Иммунопрофилактика при гепатите есть

1. Что Вы можете сказать о развитии концепции иммунизации (вакцинации)?

За последнее столетие благодаря замечательным открытиям в области микробиологии достигнут значительный прогресс в лечении и профилактике инфекционных заболеваний. В 1798 г. Эдвард Дженнер впервые опубликовал сведения о применении противооспенной вакцины. Он обнаружил, что люди, получившие прививку и зараженные вирусом коровьей оспы, приобрели невосприимчивость к оспе натуральной. Э. Дженнер назвал данную процедуру вакцинацией. Это был первый случай применения вакцины для предотвращения развития заболевания. Слово "вакцина" происходит от латинского слова "корова", ведь именно коровы являлись "хозяевами" вируса, использованного для изготовления первой настоящей вакцины.
Успех иммунизации основывается на одной главной идее: у человека имеются специфические иммунологические механизмы, которые могут быть запрограммированы на защиту организма от возбудителей инфекционных заболеваний. Стимуляция иммунных механизмов осуществляется посредством прямого введения инфекционных агентов или их частей в форме вакцины. Золотая эра развития вакцинации началась в 1949 г. с открытием репродукции вирусов в культуре клеток. Первым запатентованным продуктом, полученным при помощи новой технологии, стала трехвалентная инактивированная формалином полиомиелитная вакцина Солка (Salk). Вскоре были созданы вакцины против вирусного гепатита А и В (возбудители которых открыты в 1973 и 1965 гг. соответственно).

2. Каковы различия между активной и пассивной иммунизациями?

Активная иммунизация основана на введении в организм специфического антигена, который стимулирует выработку антител, предотвращающих развитие заболевания. Пассивная иммунизация, или иммунопрофилактика,— это введение готовых антител для предотвращения развития или изменения естественного течения болезни у предположительно инфицированных лиц. Антитела получают в результате иммунизации животных и людей, а также берут из сыворотки переболевших естественным путем.

3. Перечислите основные типы вакцин.

Классический способ получения вакцин заключается в модификации инфекционного агента таким образом, чтобы конечный продукт стал пригодным для использования у человека. В настоящее время широко распространены 2 типа вакцин: (1) инактивированные (или убитые) вакцины, которые содержат возбудителя, не могущего размножаться в организме хозяина, но сохраняющего антигенные свойства и способность стимулировать выработку антител; (2) живые, аттенуирован-ные вакцины, приготовленные из жизнеспособных, но ослабленных микроорганизмов, которые не могут вызвать развернутую картину заболевания. Конечным результатом вакцинации является выработка антител и предотвращение развития болезни. Живые вакцины обычно содержат относительно низкую концентрацию инфекционных агентов. Их, как правило, вводят однократно, что обеспечивает длительный стойкий иммунитет. Иммунный ответ при вакцинации убитыми вакцинами соответствует концентрации антигена. Для создания длительного иммунитета часто требуется ревакцинация.

4. Что такое иммунопрофилактика?

При иммунопрофилактике, или пассивной иммунизации, готовые антитела, полученные в результате иммунизации животных и людей или из сыворотки переболевших естественным путем, используют для предотвращения развития или изменения естественного течения болезни у инфицированного человека. Пассивная иммунизация обеспечивает лишь кратковременную защиту организма (от нескольких недель до нескольких месяцев). Иммунопрофилактика считалась основным методом предупреждения развития вирусного гепатита А и В до появления соответствующих вакцин. Пассивная иммунизация может осуществляться также естественным путем при передаче иммуноглобулинов класса G от матери плоду. Таким образом, в крови новорожденного содержится определенное количество материнских антител, которые несколько месяцев обеспечивают защиту от многих бактериальных и вирусных инфекций, т. е. предохраняют ребенка от заражения в тот критический период, когда его иммунная система еще не полностью сформирована. В течение первого года жизни материнские антитела исчезают.
На заре развития пассивной иммунизации сыворотку, содержащую антитела (например лошадиную сыворотку), вводили непосредственно в кровь реципиента. Недавно был разработан метод фракционирования сыворотки с последующим выделением и концентрированием необходимых антител.

6. Какой тип иммунопрофилактики используется при гепатите А?

Очень хорошей профилактической мерой является назначение сывороточного имму-ноглобулина G (IgG). Если время возможного контакта с возбудителем (например пребывания в местах повышенного риска заражения) не превышает 3 месяцев, IgG вводят в дозе 0,02 мл/кг. При более длительном контакте рекомендуется повторять введение препарата каждые 5 месяцев в дозе 0,06 мл/кг. Иммунопрофилактика иммуноглобулином G дает прекрасные результаты. Однако данный метод весьма непрактичен, поскольку иммунитет создается лишь на несколько месяцев. Введение IgG, как правило, безопасно, однако возможно появление лихорадки, миалгии и болей в местах инъекций.

7. Существует ли вакцина против гепатита А?

Существует несколько вакцин против гепатита А, однако результаты, удовлетворяющие клиническим требованиям, получены только у двух инактивированных вакцин. Первое исследование, проведенное под руководством Верзбергера (Werzberger) и со-авт., продемонстрировало 100 % эффективность инактивированной вакцины, которую однократно назначали лицам, входящим в группу повышенного риска по заражению гепатитом А. В исследовании принимали участие 1037 детей в возрасте от 2 до 16 лет, проживающих в северной части Нью-Йорка, где ежегодная заболеваемость острым гепатитом А составляет 3 %. Детей отбирали слепым методом и вводили им внутримышечно либо высокоочищенную формалинизированную вакцину против гепатита А (Merck, Sharp & Dohme, West Point, PA), либо плацебо. В период с 50 по 103 день после инъекции в группе плацебо отмечено 25 случаев заболевания гепатитом А. В группе детей, получавших вакцину, не заболел ни один ребенок (р

8. Чем отличается инактивированная вакцина против гепатита А от живой аттену-ированной вакцины?

9. Какой способ иммунопрофилактики используется при гепатите В?

Профилактика гепатита В осуществляется двумя способами:
1. Активная иммунизация. До и после контакта с возбудителем рекомендуется использовать вакцину против гепатита В, впервые запатентованную в США в 1981 г.
2. Пассивная иммунизация. Гипериммунный глобулин обеспечивает временный пассивный иммунитет и вводится некоторым больным после контакта с возбудителем.

10. Какова рекомендуемая доза гипериммунного глобулина для взрослых и детей?

Гипериммунный глобулин содержит высокие концентрации анти-HBs. В этом состоит его главное отличие от обычного иммуноглобулина, который получают из плазмы с различной концентрацией анти-HBs. В США титр HBs-антител в гипериммунном глобулине превышает 1 : 100 000 (по результатам радиоиммунного анализа).

11. Сколько вакцин против гепатита В применяются в США? В чем их различие?

В США для практического применения запатентованы три вакцины. Они сравнимы по иммуногенности и эффективности, но различны по способу получения.
1. Heptavax-B (Merck, Sharp & Dohme) разработана в 1986 г. Она содержит поверхностный антиген вируса гепатита В, выделенный из плазмы пациентов с хроническим гепатитом. Вакцина стимулирует выработку антител к детерминанте а HBs-антигена, эффективно нейтрализующих различные подтипы вируса гепатита В. Ее эффективность подтверждена многочисленными фактами, однако изготовление ее обходится весьма дорого, а очистка и инактивация требуют применения различных физических и химических методов. С учетом этих сложностей были разработаны альтернативные способы получения вакцины, ведущим из которых является метод рекомбинантной ДНК. 1 мл вакцины, полученной из плазмы, содержит 20 мкг HBsAg.
2. Recombivax-HB получена в 1989 г. и производится Merck, Sharp & Dohme Research Laboratories (West Point, PA). Она представляет собой неинфекционную, неглико-лизированную вакцину, содержащую HBsAg подтипа adw, полученную с использованием технологии рекомбинантной ДНК. Дрожжевые клетки (Saccharomyces cerevisiae), ккоторым фиксирован HBsAg, культивируют, центрифугируют и гомогенизируют при помощи стеклянных шариков, после чего HBsAg очищают и абсорбируют на гидроксиде алюминия. 1 мл вакцины содержит 10 мкг HBsAg.
3. Engerix-B (SmithKline Biologicals, Rixensart, Belgium) — это неинфекционная рекомбинантная вакцина против гепатита В. Она содержит поверхностный антиген вируса гепатита В, который фиксирован на дрожжевых клетках, прошедших генно-инженерную обработку. Клетки культивируют, после чего HBsAg очищают и абсорбируют на гидроксиде алюминия. 1 мл вакцины содержит 20 мкг HBsAg.

12. Как проводится иммунизация взрослых и детей вакциной против вируса гепатита В?

Больные, находящиеся на гемодиализе

13. Необходима ли ревакцинация? Как часто она выполняется?

Длительность существования антител напрямую связана с их максимальной концентрацией, полученной после введения третьей дозы вакцины. Наблюдение за взрослыми пациентами, вакцинированными Heptavax-B, показало, что у 30-50 % реципиентов антитела полностью исчезли или их уровень значительно снизился. В процессе продолжительных исследований выявлено, что, несмотря на отсутствие анти-HBs в сыворотке крови, невосприимчивость к вирусу гепатита В у взрослых и детей сохраняется не менее 9 лет. В некоторых работах подчеркивается тот факт, что за 9 лет наблюдения снижение уровня анти-HBs в группах гомосексуалистов и эскимосов Аляски (группы, наиболее подверженные риску заражения гепатитом В) составило 13-60 %. Тем не менее, хотя ревакцинация и не проводилась, у всех иммунизированных сохранилась 100 % невосприимчивость к заболеванию. У отдельных лиц, полностью утративших анти-HBs, в последующие годы отмечались "серологические" вспышки инфекции (диагноз ставился при обнаружении в сыворотке HBs-антител). Клинические симптомы при этом отсутствовали и HBsAg не определялся, из чего следует, что подобные проявления не имеют клинического значения, а после вакцинации формируется стойкий иммунитет. Таким образом, ревакцинировать здоровых взрослых и детей не рекомендуется. Больным с иммунодепрессивными состояниями (например находящимся на гемодиализе) необходимо вводить дополнительную дозу вакцины при снижении уровня анти-HBs до 10 мЕД/мл или ниже.

14. Всегда ли вакцина эффективна?

Главным эпитопом HBsAg является детерминанта а, выработку антител к которой стимулируют вакцины против гепатита В. Считается, что детерминанту а образует пространственная связь между 124 и 147 аминокислотами. И хотя она характеризуется стабильностью, иногда встречаются варианты, не способные нейтрализовать анти-HBs. Сообщается о мутациях вируса гепатита В, которые, вероятно, возникают случайно и не восстанавливаются из-за недостаточности внутреннего фермента — по-лимеразы. Описаны значительные различия между вакцинами против гепатита В (первоначально в Италии, а также в Японии и Гамбии). По данным итальянских исследователей, у 40 из 1600 иммунизированных детей появились симптомы заболевания, несмотря на соответствующую выработку антител в ответ на введение HBV-вакци-ны. У мутантного вируса произошла замена аминокислот: 145 — в Италии, 126 — в Японии и 141 — в Гамбии. Изменяет ли вирус-мутант клиническое течение гепатита, остается неизвестным, т. к. не проводилось широкомасштабных эпидемиологических исследований по изучению заболеваемости, распространенности и клинической корреляции.

15. Может ли нанести вред введение вакцины против гепатита В вирусоносителям?

После введения вакцины у 16 хронических носителей HBsAg не отмечено никаких нежелательных эффектов. Вакцинация проводилась с целью ликвидирования носи-тельства. Однако поставленная цель не была достигнута: ни у одного из исследуемых не отмечено исчезновения HBsAg из сыворотки или выработки антител. Этот факт позволяет сузить показания к вакцинации против гепатита В.

16. Целесообразна ли иммунопрофилактика гепатита С?

Нет никаких твердых рекомендаций относительно профилактики развития гепатита С после контакта с возбудителем. Результаты исследований данной проблемы остаются сомнительными. Некоторые ученые в случае чрескожного заражения рекомендуют назначать иммуноглобулин в дозе 0,06 мг/кг. Причем профилактику следует начинать как можно раньше. Однако эксперименты на шимпанзе показали недостаточную эффективность пассивной иммунизации при заражении вирусом гепатита С. Более того, результаты недавних исследований свидетельствуют, что нейтрализующие антитела, вырабатываемые у людей в процессе инфекционного заболевания, присутствуют в сыворотке лишь короткое время и не защищают от реинфекции. Таким образом, иммунопрофилактика гепатита С представляет собой довольно трудную задачу. Разработать адекватную вакцину весьма непросто из-за наличия многочисленных вирусных генотипов, создать перекрестную защиту к которым не представляется возможным.

17. Возможна ли одновременная иммунизация людей против гепатита А и В?

Мероприятия по профилактике гепатита B должны быть направлены на активное выявление источников инфекции, разрыв как естественных, так и искусственных путей заражения, а также повышение невосприимчивости к инфекции за счет проведения специфической профилактики. (9)

Нейтрализация источника инфекции достигается своевременным выявлением всех больных и вирусоносителей с последующей организацией их лечения и наблюдения, полностью исключающих возможность распространения заболевания в окружении больных. Ранняя диагностика гепатита В проводится по принципам, изложенным выше, а с целью активного выявления вирусоносителей и больных со скрытыми формами HBV-инфекции рекомендуется проводить периодическое обследование на маркеры гепатита В групп высокого риска инфицирования. В них входят первую очередь пациенты, получавшие частые гемотрансфузии, а также специалисты, обслуживающие центры гемодиализа, пункты забора и переливания крови, врачи-стоматологи и другие. К группам высокого риска заражения следует относить и близкое окружение источника инфекции в семейных очагах, домах ребенка и других закрытых детских учреждениях. При получении положительного результата на маркеры гепатита В направляется экстренное извещение в санэпидстанцию по месту жительства, оформляется специальная маркировка всех медицинских документов, относящихся к данному больному, за ним устанавливается медицинское наблюдение. Такие пациенты обязаны соблюдать правила личной профилактики, предупреждающие инфицирование окружающих. Снятие их с учета возможно лишь после повторных отрицательных исследований крови на наличие HbsAg.

В системе мер, направленных на нейтрализацию источника инфекции, большое значение имеет тщательное обследование всех категорий доноров с обязательным исследованием крови при каждой сдаче крови на наличие HbsAg, а также на определение активности АЛТ. Не допускаются к донорству лица, перенесшие вирусный гепатит, люди с хроническими заболеваниями печени, имевшие контакт с больным гепатитом B, получавшие переливания крови и ее компонентов в течение последних 6 месяцев. Запрещается использовать для трансфузии кровь и ее компоненты от доноров, не обследованных на маркеры гепатита B. При этом следует иметь в виду, что обследование доноров высокочувствительными методами полностью не исключает опасность их как источника инфекции, поскольку у таких людей антигены вируса гепатита B могут обнаруживаться в ткани печени при отсутствии их в крови.

Для предупреждения заражения новорожденных все беременные дважды обследуются на HbsAg высокочувствительными методами: при взятии женщины на учет (8 недель беременности) и при уходе в декретный отпуск (32 недели). В случае выявления у них HbsAg вопрос о вынашивании беременности следует решать строго индивидуально.

Прерывание путей передачи инфекции достигается применением индивидуальных шприцев, игл, скарификаторов, зондов, катетеров, систем для переливания крови, другого медицинского инструментария и оборудования, используемого при проведении манипуляций, связанных с нарушением целостности кожного покрова и слизистых оболочек. При необходимости повторного применения все медицинские инструменты и оборудование должны подвергаться тщательной дезинфекции, предстерилизационной очистке и стерилизации после каждого использования. (15)

пассивная иммунопрофилактика. Вводится гипериммунный гамма-глобулин, эффективен при введении до заражения или в течение нескольких часов после него. Показан лицам, имевшим половой контакт с больными острыми ВГВ, контакт (укол) с HbsAg-положительной кровью; вводится в дозе 0,06 мл/кг массы тела. Детям, рожденным от положительных матерей, гамма-глобулин вводится сразу после рождения в дозе 0,5 мл/кг массы тела. Пассивную иммунизацию желательно сочетать с первой дозой вакцины и проводить полный курс вакцинации;

активная иммунопрофилактика. Используются плазменная и рекомбинантная вакцины. Вакцинация введена в национальный календарь профилактических прививок, проводится троекратно по схеме 0-1-6 месяцев (0-1-3 месяца или 0-1-12 месяцев). Взрослым рекомбинантную вакцину вводят в дозе 10 мкг (1 мл) в/м дважды с интервалом в один месяц с последующей ревакцинацией через 6 месяцев после первого введения.

Иммунопрофилактика

При гепатите B основной способ, позволяющий снизить распространение инфекции и держать его под контролем, — иммунопрофилактика, осуществляемая при помощи вакцин и специфического иммуноглобулина.

В инструкции по применению препарата антигеп ª указано, что профилактические введения специфического иммуноглобулина с высоким содержанием антител к поверхностному антигену вируса (анти-HBs) рекомендуется делать следующим контингентам:

· новорожденным от матерей, перенесших гепатит B в течение беременности, или хронических носителей HBs Ag, поскольку в данных случаях высока вероятность инфицирования ребенка. В инструкции по применению препарата антигеп ª указано, что 1 дозу ЛС вводят в первые 12 ч после рождения одновременно с вакциной против гепатита B , но в разные участки тела (в дальнейшем дети подлежат прививке вакциной против гепатита B в возрасте 1, 2 и 12 месяцев);

· после случайных заражений в результате контакта с инфицированным материалом (при инъекциях, стоматологических манипуляциях, переливании крови, попадании инфицированного материала в рот или глаза и др.) лицам, не привитым ранее против гепатита B , не закончившим вакцинацию, или же при уровне анти-НВs у них ниже защитного (

· лицам, относящимся к группам высокого риска инфицирования вирусом гепатита В (пациенты центров программного гемодиализа; больные, страдающие различными гематологическими заболеваниями, по жизненным показаниям получающие частые трансфузии крови и ее препаратов; контактные в очагах гепатита B и др.), не привитым против гепатита B . Препарат вводят до начала процедуры (гемодиализа, переливания крови и ее препаратов и др.). Одновременно с введением иммуноглобулина следует начать курс вакцинации против гепатита B .

Вакцины против гепатита В

Невосприимчивость лиц, имеющих антитела к HBsAg к заражению вирусом гепатита В, обосновала создание вакцины против этой инфекции на основе HBsAg .

Первая попытка создания вакцинного препарата против гепатита B была предпринята в 1971 г. С. Кругманом с соавторами. В качестве профилактического препарата использовали кровь носителя HBsAg (штамм вируса MS-2), прогретую на кипящей водяной бане в течение 1 мин [18]. В дальнейшем было продемонстрировано, что у лиц, вакцинированных этим препаратом, вырабатывались антитела к HBsAg, защищавшие от заражения вирусом гепатита В [19].

Прогресс молекулярной биологии и создание технологий рекомбинантных ДНК позволили создать методы получения большого количества HBsAg в дрожжевых клетках.

Таблица 23-2 . Моновакцины против гепатита B , зарегистрированные в Российской Федерации

Вакцина гепатита В рекомбинантная дрожжевая

ay, ad Saccharomyces cerevisiae Hansenula polymorpha

ay Hansenula polymorpha

аd Pichia pastoris

ad Saccharomyces cerevisiae

ad Saccharomyces cerevisiae

ad Saccharomyces cerevisiae

аd Pichia pastoris

ad Hansenula polymorpha

Серум Институт оф Индия

ad Hansenula polymorpha

Введение обязательной вакцинации против гепатита В и наличие доступных рекомбинантных вакцин, обладающих высокой иммуногенностью и безопасностью, позволили достичь не только значительного снижения уровня заболеваемости острым гепатитом, но также и уменьшить число регистрируемых случаев хронического гепатита и первичного рака печени.

Очевидно, что вакцинация всего населения страны позволила бы быстро решить проблему гепатита В. Однако, отсутствие достаточного количества бюджетных средств на закупку вакцины против гепатита В не позволяет провести вакцинацию в полном объеме.

Все представленные в статье вакцины прошли испытание в Государственном научно-исследовательском институте стандартизации и контроля медицинских биологических препаратов им. Л.А. Тарасевича. Препараты признаны безопасными и высокоэффективными.

Вакцину против гепатита B вводят внутримышечно — взрослым в дельтавидную мышцу, а новорожденным и детям раннего возраста — в передне-боковую область плеча.

Для профилактики гепатита B применяют несколько схем введения препарата.

· Стандартная схема: 3 введения вакцины — 0, 1, 6 мес. При этой схеме вакцинации удается получить максимальные частоту и уровень поствакцинальных антител.

· Быстрая схема: 4 введения вакцины — 0, 1, 2, 6(12) мес. В этом случае происходит быстрая выработка поствакцинальных антител. Применяют при вакцинации лиц из групп риска заражения гепатитом B .

· Экстренная схема: 4 введения вакцины с укороченными интервалами между введениями — 0, 7, 21 сут, 12 мес. Применяют в экстренных ситуациях (при подготовке к оперативным вмешательствам при выезде в гиперэндемичные регионы).

Многочисленные исследования, проведенные в различных странах, в том числе и в России, установили высокую иммуногенность вакцин против гепатита В. Частота образования поствакцинальных антител может достигать 97% и выше. Наличие поствакцинальных антител к HВsAg (анти-HВs) в концентрациях 10 мМЕ/мл и выше обеспечивает надежную защиту от гепатита B. В рекомендациях CDC (США) 2008 г. указано, что при вакцинации взрослого населения по схеме 0–1–6 мес частота выявления анти-HBs через 3 мес после завершения вакцинации, составляет >90% [3].

Одна из важных характеристик вакцины, которую необходимо учитывать при разработке стратегии вакцинопрофилактики — длительность сохранения поствакцинального иммунитета. У привитых подростков антитела в защитном титре выявляли через 3 мес после второй и третьей прививок против гепатита B (у 85,1% и 96,3%, соответственно). Среди медицинских работников лица с поствакцинальным иммунитетом составляли не больше 90,4%, что достоверно отличается от частоты выявления анти-HBs у привитых подростков — 96,3% (t=2,5).

Через 1,5 года после завершения полного курса вакцинации против гепатита B дети 1,5–2 лет и подростки 14–17 лет сохраняли защитный уровень анти- HBs (88,5 ± 4,1% и 91,4 ± 2,6%, соответственно). Среди медицинского персонала группа иммунных лиц в эти сроки составила 73,7 ± 5,8%, что достоверно отличалось от частоты выявления анти-HBs среди привитых подростков (91,4 ± 2,6%, t=2,8).

Через 4–5 лет после полного курса вакцинации дети 5–13 лет с защитным уровнем антител составиляли 80,8 ± 4,5% вакцинированных, что статистически не отличалось от аналогичного показателя среди подростков 14–17 лет (89,2 ± 3,8%). Среди сравниваемых групп, гуморальный ответ в более высоких титрах (>100 мМЕ/мл) чаще развивался у подростков (50,8 ± 6,2%), чем у детей (33,3 ± 5,3%; t =2,1).

Антитела в протективной концентрации через 6–8 лет после законченного курса прививок против гепатита B сохранялся у 67,1% детей и у 55,6% медицинских работников. Таким образом, уровень антител отчетливо зависел от сроков, прошедших после завершения вакцинации.

Среди медицинских работников через 6–8 лет по сравнению с первичным поствакцинальным ответом увеличился удельный вес лиц с отсутствием анти-HBs в протективной концентрации (с 9,6% до 44,4%). Также отмечено изменение средних геометрических титров анти-HBs в этой группе в динамике: 3 мес (1218,3 мМЕ/мл), 1,5 года (1053,9 мМЕ/мл), 8 лет (140,3 мМЕ/мл).

Иммунологическая эффективность вакцинации против гепатита B у медицинских работников через 1,5 года после законченного курса прививок была в 1,2 раза ниже, чем у детей 1,5–2 лет и подростков 14–17 лет (t=2,1), а через 6–8 лет — в 1,3 раза ниже, чем у детей возраста 6–8 лет (t=2,0).

Представленные результаты близки к опубликованным ранее данным и позволяют утверждать сохранение поствакцинального иммунитета в течение длительного времени, что необходимо учитывать при разработке стратегии вакцинации против гепатита B. Этот факт позволяет надеяться на долгосрочный профилактический эффект вакцинации против гепатита B.

По вопросу иммунного ответа на вакцинацию против гепатита B при нарушенных схемах вакцинации в отечественной и зарубежной научной литературе имеется ограниченное число публикаций. Кирилова Л.Д. с соавторами [21] представили данные определения анти-HBs у 24 медицинских работников, вакцинированных против гепатита B по нарушенной схеме. Установлено, что в этой группе в 1,3 раза чаще регистрируют серонегативные результаты. Патлусова В.В. [22] также получила результаты, свидетельствующие о несколько меньшей частоте выявления анти-HBs у лиц, вакцинированных по нарушенной схеме.

В отличие от вышеперечисленных исследований в зарубежных работах, посвященных изучению иммунного ответа при нарушенных схемах вакцинации против гепатита B, явное негативное влияние изменения интервалов между введением вакцинного препарата на частоту выявления анти-HBs не отмечено. Показано, что увеличение интервала между введением доз вакцины незначительно влияет на иммуногенность вакцинации или окончательную концентрацию антител [23–25].

Таблица 23-3. Сравнительная оценка результатов выявления анти-HBs-антител в группах привитых с различными нарушениями схемы вакцинации против гепатита B

Гепатит А (болезнь Боткина) является высококонтагиозной, широко распространенной во всем мире инфекцией. Ежегодно в мире регистрируется около 1,4 млн. случаев заболевания. Болеют преимущественно дети в возрасте от 5 до 14 лет. До 5-и летнего возраста у 80% из них заболевание протекает малосимптомно и в безжелтушной форме, у детей старшего возраста и взрослых — чаще с желтухой. Болезнь протекает, в основном, легко. Хронизации инфекционного процесса не отмечается. Случаи тяжелого течения отмечаются у людей пожилого возраста и у лиц с сочетанной патологией — гепатитами В и С, ВИЧ-инфекцией и хронической алкогольной интоксикацией. Сопутствующие заболевания печени осложняют течение основного заболевания.

Причиной гепатита А являются вирусы (HAV, ВГА), отличающиеся высокой устойчивостью во внешней среде. Широкое распространение заболевания объясняется фекально-оральным механизмом передачи инфекции. В организм человека вирусы попадают с загрязненной водой и продуктами питания, существуют также контактно-бытовой и половой механизмы заражения. Человек является единственным источником инфекции. Особую опасность представляют лица, гепатит у которых протекает в безжелтушной форме.

Рис. 1. Болезнь Боткина. Желтуха у больного.

Формы и варианты течения гепатита А

Болезнь Боткина, в основном, протекает легко, без осложнений, в среднем около 2-х недель. Хронизации процесса не отмечается. Заболевание имеет несколько вариантов течения:

• Желтушная форма (встречается у 70% детей старшего возраста и взрослых).
• Безжелтушная форма (встречается у 80% детей до 5 лет).

По тяжести течения различают:

• Бессимптомное (атипичное) течение (расценивается как легкий вариант течения).
• Стертое течение (малосимптомное).
• Легкое течение регистрируется чаще всего.
• Затяжное, до 4 — 6 месяцев, течение (регистрируется при присоединении холестатического компонента отмечается у небольшой части больных).
• Тяжелое течение встречается у 1% больных преимущественно у лиц старше 50-и лет, наркоманов, алкоголиков, страдающих гепатитами другой этиологии (В, С, D), а также у подростков в период полового созревания и детей с ожирением и отягощенным аллергологическим анамнезом.

В течении гепатит А отмечаются следующие периоды:

• Инкубационный.
• Преджелтушный.
• Желтушный.
• Реконвалесценция (восстановление).

Рис. 2. Признаки Болезнь Боткина — пожелтение (иктеричность) склер.

Признаки и симптомы гепатита А

Инкубационный период при болезни Боткина составляет в среднем 14 — 28 дней. Амплитуда колебания находится в пределах 7 — 50 дней. В последнюю неделю инкубационного периода и вначале острой фазы заболевания больной считается наиболее заразным.

У детей нередко отмечаются такой симптом как боли в животе, имитирующие желчную колику или острый аппендицит, что не характерно для взрослых. У некоторых больных отмечается увеличение печени.

В конце преджелтушного периода моча приобретает темно-желтую окраску, обесцвечивается кал. В сыворотке крови отмечается десятикратное увеличение аминотрансфераз (АЛТ и АСТ), в моче увеличивается количество уробилина.

В 2 — 5% случаев стадия продрома не регистрируется и тогда заболевание сразу начинается с обесцвечивания кала и иктеричности склер.

Рис. 3. В конце стадии продрома моча приобретает темно-желтую окраску, обесцвечивается кал.

Желтушный вариант заболевания считается классическим, но не самым частым.

Через 3 — 5 дней после продромального периода нормализуется температура тела, отмечается пожелтение склер и чуть позже кожи. У больных пальпируется увеличенная печень и иногда селезенка, иногда развивается серозный панкреатит.

Желтуха держится 5 — 10 дней и далее ее интенсивность снижается, нормализуется окраска мочи и кала, уменьшаются размеры печени и селезенки. С появлением желтухи больные начинают себя чувствовать значительно лучше, снижается температура тела, исчезают симптомы интоксикации и диспепсии. Плохой аппетит и слабость сохраняются более длительное время. У больных с хронической алкогольной интоксикацией и наркоманов в желтушной стадии симптомы интоксикации сохраняются и даже нарастают.

Уровень аминотрансфераз (особенно АЛТ) и тимоловая проба остаются повышенными. Билирубин в крови в повышенной концентрации остается непродолжительное время.

Желтушный период длится около 2-х недель, протекает чаще всего легко, реже регистрируется среднетяжелое и тяжелое течение.

Рис. 4. Пожелтение склер и кожных покровов при болезни Боткина.

В период реконвалесценции клинические симптомы исчезают очень быстро, нормализуются биохимические показатели, чуть позже нормализуются АСТ и АЛТ. Повышенная тимоловая проба сохраняется несколько месяцев. Больные чувствуют себя удовлетворительно. Повышенная утомляемость сохраняется более длительно. Восстановление длится не более 3-х месяцев, редко затягивается до 6 — 8 месяцев и более. У 3 — 20% больных регистрируются рецидивы гепатита А. Последующая волна заболевания протекает легче, чем первое заболевание.

У 0,1 — 1% больных гепатит А протекает в тяжелой форме, преимущественно у лиц старше 50-и лет, наркоманов, алкоголиков, страдающих гепатитами другой этиологии (В, С, D). Случаи тяжелого течения гепатита А регистрируются у подростков в период полового созревания, а также у детей с ожирением и отягощенным аллергологическим анамнезом.

Тяжелая форма гепатита А (фульминантный гепатит) протекает с явлениями острой печеночной недостаточности, обусловленный некрозом гепатоцитов и сопровождается синдромом печеночной энцефалопатии. Заболевание характеризуется высокой (до 60%) летальностью. Для фульминантного гепатита характерен короткий инкубационный период. В клинике на первое место выходит синдром интоксикации и умеренные боли в эпигастральной области. Печеночная энцефалопатия характеризуется поражением всех отделов мозга и не является специфичной.

Рис. 5. Тяжелая форма гепатита А (фульминантный гепатит).

Синдром холестаза развивается у лиц старшего возраста. Патологический процесс характеризуется уменьшением или прекращением поступления желчи в 12-и перстную кишку, что связано с нарушением ее синтеза, выделения (экскреции) или выведения. Желтушный период при синдроме холестаза удлиняется. Интенсивность окраски склер и кожи велика, заболевание всегда сопровождается зудом кожи, в крови значительно повышается концентрация щелочной фосфатазы.

Рис. 6. Признаки гепатита А — пожелтение склер и кожных покровов.

У 80% детей до 5-и лет и 20% детей старшего возраста и взрослых вирусный гепатит А протекает в безжелтушной форме. Клиническая картина и лабораторная диагностика безжелтушного варианта соответствует преджелтушной стадии классического заболевания, протекающего с желтухой. Отсутствие желтухи и билирубинемии затрудняет диагностику.

Стертый вариант гепатита А характеризуется быстро проходящими минимальными клиническими симптомами. В сыворотке крови отмечается повышенный уровень печеночных ферментов и тимоловой пробы.

Субклинический (инаппаратный) вариант гепатита А характеризуется отсутствием клинических симптомов, но в сыворотке крови присутствуют все специфические маркеры заболевания.

Последствия болезни Боткина

В большинстве случаев болезнь Боткина заканчивается выздоровлением. Намного реже заболевание протекает с осложнениями, среди которых отмечаются:

• Воспалительные и функциональные заболевания желчных путей (холестатический гепатит).
• Печеночная кома.
• Почечная недостаточность.
• Гемолитико-уремический синдром.
• У больных с нарушенной функцией Т-супрессоров во время гепатита или после него может развивается аутоиммунный гепатит первого типа.

Летальный исход регистрируется крайне редко, в основном, у лиц старшего возраста, страдающих хроническим гепатитом другой этиологии, в том числе алкогольным гепатитом. При развитии печеночной недостаточности причиной смерти может стать отек мозга.

Рис. 7. Тяжелое последствие заболевания — острая печеночная энцефалопатия.

Вирусный гепатит А

Лечение гепатита А

Специфическая (этиотропная) терапия гепатита А не разработана. При лечении заболевания противовирусные препараты не применяются. Больные, заболевание у которых протекает в легкой форме, лечатся на дому. Во всех остальных случаях больные госпитализируются в специализированный стационар.

При легкой форме лечение больных ограничивается соответствующей диетой и щадящим режимом (постельный режим в остром периоде), при среднетяжелой и тяжелой форме заболевания применяются средства патогенетической и симптоматической терапии.

Отказ от алкоголя и сбалансированное достаточно калорийное питание (стол № 5 или 5а) являются обязательным условием успешного излечения. Больным рекомендуется обильное (2 — 3 л в сутки) питье и категорически запрещается прием любых видов алкогольных напитков. Необходимо строго следить за ритмичным опорожнением кишечника.

• При выраженном интоксикационном синдроме больным проводят дезинтоксикационную терапию.
• Из желчегонных средств назначаются препараты, которые не усиливают продукцию желчи, а только способствуют ее оттоку — сорбит или магния сульфат.
• С целью связывания в кишечнике токсинов больным назначаются энтеросорбенты

Хорошо зарекомендовали себя такие препараты, как Лактофильтрум, Фильтрум-СТИ, Энтеросгель, Полифепан, Дюфалак, Нормазе и др.

• При развитии холестатического синдрома показан прием жирорастворимых витаминов А и Е, препараты урсодеоксихолевой кислоты (Урсофальк, Уросан).
• При хронической алкогольной интоксикации в первые две недели больным показан прием адеметионина.

Выписка из стационара осуществляется при нормализации общего состояния и полной нормализации пигментного обмена. После выписки больные подлежат диспансерному наблюдению. Контрольное обследование проводится через 3 и 6 мес. после выписки. В течение 6 месяцев больному противопоказан тяжелый физический труд и занятия спортом, профилактические прививки (антирабическая вакцина и противостолбнячный анатоксин), оперативное вмешательство (кроме экстренных операций) и прием гепатотоксических препаратов. При умеренном, но стойком повышении активности сывороточных трансаминаз больным рекомендуется прием гепатопротекторов.

Рис. 8. Желтуха у больного.

Профилактика заболевания

Для предупреждения возникновения и распространения гепатита А в нашей стране разработан и применяется комплекс противоэпидемических и профилактических мероприятий.

• Противоэпидемические мероприятия направлены на локализацию очага инфекции и предупреждение заражения контактных лиц.
• Профилактические мероприятия направлены на предупреждение распространения инфекции и включают в себя проведение специфической (вакцинирование населения) и неспецифической профилактики.

1. Изоляция больного. Больные с тяжелым гепатитом А или средней тяжести госпитализируются в специализированный стационар. Больные с легким течением заболевания могут лечиться в домашних условиях при условии предоставления больному отдельной комнаты и надлежащего ухода.
2. Работа с контактными лицами. Определение круга контактных лиц, их осмотр и организация медицинского наблюдения в течение 35 дней. Проведение экстренной иммунизации.
3. Организация карантинных мероприятий. Установление карантина в детских учреждениях сроком на 35 дней. Срок плановых прививок отодвигается на 2 месяца после выявления последнего случая заболевания.
4. Проведение заключительной дезинфекции. В очаге инфекции проводится заключительная дезинфекция.
5. Санитарное просвещение. Санитарное просвещение проводится среди лиц из очага инфекции.

1. Раннее выявление больных с гепатитом А.
2. Вакцинация. Профилактические прививки при гепатите А в нашей стране проводятся по эпидемическим показаниям взрослым и детям.
3. Гигиеническое воспитание и обучение населения, работников общепита и пищевой промышленности, лиц, работающих с детьми и к ним приравненных (личная гигиена, регулярное мытье рук, употребление кипяченой воды, тщательное мытье приобретенных на рынке или магазине фруктов и овощей, поддержка в чистоты в жилище и др.).
4. Обеспечение безопасности пищевых продуктов и улучшение водоснабжения, надлежащая утилизация сточных вод.

Рис. 9. Регулярное мытье рук и тщательное мытье приобретенных на рынке или магазине фруктов и овощей — обязательные меры профилактики многих инфекционных заболеваний.

Иммунопрофилактика

До создания вакцин с целью профилактики гепатита А иммунизация детей проводилась с использованием препарата иммуноглобулина нормального человека. Длительность его защитного действия составляла от 2 до 5 — 6 месяцев, а эффективность — не более и 85%. Иммуноглобулин значительно смягчает течение инфекционного заболевания. После создания вакцин против гепатита А стало возможно проведение активной иммунизации. Вакцинация оказалась намного безопаснее и эффективнее введения иммуноглобулинов.

Сегодня иммуноглобулин вводится в случаях срочного выезда в эндемические по гепатиту А регионы вместе с вакциной, детям, находящимся в тесном контакте с больным в семье или организованном коллективе и беременным.

Количество вводимого иммуноглобулина составляет 0,75 мл в возрасте 1 — 6 лет, 1,5 мл в возрасте 7 — 10 лет, 3,0 мл у лиц старше 10-и лет и у взрослых.

Как любое лекарственное средство, иммуноглобулины обладают побочными реакциями:

• Гиперемия на месте введения и болезненность (местная реакция).
• Головная боль, лихорадка и озноб (общая реакция).
• Единичные случаи анафилаксии и сосудистого коллапса.

Рис. 10. Иммуноглобулин человека нормальный содержит антитела различной специфичности. На рисунке справа показано, как антитела (иммуноглобулины) атакуют чужеродную клетку.

Прививки от гепатита А являются эффективным средством контроля за заболеванием. Первые вакцины от гепатита А были созданы в 90-е годы ХХ столетия. С этого времени они стали повсеместно применяться с целью активной иммунизации населения. Вакцины есть убитые (инактивированные) и живые (аттенуированные). В РФ используются вакцины инактивированные и рекомбинантные (полученные с помощью генной инженерии). Они безопаснее иммуноглобулинов, показаны как детям, так и взрослым.

Прививка от гепатита А в РФ включена в Национальный календарь профилактических прививок. Она проводится детям и взрослым по эпидемическим показаниям.

Вакцинированию подлежат следующие категории населения:

• Дети с 3-х лет, проживающие на территориях с высоким уровнем заболеваемости.
• Медицинские работники.
• Обслуживающий персонал детских дошкольных учреждений.
• Работники сферы общепита.
• Рабочие по обслуживанию водопроводных и канализационных сооружений.
• Лица, выезжающие в эндемичные по гепатиту А регионы.
• Контактные лица из очагов инфекции.
• Воинский контингент, дислоцированный в полевых условиях.

Вакцина от гепатита А у лиц, инфицированных вирусами гепатита В и С и с циррозом печени, защитит от суперинфекции. Она безопасна для беременных и лицам с иммунодефицитами. Во время вспышек заболевания охват прививками в самые ранние сроки не менее 75 — 80% лиц, подлежащих вакцинации, обеспечивает высокую эффективность мероприятия. Контактным, ранее не привитым лицам, вакцина вводится не позднее 5-го дня с момента выявления больного острой формой заболевания.

Рис. 11. Прививка от гепатита А в РФ проводится по эпидпоказаниям.

Прививка от гепатита А является самым надежным способом защиты от инфекции детей и взрослых.

В РФ зарегистрировано 5 вакцин от гепатита А. В их состав входят убитые формальдегидом или формалином вирионы, выращенные на культурах диплоидных или перевариваемых линий клеток. Они защищают от всех известных на сегодняшний день серовариантов вируса гепатита А. Все вакцины взаимозаменяемы. При введении 2-х доз вакцины с промежутком в 6 — 18 месяцев обеспечивается активный длительный (5 — 8 лет) иммунитет.

• Вакцина отечественная Геп-А-ин-Вак (Вектор–БиАльгам, Россия). Применяется у лиц с 18-и лет.
• Вакцина Хаврикс (GSK, Бельгия). Хаврикс 720 применяется в возрасте от 1 до 16 лет. Хаврикс 1440 применяется у лиц старше 16-и лет.
• Аваксим (Sanofi, Франция). Аваксим 80 применяется в возрасте от 1 до 16 лет. Аваксим 160 применяется у лиц старше 16-и лет.
• Вакта (MSD, США). Вакта 25 применяется в возрасте от 1 до 16 лет. Вакта 50 применяется у лиц старше 16-и лет.
• Альгавак (Вектор-БиАльгам). Применяется у детей и взрослых.

Защитные антитела после вакцинации появляются в сыворотке крови у 95% больных на 15 — 28 сутки. Несмотря на то, что их концентрация ниже, чем после перенесенной инфекции, однако она достаточна для надежной защиты от гепатита А. Одна доза вакцины защищает от заболевания в течение 6 — 12 мес. Повторная вакцинация обеспечивает долговременную (5 — 8 лет) защиту.

Рис. 12. Вакцины от гепатита А.

Прививка от гепатита А проводится детям и взрослым по эпидемическим показаниям.

1. Перед проведением прививки взрослым следует провести исследование крови на определение антител против вируса гепатита А IgG. При их обнаружения пациент от прививки отстраняется, так как у него в результате ранее перенесенного ранее заболевания уже сформировался иммунитет.
2. Вакцина вводится внутримышечно.
3. При введении 2-х доз вакцины с интервалом 6 — 18 мес. иммунитет сохраняется более длительно. Больным с иммунодефицитами и пациентам, находящимся на гемодиализе, вторая доза вакцины вводится через 1 мес. после первой прививки.
4. Вакцинация проводится детям с 1-го года жизни. Повторная вакцинация проводится через 6, 12 или 18 мес. Если между 2-я прививками прошло довольно много времени, проводить повторную вакцинацию не следует.
5. Прививку от гепатита А можно совместить с прививкой от гепатита В. Все зарубежные вакцины совместимы с другими вакцинами, кроме БЦЖ.
6. Серьезные неблагоприятные реакции регистрируются крайне редко. Прививка противопоказана лицам, у которых отмечалась аллергическая реакция на один из компонентов вакцины. На месте введения вакцины у некоторых лиц может появиться покраснение, отек и болезненность, редко отмечается повышение температуры тела.
7. При выезде в страны, эндемичные по гепатиту А, лучше сделать 2 прививки. Одна прививка, сделанная за 2 — 4 недели до поездки, также защитит от заболевания. Вакцинироваться следует даже если до поездки осталось несколько дней.

Рис. 13. Прививка от гепатита А является самым надежным способом защиты от инфекции детей и взрослых.