Ингибиторы вирусной рнк полимеразы

Противовирусные препараты — соединения природного или синтетического происхождения, применяющиеся для лечения и профилактики вирусных инфекций. Действие многих из них избирательно направлено на различные стадии развития вирусной инфекции и жизненного цик

В настоящее время известно более 500 вирусов, возбудителей заболеваний человека. Вирусы содержат одно- или двухцепочечную рибонуклеиновую кислоту (РНК) или дезоксирибонуклеиновую кислоту (ДНК), заключенную в белковую оболочку — капсид. У некоторых из них есть и внешняя оболочка из липопротеидов. Многие вирусы содержат ферменты или гены, обеспечивающие репродукцию в клетке-хозяине. В отличие от бактерий у вирусов нет собственного обмена веществ: они используют метаболические пути клетки-хозяина.

РНК-содержащие вирусы или синтезируют матричную РНК (мРНК), или сама РНК выполняет функцию мРНК. На ней синтезируются вирусные белки, в том числе РНК-полимераза, при участии которой образуется мРНК вируса. Транскрипция генома некоторых РНК-содержащих вирусов осуществляется в ядре клетки-хозяина. Под действием обратной транскриптазы ретровирусов на основе вирусной РНК синтезируется комплементарная ей ДНК (провирус), которая встраивается в геном клетки-хозяина. В дальнейшем при транскрипции образуется как клеточная РНК, так и мРНК вируса, на которой синтезируются вирусные белки для сборки новых вирусов. Вирусы и заболевания, которые ими вызываются, отражены в табл. 1.

На стадии заражения вирус адсорбируется на клеточной мембране и проникает в клетку. В этот период применяются препараты, нарушающие этот процесс: растворимые ложные рецепторы, антитела к мембранным рецепторам, ингибиторы слияния вируса с клеточной мембраной.

На следующем этапе начинается внутриклеточный синтез вирусных компонентов. На этом этапе эффективны ингибиторы вирусных ДНК-полимераз, РНК-полимераз, обратной транскриптазы, геликазы, праймазы, интегразы. На трансляцию вирусных белков действуют интерфероны (ИФН), антисмысловые олигонуклеотиды, рибозимы и ингибиторы регуляторных белков. На протеолитическое расщепление воздействуют ингибиторы протазы.

ИФН и ингибиторы структурных белков активно воздействует на сборку вируса.

Заключительный этап репликационного цикла включает выход дочерних вирионов из клетки и гибель инфицированной клетки-хозяина. На этом этапе эффективны ингибиторы нейраминидазы, противовирусные антитела и цитотоксические лимфоциты.

Существуют различные классификации противовирусных средств. В данной статье представлена классификация по воздействию на тот или иной вирус (табл. 2).

Рассмотрим противогриппозные и противогерпетические препараты.

Классификация противовирусных препаратов, разрешенных к применению на территории России.

руппа противогриппозных препаратов:
– Амантадин;
– Арбидол;
– Осельтамивир;
— Римантадин.
Препараты, действующие на герпесвирусы:
– Алпизарин;
– Ацикловир;
– Бонафтон;
– Валацикловир;
– Ганцикловир;
– Глицирризиновая кислота;
– Идоксуридин;
– Пенцикловир;
– Риодоксол;
– Теброфен;
– Тромантадин;
– Фамцикловир;
– Флореналь.
Антиретровирусные препараты:
– Абакавир;
– Ампренавир;
– Атазанавир;
– Диданозин;
– Залцитабин;
– Зидовудин;
– Индинавира сульфат;
– Ламивудин;
– Нелфинавир;
– Ритонавир;
– Саквинавир;
– Ставудин;
– Фосфазид;
– Эфавиренз.
Другие противовирусные препараты:
– Инозин пранобекс;
– Интерферон альфа;
– Интерферон альфа-2;
– Интерферон альфа-2b;
– Интерферон бета-1а;
– Интерферон бета-1b;
– Йодантипирин;
– Рибавирин;
– Тетраоксо-тетрагидронафталин (Оксолин);
– Тилорон;
– Флакозид.

Арбидол — производное индолкарбоновой кислоты. Механизм действия препарата складывается из подавления репродукции вируса гриппа, влияния на синтез ИФН, повышения количества Т-лимфоцитов и функциональной активности макрофагов, а также антиоксидантного эффекта.

Препарат проникает в неизмененном виде как в незараженные, так и в зараженные клетки и определяется в ядерной и цитоплазматической фракциях. Арбидол ингибирует процесс слияния липидной вирусной оболочки с мембранами эндосом (при рН 7,4), приводящий к высвобождению вирусного генома и началу транскрипции. В отличие от амантадина и римантадина, Арбидол ингибирует освобождение самого нуклеокапсида от наружных белков, нейраминидазы и липидной оболочки. Таким образом, Арбидол действует на ранних стадиях вирусной репродукции.

У препарата отсутствует штаммовая специфичность (в культурах клеток он подавляет репродукцию вируса гриппа А на 80%, вируса гриппа В — на 60% и вируса гриппа С — на 20%, а также воздействует и на вирус птичьего гриппа, однако слабее, чем на репродукцию человеческих штаммов вируса гриппа).

Синтез ИФН нарастает, начиная с приема 1 таблетки до 3 таблеток. Однако дальнейшего увеличения уровня ИФН при приеме Арбидола не наблюдается. Быстрое нарастание синтеза ИФН может оказывать профилактическое действие при приеме препарата до начала заболевания гриппом.

Арбидол оказывает иммуномодулирующее действие, приводя к повышению общего количества Т-лимфоцитов и Т-хелперов. Причем нормализация данных показателей наблюдалась у пациентов с исходно сниженным числом CD3- и CD4-клеток, а у лиц с нормальным функционированием клеточного звена иммунитета практически отсутствовали изменения количества Т-лимфоцитов и Т-хелперов. При этом применение Арбидола не ведет к существенному снижению абсолютного числа Т-супрессорных лимфоцитов — таким образом, стимулирующая активность препарата не связана с угнетением функции супрессорных клеток. Арбидол увеличивает общее число макрофагов с поглощенными бактериями и фагоцитарное число. Предполагается, что активирующими стимулами для фагоцитарных клеток явились цитокины и, в частности, ИФН, продукция которого усиливается под воздействием препарата. Увеличивается также содержание натуральных киллеров — NK-клеток, что позволяет характеризовать препарат как индуктор активности естественных киллеров.

Препарат быстро всасывается из желудочно-кишечного тракта (ЖКТ). Т_1/2 составляет 16–21 ч. Экскретируется в неизмененном виде с калом (38,9%) и мочой (0,12%). В течение первых суток выводится 90% введенной дозы.

Лекарственные взаимодействия Арбидола с другими лекарственными препаратами в литературе не описаны.

Практически единственными побочными эффектами препарата являются аллергические реакции. Препарат разрешен к применению с 2-летнего возраста.

Арбидол обладает достаточно широким спектром противовирусного действия и используется для профилактики и лечения гриппа типов А и В, в том числе осложненного бронхитом и пневмонией; острых респираторных заболеваний (ОРВИ); хронического бронхита, пневмонии, рецидивирующей герпетической инфекции; в послеоперационном периоде — для нормализации иммунного статуса и профилактики осложнений.

Амантадин и римантадин — производные адамантана. Оба препарата даже в малых дозах подавляют репродукцию вируса А. Их противовирусная активность обусловлена двумя механизмами.

Во-вторых, они могут действовать и на этапе сборки вируса, по-видимому, за счет изменения процессинга гемагглютинина. Этот механизм возможен у некоторых штаммов вирусов.

Среди диких штаммов устойчивость к препаратам возникает редко, однако от больных, принимающих их, получают устойчивые штаммы. Чувствительность и устойчивость вирусов к амантадину и римантадину перекрестная.

Оба препарата хорошо всасываются при приеме внутрь, имеют большой объем распределения. Большая часть амантадина выводится с мочой в неизмененном виде. Период полувыведения (Т_1/2) у молодых людей составляет 12–18 ч, у пожилых возрастает почти вдвое, а при почечной недостаточности увеличивается еще больше. Поэтому дозу препарата необходимо уменьшать даже при незначительном изменении функции почек. Римантадин активно метаболизируется в печени, Т_1/2 в среднем составляет 24–36 ч, 60–90% препарата выводится с мочой в виде метаболитов.

При приеме обоих препаратов наиболее часто отмечают незначительные дозозависимые нарушения со стороны ЖКТ (тошнота, снижение аппетита) и центральной нервной системы (ЦНС) (раздражительность, бессонница, нарушение концентрации внимания). При приеме высоких доз амантадина возможно значительное нейротоксическое действие: спутанность сознания, галлюцинации, эпилептические припадки, кома (эти эффекты могут усиливаться при одновременном приеме Н₁-блокаторов, М-холиноблокаторов, психотропных средств и этанола). Безопасность применения во время беременности не установлена. Разрешено применение с 7-летнего возраста.

Препараты применяются для профилактики и лечения гриппа А. Их прием во время эпидемий гриппа позволяет избежать инфекции в 70–90% случаев. У лиц с неосложненным гриппом А лечение препаратами в течение 5 дней в возрастных дозировках, начатое на ранней стадии заболевания, на 1–2 сут уменьшает длительность лихорадки и общих симптомов, ускоряет выздоровление и иногда сокращает период выделения вируса.

Осельтамивир является неактивным предшественником, который в организме превращается в активный метаболит — осельтамивира карбоксилат. Он является переходным аналогом сиаловой кислоты и избирательным ингибитором нейраминидазы вирусов гриппа А и В. Кроме того, он подавляет штаммы вируса гриппа А, устойчивые к препаратам — производным адамантана.

Нейраминидаза вируса гриппа отщепляет концевые остатки сиаловых кислот и, таким образом, разрушает рецепторы, находящиеся на поверхности клеток и новых вирусов, т. е. способствует выходу вируса из клетки по окончании репродукции. Активный метаболит осельтамивира вызывает изменения в активном центре нейраминидазы и подавляет ее активность. Происходит агрегация вирусов на поверхности клетки и замедляется их распространение.

Устойчивые штаммы вируса гриппа А обнаруживают у 1–2% больных, принимающих препарат. Устойчивых штаммов вируса гриппа В на сегодняшний день не обнаружено.

При приеме внутрь препарат хорошо всасывается. Прием пищи не влияет на его биодоступность, но снижает риск побочного действия на ЖКТ. Препарат подвергается ферментативному гидролизу в ЖКТ и печени с образованием активного метаболита. Объем распределения препарата приближается к объему жидкости в организме. Т_1/2 осельтамивира и его активного метаболита составляет 1–3 и 6–10 ч соответственно. Оба соединения выводятся главным образом почками в неизмененном виде.

При приеме внутрь возможны незначительные неприятные ощущения в животе и тошнота, которые уменьшаются при приеме препарата во время еды. Желудочно-кишечные расстройства обычно проходят через 1–2 сут, даже если больной продолжает прием препарата. Клинически значимых взаимодействий осельтамивира с другими препаратами не выявлено. Препарат применяют у детей старше 1 года.

Осельтамивир применяют для лечения и профилактики гриппа. Профилактический прием осельтамивира в период эпидемий снижает заболеваемость как среди вакцинированных противогриппозной вакциной, так и среди невакцинированных. При лечении гриппа этим препаратом выздоровление наступает на 1–2 сут раньше, а количество бактериальных осложнений снижается на 40–50%.

Прежде чем перейти к обсуждению противогерпетических средств, необходимо вспомнить различные вирусы герпеса и заболевания, вызываемые ими (табл. 4). К сожалению, в арсенале современных противовирусных средств нет препаратов, действующих на все вирусы герпеса одновременно (табл. 5).

Вирус простого герпеса типа 1 вызывает поражение кожи, рта, пищевода и головного мозга, вирус простого герпеса типа 2 — поражение наружных половых органов, прямой кишки, кожи и мозговых оболочек. Первым из допущенных к применению противогерпетических препаратов был видарабин (1977). Однако ввиду высокой токсичности его применяли для лечения заболеваний, вызванных вирусом простого герпеса и Varicella–zostervirus, лишь по жизненным показаниям. С 1982 г. для лечения больных с менее тяжелым течением заболевания стали применять ацикловир.

Ацикловир — ациклический аналог гуанозина, а валацикловир — L-валиновый эфир ацикловира. Ацикловир подавляет синтез вирусной ДНК после фосфорилирования вирусной тимидинкиназой внутри зараженных клеток. Образующийся в клетке ацикловиртрифосфат встраивается в синтезируемую в клетке-хозяине цепь ДНК, что приводит к прекращению роста вирусной цепи ДНК. Молекула ДНК, в состав которой входит ацикловир, связывается с ДНК-полимеразой, необратимо инактивируя ее.

Устойчивость вируса может возникнуть в результате снижения активности вирусной тимидинкиназы и изменения вирусной ДНК-полимеразы. Изменение активности ферментов возникает в результате мутаций.

Биодоступность ацикловира при приеме внутрь составляет всего 10–30% и уменьшается с увеличением дозы. В отличие от ацикловира, биодоступность валацикловира при приеме внутрь достигает 70%. Препарат быстро и почти полностью превращается в ацикловир. Ацикловир проникает во многие биологические жидкости, в том числе в содержимое везикул при ветряной оспе, спинно-мозговую жидкость, накапливается в молоке, околоплодных водах и плаценте. Концентрация его во влагалищном содержимом колеблется в широких пределах. Сывороточная концентрация препарата у матери и новорожденного примерно одинаковы. Через кожу препарат практически не всасывается. Т_1/2 ацикловира составляет в среднем у взрослых 2,5 ч, у новорожденных — 4 ч, у больных с почечной недостаточностью может увеличиваться до 20 ч. Препарат практически полностью выводится почками в неизмененном виде. При беременности фармакокинетика препаратов не меняется.

Как правило, ацикловир переносится хорошо. При применении мази на основе полиэтиленгликоля возможно раздражение слизистой половых органов и чувство жжения. При приеме внутрь препарат изредка вызывает головную боль, головокружение, сыпь и диарею. Еще реже отмечаются почечная недостаточность и нейротоксическое действие. Побочные эффекты валацикловира сходны с таковыми у ацикловира — тошнота, диарея, головная боль; высокие дозы могут вызвать спутанность сознания, галлюцинации, поражения почек и — очень редко — тромбоцитопению. При внутривенном введении больших доз ацикловира могут развиться почечная недостаточность и поражения ЦНС.

Фамцикловир сам неактивный, но при первом прохождении через печень быстро превращается в пенцикловир. Пенцикловир — это ациклический аналог гуанозина. Механизм действия препарата сходен с механизмом действия ацикловира. Как и ацикловир, пенцикловир действует главным образом на вирусы простого герпеса и Varicella–zostervirus. Устойчивость к пенциклавиру в клинике встречается редко.

В отличие от пенцикловира, биодоступность которого при приме внутрь составляет лишь 5%, фамцикловир хорошо всасывается. При приеме фамцикловира биодоступность пенцикловира возрастает до 65–77%. Прием пищи совместно с препаратом замедляет всасывание последнего, но в целом биодоступность не снижается. Объем распределения пенцикловира в 2 раза превышает объем жидкости в организме, Т_1/21/2 увеличивается до 9,9 ч. Препарат легко удаляется при гемодиализе.

Переносится ацикловир хорошо, но иногда возможно возникновение головной боли, тошноты, диареи, крапивницы, а у пожилых людей — галлюцинаций и спутанности сознания. Препараты для местного применения могут вызвать контактный дерматит и изъязвления.

Безопасность препарата во время беременности, а также взаимодействие его с другими лекарственными средствами не установлена.

Ганцикловир — это ациклический аналог гуанозина. Механизм действия препарата сходен с механизмом действия ацикловира. Активен в отношении всех герпесвирусов, но наиболее эффективен в отношении цитомегаловируса.

Биодоступность ганцикловира при приме внутрь во время еды составляет 6–9% и несколько меньше при приеме натощак. Валганцикловир хорошо всасывается и быстро гидролизуется до ганцикловира, биодоступность которого возрастает до 61%. При приеме валганцикловира во время еды биодоступность ганцикловира повышается еще на 25%. При нормальной функции почек Т_1/2 составляет 2–4 ч. Более 90% препарата выводится почками в неизмененном виде. При почечной недостаточности Т_1/2 увеличивается до 28–40 ч.

Основной дозалимитирующий побочный эффект ганцикловира — угнетение кроветворения (нейтропения, тромбоцитопения). У 5–15% больных отмечают поражения ЦНС разной степени тяжести (от головной боли до судорог и комы). При внутривенном введении возможны флебиты, азотемия, анемия, сыпи, лихорадка, изменение биохимических показателей печени, тошнота, рвота, эозинофилия.

У лабораторных животных препарат оказывал тератогенное и эмбриотоксическое действие, необратимо нарушал репродуктивную функцию. Цитостатические препараты усиливают побочное действие ганцикловира на костный мозг.

Идоксуридин — йодсодержащий аналог тимидина. Механизм противовирусного действия до конца не изучен. Известно, что фосфорилированные производные препарата встраиваются в вирусную и клеточную ДНК, но ингибируют репликацию только вирусной ДНК. При этом ДНК становится более хрупкой, легко разрушается, при ее транскрипции чаще возникают ошибки. Устойчивые штаммы выделяют от больных герпетическим кератитом, получавших идоксуридин. Препарат разрешен лишь для местного применения. При его использовании возможны боль, зуд, воспаление и отек в области глаз, аллергические реакции.

Успехи антимикробной терапии ХХ столетия привели к почти полному контролю над бактериальными инфекциями. Задачей инфекционистов и фармакологов ХХI века является обеспечение контроля над вирусной инфекцией. Помимо высокой эффективности новые противовирусные препараты должны обладать хорошей переносимостью. В настоящее время разрабатываются новые средства с принципиально новыми механизмами действия. Перспективными могут оказаться средства для подавления патологических иммунных реакций и иммунотерапия моноклональными антителами и вакцинами.

Н. М. Киселева, кандидат медицинских наук, доцент
Л. Г. Кузьменко, доктор медицинских наук, профессор
РГМУ, Москва

Для лечения гриппа и других ОРВИ АМИКСИН ® может применяться у взрослых и детей с 7 лет.

Узнать подробнее про АМИКСИН ® …

Противовирусный препарат АМИКСИН ® направлен на борьбу с большинством распространенных респираторных вирусов, включая вирусы гриппа.

Узнать больше…

Современные противовирусные препараты, такие как АМИКСИН ® , могут способствовать снижению риска развития осложнений на фоне гриппа и других ОРВИ.

Подробнее…

Для лечения гриппа и других ОРВИ у детей старше 7 лет АМИКСИН ® выпускается в дозировке 60 мг.

Узнать подробнее о детском "Амиксине"…

АМИКСИН ® обладает не только иммуностимулирующим, но и противовирусным действием за счет подавления трансляции вирус-специфических белков.

Узнать подробнее…

Вирусы гриппа и других ОРВИ способны формировать устойчивость к некоторым противовирусным препаратам. АМИКСИН ® способствует стимулированию собственных ресурсов организма на борьбу с инфекцией…

Читать подробнее…

Механизм действия противовирусных средств

Иммунная система умеет распознавать зараженные клетки, поэтому многие противовирусные лекарственные средства направлены на стимулирование собственного иммунитета. Они называются иммуностимуляторами (иммуномодуляторами).

Вообще, создание эффективного противовирусного средства — задача нетривиальная, поскольку вирусы паразитируют внутри клеток, и как в этом случае уничтожить пришельца, не нанеся вреда организму хозяина?

На сегодня в России чаще всего применяется клинико-фармакологическая классификация, означающая, что разделение препаратов на группы производится в зависимости от того, на какие именно виды вирусов они воздействуют [2] . Внутри каждой узкоспециализированной группы препаратов обычно приводится классификация противовирусных средств по механизмам их действия. Давайте изучим вопрос на конкретном примере:

Как можно убедиться, спектр противовирусных лекарственных средств весьма широк. Большую его часть составляют препараты прямого противовирусного действия (ПППД), что означает их специфичность, направленность на конкретные виды вирусов. Однако эти лекарства зачастую оказывают разрушающее воздействие не только на геном вируса и его способность к репликации (размножению), но и на здоровые клетки хозяина. В общем случае можно констатировать, что чем мощнее противовирусный препарат, тем больше у него побочных эффектов. Это обязательно следует учитывать.

В то же время существует категория противовирусных средств неспецифичного (широкого) спектра действия. Преимущественно, это иммуностимуляторы (иммуномодуляторы), призванные активизировать резервные силы организма для борьбы с самыми разнообразными вирусами и другими микроорганизмами.

Итак, вот пример некоторых противовирусных препаратов, разрешенных детям:

Ограничения по возрасту могут быть вызваны не только составом средства, но и его формой выпуска. Например, таблетки не рекомендуются для приема детям до 3 лет, а капсулы — до 7 лет.

прикрепление вирусов к клеткам;
проникновение их в клетки;
размножение;
выход из клеток.

Вирус гепатита С (hepatitis C virus – HCV) является основным бременем глобального здравоохранения, с приблизительно 170 миллионами хронически инфицированных людей во всем мире.

Вирус гепатита С относится к семейству одноцепочечных, положительно чувствительных РНК-вирусов и классифицируется на семь подтвержденных генотипов, которые в дальнейшем делятся на 67 подтипов.

РНК-вирус: мелкое биологическое образование в макромолекуле рибонуклеиновой кислоты содержащее наследственную информацию и имеющее много мутаций.
Большое генетическое разнообразие вируса гепатита С является результатом как накопления мутаций, так и долгосрочной ассоциации с человеческой популяцией.

В последние несколько лет наблюдается расширение разработки противовирусных препаратов прямого действия для лечения хронического инфицирования вирусом гепатита С. Неструктурные ингибиторы протеазы первого поколения Телапревир и Боцепревир, в сочетании с Рибавирином, оказали положительное влияние на многих пациентов с генотипом, но связаны с тяжелыми побочными эффектами, умеренными устойчивыми вирусологическими реакциями и развитием лекарственной устойчивости.

Современное лекарство от вируса гепатита С Софосбувир и Даклатасвир продемонстрировали эффективность лечения у пациентов инфицированных многими генотипами.

Распространенность гепатита С

Хроническая инфекция вируса гепатита С (HCV) в настоящее время является одной из основных глобальных проблем здравоохранения, которая затрагивает миллионы человек во всем мире и является одной из основных причин хронического цирроза печени и гепатоцеллюлярной карциномы.

Эпидемиологические исследования показывают, что ежегодно во всем мире поражается около 3-4 миллионов человек и > 350 тысяч человек умирают из-за болезней печени.

Меньшее, но значительное число инфицированных пациентов также имеют внепеченочные осложнения, такие как смешанная криоглобулинемия, гломерулонефрит, артрит и некоторые разновидности клеточной лимфомы.

Генотипы 1-3 имеют всемирное распространение, причем на генотипы 1a и 1b приходится почти 60% глобальных инфекций гепатита С.
По оценкам, в Центральной и Восточной Азии и Северной Африке, на Ближнем Востоке отмечается самая высокая распространенность инфекции, вызванной вирусом гепатита С (>3,5%) . В России распространенность оценивается в диапазоне от 1,3% до 1,9% .

Кроме того, необработанная хроническая инфекция гепатита С накладывает значительное финансовое бремя с индивидуальными пожизненными затратами. В европейских странах распространенность вируса гепатита С (ВГС) варьируется от 0,4% в Швеции, Германии и Нидерландах до более чем 2% -3% в некоторых странах Средиземноморья и даже более чем 5% в некоторых районах Италии. Египет считается наиболее распространенной этиологией хронических заболеваний печени.

Классификация вируса гепатита С

Вирус гепатита С классифицируется на 6 основных генотипов.

Некоторые генотипы имеют ограниченное географическое распространение (генотипы 4-6), в то время как другие (генотипы 1-3) имеют более широкое распространение.

Генотип 1 (подтипы 1a и 1b) является наиболее распространенным генотипом в мире. Генотип 2 встречается в Средиземноморском регионе, генотип 3 наиболее распространен среди потребителей внутривенных наркотиков, а генотип 4 встречается в основном в Египте, в то время как генотипы 5 и 6 встречаются реже.

Клиническая картина и управление инфекцией, возникающей из вирусных генотипов, быстро прогрессируют. Напротив, генотипы 4, 5 и 6 изучены недостаточно, поэтому стратегии ведения пациентов, инфицированных этими генотипами, разработаны недостаточно хорошо.

Вирус гепатита С представляет собой небольшую 9500 – нуклеотидную нить рибонуклеиновой кислоты (РНК) вирус, который реплицируется в цитоплазме с одной открытой рамкой считывания. Подобно другим позитивно-цепочечным РНК-вирусам, геномная РНК служит в качестве трансляции вирусных белков. HCV кодирует полипротеин ∼3000 аминокислот, который расщепляется по меньшей мере на 10 белков клеточными и вирусными протеазами.

Как только вирус гепатита С выходит в клетку, вирусный полипротеин расщепляется протеазами хозяина и вирусной протеазой протеинов. Далее вирусная РНК реплицируется в наследственную РНК вирусной полимеразой.

Противовирусные препараты прямого действия

С момента открытия в 1989 году терапия на основе интерферона α (IFNa) была единственным подходом к лечению, приводящим к генотип-зависимому устойчивому вирусологическому ответу у значительного числа пациентов. В 1997 году, всего через несколько лет после открытия вируса гепатита С, были получены первые субгеномные репликоны, что позволило исследователям разработать и проанализировать лечение с надежной методологией. В 2004 году безопасность и эффективность первого ингибитора протеазы была оценена в клиническом исследовании. Теперь, более 15 лет спустя режимы, основанные на противовирусных препаратах прямого действия показали потенциал для лечения инфекции с очень высокой вероятностью и общей хорошей переносимостью.

Противовирусные препараты прямого действия нацелены на два основных этапа жизненного цикла и достигли клинического развития:

ингибиторы протеазы NS3-4A, которые блокируют обработку полипротеина
ингибиторы вирусной репликации, включая несколько семейств лекарственных средств, таких как нуклеозидные/нуклеотидные и ненуклеозидные ингибиторы РНК-зависимой РНК-полимеразы (RdRp), и ингибиторы белка NS5A, которые играют регуляторную роль в репликации.

Софосбувир как спасительное средство

Софосбувир является первым ингибитором нуклеотидной полимеразы, который получил лицензию на лечение инфекции в составе схем. Как и другие нуклеозидные/нуклеотидные ингибиторы он проявляет высокую противовирусную активность против всех генотипов и высокий барьер к резистентности. Софосбувир безопасен и в целом хорошо переносится, и не следует ожидать каких–либо соответствующих лекарственных взаимодействий. Благодаря этому благоприятному фармакологическому профилю лекарственный препарат имеет большой потенциал стать краеугольным камнем в лечении этой инфекции.

В частности, эффективность софосбувира в подходах к лечению может открыть новое и перспективное направление в лечении вируса гепатита С.

Софосбувир обладает мощной противовирусной активностью, охватывающей все генотипы. Результаты исследования дозы показали оптимальное ингибирование репликации при однократной суточной дозе 400 мг.

Софосбувир – это препарат, принимаемый один раз в день с пищей или без нее. Препарат проходит желудочно-кишечный тракт и остается неповрежденным во время всасывания, что приводит к высокой эффективности в печени. Он быстро всасывается при средней длительности (диапазон 0,5–3,0 часа). Скорость очищения тканей организма от препарата быстрая, со средним периодом полувыведения в диапазоне 0,48-0,75 ч.

У пациентов с почечным клиренсом (скорость очищения) >30 мл/мин коррекция дозы не требуется, в то время как у пациентов с умеренной или тяжелой почечной недостаточностью или гемодиализом может потребоваться изменение доз или интервалов дозирования.

Одним из дополнительных преимуществ софосбувира и других препаратов того же семейства является их низкий потенциал для побочных изменений. Недавнее исследование, проведенное на здоровых добровольцах, оценило потенциал фармакокинетических взаимодействий между Софосбувиром и иммунодепрессантами Циклоспорином и Такролимусом и выявлено, что Софосбувир не влиял на воздействие ингибиторов.
Препарат можно принимать внутрь в разовой дозе 400 мг ежедневно.

Обзор литературы показал, что Софосбувир изучался в различных популяциях в комбинации с Рибавирином и с другими противовирусными препаратами прямого действия для лечения пациентов с генотипом инфекции. Терапия Софосбувиром была успешной и побочные эффекты включая анемию не были связаны с Рибавирином.

Многочисленные исследования продолжаются, и предварительные отчеты показали, что Софосбувир в сочетании с другими противовирусными препаратами прямого действия вызывал значительные вирусологические реакции.

Современные схемы лечения хронического гепатита С

Целью лечения ВГС является достижение устойчивого вирусологического ответа, определяемого как необнаруживаемая РНК через 24 недели или через 12 недель после окончания терапии.

Кроме того, лечение направлено на снижение риска вирусных заболеваний, таких как цирроз печени, гепатоцеллюлярная карцинома, декомпенсированное заболевание печени, трансплантация печени или смерть от других причин, связанных с печенью.

Побочные эффекты интерферона включают предсказуемые ”гриппоподобные” симптомы повышения температуры, озноба, головной боли и миалгии, тошноты, анорексии и реже диареи, сухости кожи, зуда, сыпи, истончения волос, обострения иммунно-опосредованных расстройств, таких как тиреоидит, воспалительные заболевания кишечника, атопический дерматит или псориаз.

Кроме того, воздействие лекарства на костный мозг приводит к снижению гранулоцитов и тромбоцитов во время лечения.

Из приведенных выше данных следует, что клинические исследования в области новых методов лечения хронического гепатита С были посвящены разработке схем лечения, основанных на противовирусных препаратах прямого действия с целью повышения эффективности лечения и улучшения переносимости и безопасности.

Софосбувир считается перспективной терапией хронической ВГС-инфекции, так как он обладает рядом преимуществ по сравнению с существующими методами лечения, особенно при лечении пациентов с декомпенсированным заболеванием печени и пациентов, которые не переносят интерферонсодержащую терапию. Большие постмаркетинговые исследования, включая фармаконадзор и фармакоэпидемиологические исследования, могут решить многие нерешенные вопросы для будущего препарата.

Вирус гепатита С продолжает оставаться глобальной проблемой, но с приходом новой эры лекарств ожидается переход к его изгнанию, и вполне вероятно, что софосбувир станет краеугольным камнем этого подхода к лечению. С другой стороны, коммерциализация софосбувира станет ключевым моментом для решения некоторых открытых вопросов с помощью этих новых схем, поскольку огромный рост расходов на лечение будет представлять собой первую проблему, которую необходимо решить для служб здравоохранения. Службы здравоохранения уже хорошо знают какие виды гепатита бывают и как с ними бороться.

Сейчас противовирусными препаратами прямого действия проводится лечение миллионов инфицированных пациентов по всему миру, что позволяет предотвратить связанную заболеваемость и смертность, таких как цирроз печени, гепатоцеллюлярная карцинома и необходимость трансплантации печени. Ученые смогли определить роль этих препаратов для лечения больных циррозом печени из текущих исследований. Для пациентов с генотипом 1, включающим рецидив или резистентных к терапии с низкой степенью фиброза печени, следует ожидать появления новых препаратов.

Читайте также: