе печени — свидетельство резкого снижения основных функций органа.

Диета при гепатите В

Важное место при лечении гепатита В занимает диета. При заболеваниях печени используется диета № 5 или 5а.

Питание при заболевании должно быть дробным (4 — 5 раз в сутки) и разнообразным. Из меню исключаются продукты, оказывающие раздражающее действие на слизистую оболочку желудка, 12-и перстной кишки и верхних отделов тонкого кишечника.

пряности;
приправы (кетчупы, майонез, соусы, хрен, горчица, перец);
уксус и блюда его содержащие;
содержащие кислоты овощи, кислые ягоды и фрукты: щавель, томаты, томатная паста, квашеная капуста и др;
овощи, содержащие эфирные масла — лук, чеснок и редис;
запрещены к употреблению тугоплавкие жиры (свиной, гусиный, бараний) и копчености,
жирные сорта рыбы, птицы, мяса, печень и почки;
жареные блюда;
цельное молоко, острые сорта сыра;
соленая рыба, раки и крабы;
исключаются бобовые и грибы;
изделия из сдобного и слоеного теста;
шоколад, кондитерские изделия с кремом;
кофе, какао и чай;
алкоголь в любом виде;
продукты длительного хранения (консервы, супы, бульоны, соки, напитки, кондитерские изделия);

Сметану, творог, йогурт и ряженку.
Соль и достаточно соленые продукты.

При приготовлении блюд не следует пользоваться крепкими мясными и рыбными бульонами (следует сливать первый бульон).
Продукты рекомендуется употреблять в вареном или запеченном виде, приготовленные на пару.
Фарш дважды пропускать через мясорубку.
Каши варить на молоке, разведенном водой.

Гепатит В. Отвечают специалисты.

Читайте также: