Интерстициальные поражения легких при аутоиммунном гепатите

Определение. Аутоиммунный гепатит (АИГ) - хроническое заболевание печени неизвестной этиологии, характеризующееся перипортальным или более обширным воспалением, и протекающее со значительной гипергаммаглобулинемией и появлением в сыворотке широкого спектра аутоантител.

Как следует из приведенного определения, причина заболевания остается невыясненной, следовательно, понятие “аутоиммунный” характеризует не этиологию, а патогенез. В качестве потенциальных кандидатов на этиологический фактор рассматриваются различные агенты, в частности, вирусы (гепатита С, простого герпеса и др.), однако до настоящего времени не получено убедительных доказательств их причинной роли.

Классификация. По спектру выявляемых аутоантител выделяют АИГ 1-го и 2-го типов (некоторые авторы также выделяют 3-й тип). Тип 1 является преобладающим (85% от общего числа больных), на долю 2-го типа приходится не более 10-15% случаев. Кроме того, у некоторых больных патологический процесс характеризуется наличием биохимических и гистологических черт как АИГ, так и первичного билиарного цирроза (ПБЦ), что дает основание для вынесения их в группу лиц с перекрестным (overlap) синдромом.

Морфология. С гистологической точки зрения АИГ представляет собой воспаление ткани печени неизвестной природы, характеризующееся развитием портального и перипортального гепатита со ступенчатыми или мостовидными некрозами, значительной лимфомакрофагальной инфильтрацией в портальной и перипортальной зонах, а также в дольках (рис. 5.1). Часто в составе инфильтрата имеется значительное количество плазматических клеток. В большинстве случаев происходит нарушение дольковой структуры печени с избыточным фиброгенезом и формированием цирроза печени. По данным большинства авторов, цирроз обычно имеет черты макронодулярного и нередко формируется на фоне незатухающей активности воспалительного процесса. Изменения гепатоцитов представлены гидропической, реже жировой дистрофией. Перипортальные гепатоциты могут формировать железистоподобные структуры – розетки.

Рис. 5.1. Аутоимунный гепатит биоптат печени, окраска г/э, х400. Значительная инфильтрация лимфоидными клетками портального тракта и перипортальной зоны дольки

Патогенез. По современным представлениям, ключевая роль в патогенезе АИГ принадлежит нарушению иммунорегуляции, под воздействием разрешающих факторов, ведущему к появлению “запрещенных” клонов лимфоцитов, сенсибилизированных к аутоантигенам печени и осуществляющих повреждение гепатоцитов.

Антигены главного комплекса гистосовместимости (HLA). Для АИГ характерна тесная связь с рядом антигенов HLA, участвующих в иммунорегуляторных процессах. Так, гаплотип A1 B8 DR3 выявляется у 62-79% больных по сравнению с 17-23% в контроле. Другим часто встречающимся при АИГ антигеном является DR4, более распространенный в Японии и странах Юго-Восточной Азии. Течение АИГ, ассоциированное с HLA DR4, характеризуется поздним дебютом, частыми системными проявлениями и относительно редкими рецидивами на фоне иммуносупрессии.

Аутоантигены-мишени. При АИГ 1-го типа роль основного аутоантигена принадлежит печеночно-специфическому протеину, главным компонентом которого, выполняющим функцию мишени аутоиммунных реакций, является асиалогликопротеиновый рецептор (ASGP-R). Наблюдается сенсибилизация к ASGP-R как антител, так и Т-лимфоцитов, причем титр антител снижается на фоне иммуносупрессивной терапии, а его возрастание предшествует развитию рецидива. При хроническом вирусном гепатите анти-ASGP-R либо не вырабатываются, либо вырабатываются транзиторно и в низком титре.

При АИГ 2-го типа мишенью иммунных реакций служит антиген микросом печени и почек (liver-kidney microsomes, LKM1), основу которого составляет цитохром P450 IID6. В отличие от хронического гепатита С, при котором у 10% больных также вырабатываются анти-LKM1, антитела при АИГ выявляются в высоком титре, характеризуются гомогенностью и реагируют со строго определенными линейными эпитопами. Однако, несмотря на несомненное диагностическое значение, патогенетическая роль анти-LKM1 в развитии АИГ до настоящего времени не ясна.

Антитела к растворимому печеночному антигену (soluble liver antigen, SLA), служащие критерием диагностики АИГ 3-го типа, представляют собой антитела к цитокератинам 8 и 18. Их роль в патогенезе пока не определена.

Дефект иммунорегуляции. В отличие от заболеваний с известной этиологией, причиной аутоиммунных процессов принято считать нарушение взаимодействия субпопуляций лимфоцитов, ведущее к развитию иммунного ответа на антигены собственных тканей. В то же время неясно, является ли данное нарушение первичным или вторичным, возникшим в результате изменения антигенных свойств тканей под воздействием не установленного фактора.

При АИГ наблюдаются:

• дисбаланс CD4/CD8 лимфоцитов в пользу первой субпопуляции;
• увеличение количества Т-хелперов 1-го типа, продуцирующих провоспалительные цитокины (ИФН- g , ИЛ-2, ТНФ- a );
• гиперактивность антителопродуцирующих В-клеток;
• сенсибилизация К-лимфоцитов, осуществляющих антителозависимую клеточную цитотоксичность;
• повышенная экспрессия HLA II класса на поверхности гепатоцитов.

Все это отражает гипериммунный статус организма, реализация которого ведет к повреждению ткани печени.

На основании накопленных к сегодняшнему дню знаний патогенетическую цепь аутоиммунного повреждения печени можно представить следующим образом:

генетическая предрасположенность к развитию аутоиммунного процесса (ослабление иммунологического надзора над аутореактивными клонами лимфоцитов) ® воздействие не установленного разрешающего фактора ® повышенная экспрессия печеночных аутоантигенов и HLA II класса ® активация аутореактивных клонов Т, В и К-лимфоцитов ® продукция медиаторов воспаления ® повреждение ткани печени и развитие системного воспаления.

Клиническая картин. Соотношение женщин и мужчин среди заболевших составляет 8:1. Более чем у половины больных первые симптомы появляются в возрасте от 10 до 20 лет. Второй пик заболеваемости приходится на постменопаузу. Наиболее часто заболевание развивается постепенно, проявляясь в дебюте неспецифическими симптомами: слабостью, артралгиями, желтушностью кожи и склер. У 25% больных дебют болезни напоминает картину острого вирусного гепатита с резкой слабостью, анорексией, тошнотой, выраженной желтухой, иногда лихорадкой. Наконец, встречаются варианты с доминирующими внепеченочными проявлениями, протекающие под маской системной красной волчанки, ревматоидного артрита, системных васкулитов и т.д.

Развернутая стадия АИГ характеризуется наличием астенического синдрома, желтухи, лихорадки, артралгий, миалгий, абдоминального дискомфорта, разнообразных кожных высыпаний. Интенсивный кожный зуд нехарактерен и заставляет усомниться в диагнозе. При объективном исследовании выявляются “сосудистые звездочки”, ярко-розовые стрии на животе и бедрах, геморрагические и угревые кожные высыпания, кушингоидное перераспределение жира (еще до применения глюкокортикоидов), болезненное увеличение печени, спленомегалия. На стадии цирроза присоединяются признаки портальной гипертензии (асцит, расширение подкожных вен на животе) и печеночной энцефалопатии (астериксис, печеночный запах изо рта).

АИГ свойственны многообразные системные проявления: кожные васкулиты, полиартрит, полимиозит, лимфаденопатия, пневмонит, фиброзирующий альвеолит, плеврит, перикардит, миокардит, тиреоидит Хасимото, гломерулонефрит (в т.ч. имеющий черты люпоидного), тубулоинтерстициальный нефрит, синдром Шегрена, язвенный колит, сахарный диабет, гемолитическая анемия, идиопатическая тромбоцитопения, гиперэозинофильный синдром.

Лабораторные исследования. В анализах крови выявляют: повышение СОЭ, умеренно выраженные лейкопению и тромбоцитопению. Анемия обычно смешанная - гемолитическая и перераспределительная, что подтверждается результатами прямой пробы Кумбса и исследованиями обмена железа.

Билирубин повышен в 2-10 раз, преимущественно за счет прямой фракции у 83% больных. Трансаминазы могут повышаться в 5-10 и более раз, коэффициент де Ритиса (отношение АСТ/АЛТ) меньше 1.

Уровень щелочной фосфатазы повышен незначительно или умеренно. На фоне высокой активности возможно появление симптомов преходящей печеночной недостаточности: гипоальбуминемия, снижение протромбинового индекса (ПИ), увеличение протромбинового времени.

Характерна гипергаммаглобулинемия с превышением нормы в 2 и более раз, обычно поликлональная с преимущественным повышением IgG.

Нередки неспецифические положительные результаты различных иммуносерологических реакций: выявление антител к бактериям (Escherichia coli, Bacteroides, Salmonella) и вирусам (кори, краснухи, цитомегаловирусу). Возможно повышение альфа-фетопротеина, коррелирующее с биохимической активностью. На цирротической стадии снижаются показатели синтетической функции печени.

Версия: Справочник заболеваний MedElement

Общая информация

В настоящее время аутоимунный гепатит (АИГ) определяется как "персистирующее (неразрешившееся) воспаление печени неизвестной этиологии, характеризующееся преимущественно перипортальным гепатитом или более обширным воспалительным процессом, сопровождающееся гипергаммаглобулинемией, присутствием тканевых аутоантител в сыворотке и в большинстве случаев отвечающее на иммуносупрессивную терапию".

АИГ является частью так называемого "синдрома хронического гепатита", который характеризуется устойчивым гепатоцеллюлярным воспалением в течение последних 6 месяцев и подъемом трансаминаз более чем в 1,5 раза выше верхнего предела нормы (см. рубрику "Хронический гепатит, не классифицированный в других рубриках" - K73.-). В редакциях МКБ-10 до сентября 2013 г. АИГ кодировался как "Хронический активный гепатит, не классифицированный в других рубриках" - K73.2.

Примечание 1
Первое описание хронического гепатита с "сосудистыми звездочками", высокими показателями СОЭ, гипергаммаглобулинемией, аменореей и хорошим эффектом от лечения кортикотропином у 6 молодых женщин относится к 1950 году (Waldenstrom). В последующем была отмечена ассоциация данного варианта хронического гепатита с различными аутоиммунными синдромами и наличием антинуклеарных антител в сыворотке, в связи с чем появился термин "люпоидный гепатит" (Mackay, 1956). В 1965 году был предложен термин "аутоиммунный гепатит".

Систематизированные исследования клеточной и молекулярной иммунопатологии, клинических симптомов и лабораторных показателей впоследствии привели к выделению АИГ как отдельной нозологической единицы, являющейся серологически гетерогенным заболеванием, которое требует определенной терапевтической стратегии (Strassburg, 2000). Исследования последних лет показали, что АИГ представляет гетерогенную группу заболеваний, отличающихся по антигенам и соответствующим циркулирующим в сыворотке антителам (см. раздел "Классификация").

Классификация

Вопросы классификации аутоиммунного гепатита (АИГ) остаются спорными в связи с разнородностью выявляемых иммунологических изменений.

I. Традиционно выделялось два типа АИГ (тип I и тип II). В настоящее время дополнительно выделяется тип III, что признается не всеми авторами.

В основу общепринятой классификации АИГ положен спектр выявляемых аутоантител:

АИГ-1 может развиваться в любом возрасте, но более типичен в 10-20 лет и в период постменопаузы. Формирование цирроза отмечают у 43% нелеченых больных в течение первых 3 лет. У большинства пациентов наблюдают хороший ответ на терапию ГКС , при этом у 20% сохраняется стойкая ремиссия после отмены иммуносупрессоров.

АИГ типа II (АИГ-2) характеризуется циркуляцией антител к микросомам печени и почек 1-го типа (анти-LKM-l), определяемых у 100% больных, иногда в сочетании с анти-LКМ-3 и антителами к печеночному цитозольному протеину (анти-LC-1).

АИГ-2 встречают существенно реже (10-15% больных АИГ) и преимущественно у детей от 2 до 14 лет. Взрослые составляют 20% от общего числа пациенток в Европе и лишь 4% в США.
Течение заболевания характеризуется более высокий биохимической и гистологической активностью. Цирроз за 3-летний период формируется в 2 раза чаще (у 82%), чем при АИГ-1 , что определяет худший прогноз. При АИГ-2 наблюдают более выраженную резистентность к медикаментозной иммуносупрессии; отмена препаратов обычно ведет к рецидиву.

АИГ типа III (АИГ-3) характеризуется наличием в крови антител к растворимому печеночному антигену (анти-SLA) и печеночно-панкреатическому антигену (анти-LP). Этот тип выделяют не все авторы; многие рассматривают его как подтип АИГ-1, учитывая одинаковое клиническое течение и частое (74%) выявление соответствующих серологических маркёров (ANA и SMA).

1. Синдром перекрытия АИГ и первичного билиарного цирроза (см. "Первичный билиарный цирроз" - K74.3):

1.1. Гистологические признаки АИГ положительны и одновременно серологический диагноз первичного билиарного цирроза (антимитохондриальные антитела (АМА)) также положительный.
1.2. Присутствуют гистологические признаки первичного билиарного цирроза и серологические результаты АИГ (ANA или SMA-положительные, AMA-отрицательные). Данная форма иногда считается аутоиммунным холангитом или АМА-негативным первичным билиарным циррозом.

2. Синдром перекрытия АИГ и первичного склерозирующего холангита (см. "Холангит" - K83.0): имеются серологические признаки АИГ, но гистологические результаты и нарушения, выявленные при холангиографии, характерны для первичного склерозирующего холангита.

Этиология и патогенез

Этиология аутоиммунного гепатита (АИГ) неясна.
Существует множество гипотез, пытающихся объяснить возникновение АИГ. Однако разнообразная иммунологическая картина и вариабельность ассоциированной патологии затрудняют задачу.

Вероятно, АИГ возникает вследствие сложного взаимодействия следующих факторов:

1. Генетическая предрасположенность. Гены HLA главного комплекса гистосовместимости (MHC), расположенные на коротком плече хромосомы 6, по-видимому, играют основную роль в предрасположенности к болезни. Существует также доказательство роли других, не HLA локусов, которые кодируют факторы комплемента, иммуноглобулинов и Т-клеточных рецепторов.

2. Триггеры.
В качестве возможных запускающих факторов АИГ, помимо HAV, HBV, HCV, EBV, рассматриваются также вирус простого герпеса (HSV1), цитомегаловирус (CMV) и вирус кори. При этом обращается внимание на то, что некоторые из них (в частности HAV, HCV, EBV и вирус кори) могут в течение ряда лет персистировать "незамеченными" в лимфоцитах периферической крови.
Немаловажная роль отводится лекарствам (например, оксифенизатин, миноциклин, тикринафен, дигидралазин, метилдопа, нитрофурантоин, диклофенак, атровастатин, интерферон, пемолин, инфликсимаб, эзетимиб) и некоторым травам, применяемым в народной медицине.

3. Аутоантигены. Наиболее часто рассматриваемые:
- асиалогликопротеиновый рецептор (ASGP-R) для антител против ASGP-R;
- цитохром P450 2D6 (CYP2D6) для anti-LKM-1 аутоантител.

4. Дисфункция иммунорегуляторных механизмов. АИГ может развиться как компонент синдрома аутоиммунной полиэндокринопатической эктодермальной дистрофии (APECED) у 10-20% пациентов. При этом достаточно часто в процесс вовлекается не только печень, но и крупные железы внешней и внутренней секреции, в том числе поджелудочная железа, щитовидная железа, слюнные железы.

Патогенез
Главный патогенетический механизм развития повреждения печени - потеря иммунной толерантности к собственным тканям, что обусловливает прогрессирование некро-воспаления и фиброза в печени и отражает сложное взаимоотношение между запускающими аутоиммунный процесс факторами, аутоантигенами, генетической предрасположенностью и иммунорегуляторными процессами.

Гистологические изменения, отмечающиеся при АИГ, не являются патогномоничными, однако достаточно типичны.
Наблюдается круглоклеточная инфильтрация портальных полей различной плотности (преимущественно Т-лимфоцитами). Воспалительные инфильтраты не захватывают желчные протоки или сосудистую систему, но могут проникать через основную пластинку к печеночной дольке, вызывая отшнуровку и разрушение отдельных гепатоцитов или их небольших групп (ступенчатые некрозы, часто обозначаемые как пограничный гепатит (interface hepatitis)).
В случае когда дорожки некроза соединяются с подобными участками соседних перипортальных полей, говорят о мостовидных некрозах. Они могут распространяться вплоть до центральных участков печеночной дольки.
Таким образом, АИГ характеризуется соседством перипортального и лобулярного гепатита.

В далеко зашедших стадиях очаги некроза замещаются соединительной тканью и развивается цирроз с островками паренхимы и узлами-регенератами различных размеров. Изменения желчных протоков, гранулёмы, скопления железа и меди при этом отсутствуют.
Поражение желчных протоков ранее считалось возможным признаком гистологической картины АИГ-1. В настоящее время оно исключает данный диагноз и указывает на билиарный цирроз печени. Все вышесказанное относится и к отложению меди, наблюдающемуся при всех формах холестаза и свидетельствующему о холестатическом заболевании (билиарный цирроз печени, первичный склерозирующий холангит) или перекрестном синдроме, но не об АИГ (определение Международной группы по изучению аутоиммунного гепатита, IAIHG).

Эпидемиология

Возраст: кроме младенцев

Признак распространенности: Редко

Соотношение полов(м/ж): 0.27

Частота. 1-1,9 случаев на 100 000 населения европеоидной расы в США и Европе.
Есть мнение, что заболеваемость существенно ниже в странах Азии и Африки, в связи с превалированием там вирусных гепатитов и генетических особенностей, присущих европеоидной расе.

Пол. Женщины страдают чаще, чем мужчины.
АИГ-1 является наиболее распространенной формой АИГ, и 78% больных составляют женщины (соотношение женщин и мужчин составляет - 3,6:1).
Около 95% больных АИГ-2 составляют женщины.
В среднем соотношение полов женщины/мужчины оценивается как 4:1.

Возраст. Заболеваемость АИГ характеризуется возрастной бимодальностью, то есть двумя пиками.
АИГ может развиться в любой возрастной группе, но АИГ-1 чаще всего затрагивает людей в возрасте от 10 до 30 лет и от 40 до 60 лет.
АИГ-2 поражает главным образом детей в возрасте от 2 до 15 лет.
Таким образом, наибольшая заболеваемость встречается в группе молодых девушек и женщин европеоидной расы. Тем не менее, АИГ может возникнуть у людей любого возраста, включая младенцев и пожилых людей. Не следует упускать из виду у лиц старше 70 лет, причем мужчины в этом возрасте могут быть затронуты чаще, чем женщины.

Соотношение заболеваемости АИГ-1 к АИГ-2 оценивается как 1.5-2:1 в Европе и Канаде и 6-7:1 в Северной Америке, Южной Америке и Японии.

Вопросы терапии интерстициального поражения легких при некоторых системных аутоиммунных заболеваниях

К системным аутоиммунным заболеваниям(САЗ) относится разнороднаягруппаиммунологическиопосредованныхвоспалительныхзаболеваний, для которых характерно развитиеполиорганной недостаточности. У больных САЗ может наблюдаться интерстициальное поражение легких (ИПЛ). Ведущую роль в диагностике ИПЛ играет компьютерная томография высокого разрешения легких и исследование функции внешнего дыхания. Несмотря на достигнутые успехи в решении вопросов патогенеза, диагностики ИПЛ приСАЗ, на сегодняшний день не существует эффективной иммуномодулирующей терапии ИПЛ–САЗ. Проводимая терапия ИПЛ нацелена на подавление иммуновоспалительного процесса. В статье обсуждается эффективность проводимой иммуносупрессивной терапии при некоторых САЗ.

Интерстициальное поражение легких (ИПЛ) – гетерогенная группа нарушений архитектоники паренхимы легких, имеющая общие патологические, радиологические и клинические проявления. Интерстициальное поражение легких может иметь бессимптомное течение, при этом ведущую роль в диагностике играет проведение компьютерной томографии высокого разрешения (КТВР) легких и исследование функции внешнего дыхания (ФВД).

Кроме идиопатического легочного фиброза (ИЛФ) ИПЛ – также нередкое проявление системных аутоиммунных заболеваний (САЗ): системной склеродермии (ССД), ревматоидного артрита (РА), полимиозита/дерматомиозита (ПМ/ДМ), синдрома Шегрена, системной красной волчанки (СКВ) (см. таблицу).

При САЗ может встречаться различная гистопатологическая картина ИПЛ: неспецифическая интерстициальная пневмония (НИП), обычная интерстициальная пневмония (ОИП), десквамативная интерстициальная пневмония, криптогенная организующая пневмония, диффузное альвеолярное повреждение, острая интерстициальная и лимфоцитарная интерстициальная пневмонии. Клинические проявления ИПЛ вариабельны – от кашля, плевральных болей до прогрессирующей одышки. У некоторых пациентов ИПЛ может предшествовать развитию САЗ. Ранняя диагностика ИПЛ имеет важное значение для выбора терапии. Решение многих вопросов, связанных с ИПЛ при САЗ, требует междисциплинарного подхода. Совместная оценка патологии легких ревматологом и пульмонологом у больных, направленных с начальным диагнозом ИЛФ, в 50 % случаев выявила ИПЛ-ассоциированное с САЗ [1].

В настоящее время терапия ИПЛ при САЗ нацелена на подавление иммуновоспалительного процесса. К агентам, наиболее широко используемым для этой цели, относятся глюкокортикоиды (ГК), циклофосфамид (ЦФ), азатиоприн (АЗТ) и микофенолата мофетил (ММ). Однако ГК, как правило, неэффективны, другие же лекарственные препараты продемонстрировали скромный положительный эффект. Несколько проведенных неконтролируемых исследований применения ЦФ к больным с САЗ при ИПЛ показали эффект при его пероральном или внутривенном введении: уменьшение респираторных симптомов, улучшение показателей ФВД, компьютерно-томографических данных, а также уменьшение воспалительного процесса в легких по результатам исследования жидкости бронхоальвеолярного лаважа [2–4].

Первое многоцентровое рандомизированное плацебо-контролируемое клиническое исследование (РПКИ) эффективности перорального ЦФ для 158 больных ИПЛ при ранней стадии ССД показало через 12 месяцев статистически значимое улучшение одного из параметров ФВД (форсированной жизненной емкости легких – ФЖЕЛ) без нормализации уровня диффузионной способности легких. Кроме того, было отмечено уменьшение респираторной симптоматики и положительная динамика компьютерно-томографической картины легких [5]. К концу 24-месячного наблюдения положительное влияние ЦФ на легочную функцию практически исчезло, тогда как положительная динамика кожного счета и качества жизни сохранялась 2 года.

При сравнении эффективности внутривенного ЦФ в сочетании с ГК и АЗТ с плацебо у 45 пациентов ССД и ИПЛ было показано клиническое улучшение, но результаты не достигли статистической значимости [6].

Микофенолата мофетил – иммуносупрессор с меньшей, чем у ЦФ, токсичностью. У 17 пациентов с ИПЛ при ССД, которые получали терапию ММ сроком до 24 месяцев [7], через 12 месяцев улучшились показатели ФВД: ФЖEЛ и диффузионной способности легких на 2,6 и 1,4 % соответственно, а через 24 месяца увеличение ФЖEЛ составило 2,4 % [7]. Gerbino и соавт. оценили эффективность ММ для 13 пациентов с ИПЛ при ССД [8]. Показатель ФЖEЛ улучшился в среднем на 4 % при 21-месячном наблюдении.

Азатиоприн служит альтернативным средством терапии ИПЛ при ССД. Этот препарат может быть рекомендован пациентам с умеренным нарушением ФВД и невыраженными радиологическими изменениями легких, а также при непереносимости ЦФ. Ретроспективный анализ 11 пациентов с ИПЛ при ССД, которые получали АЗТ и ГК 12 месяцев, показал улучшение ФЖEЛ и уменьшение одышки у 8 больных [9]. Успешным остается применение АЗТ в качестве поддерживающей терапии после в/в введения ЦФ: у 27 пациентов продемонстрирована стабилизация или улучшение показателей ФВД после ежемесячного внутривенного введения ЦФ в течение полугода с последующей терапией пероральным АЗТ в течение 18 месяцев [10].

Бозентан – неселективный антагонист эндотелиновых рецепторов типа ETA и ETB. Нейрогормон эндотелин-1 считается одним из самых мощных вазоконстрикторов. Обладает способностью индуцировать фиброз, клеточную пролиферацию, гипертрофию и ремоделирование миокарда и также проявляет провоспалительную активность. Эндотелин-1 избыточно экспрессируется в легких при ССД, а также может выступать в качестве профибротического цитокина, способствующего миофибробластной пролиферации. Бозентан применяется при ССД как антифиброзное средство, но, по данным РПКИ, его эффективность при ИПЛ и ИФЛ не показана [11, 12].

Пирфенидон – производное пиридона с плейотропными, противовоспалительными, антифибротическими и антиоксидантными свойствами с эффектами антагонизма к трансформирующему фактору роста β1, использующееся в качестве лечения фиброзирующего альвеолита. Пилотные исследования показали его эффективность в лечении ИПЛ.

Рандомизированное плацебо-контролируемое клиническое исследование, проведенное в Японии, показало положительный эффект от лечения в отношении сатурации кислорода при 6-минутном шаговом тесте (который был первичной точкой) и значительно меньшим снижением ФЖЕЛ в группе лечения по сравнению с плацебо. Второе РПКИ, проведенное в Японии, при сравнении пирфенидона с плацебо обнаружило уменьшение снижения ФЖЕЛ после 52-недельного лечения в группе пирфенидона. Также было выявлено различие в выживаемости в пользу группы пирфенидона (р 0

Хронический аутоиммунный гепатит, заболевание, которое начинается постепенной формой хронического прогредиентного состояния, или протекает с воспалительными процессами, обостряющимися в печени.

Прогрессирующее состояние хроническо-гепатоцеллюлярного поражения печени начинается признаками перипортального, либо более обширных воспалительных процессов гипергаммаглобулинемией. Идет образование сывороточных, печеночных аутоантител.

Характеристика признаков воспалительных процессов печени

• Схожесть аутоиммунного гепатита с другими клиническими аутоиммунными симптомами;
• Выявление феноменов процесса аутоиммунизации по отношению к гладким мышцам и составным частям ядер;
• Активный рост иммуноглобулинов по содержанию в сыворотке крови;
• Лимфоидная, плазмоклеточная инфильтрация;
• Отмирание клеток печени на границах долек с активной регенерацией;
• Восприимчивость к иммуносупрессивному лечению.

Симптоматика хронического аутоиммунного гепатита

По данным ВОЗ больший процент 80% всего земного населения подверженный аутоиммунному хроническому гепатиту, составляют женская половина человечества. Как правило, поражение хроническим аутоиммунным гепатитом приходится на возраст от 10 до 35 лет, в возрасте старше 55 лет.

Клиническая картина, начало хронического аутоиммунного гепатита начинается медленно, при этом признаки желтухи не наблюдаются. Желтуха, это стадия первичных проявлений хронических гепатитов.

Вначале инкубационного периода заболевания могут быть отмечены симптомы острого гепатита с повышением температуры. Далее болезнь меняет свое течение симптоматически, переходя в хронические процессы с волнообразным характером проявлений.

Начинается состояние, при котором активизируются и начинают проявляться симптомы Желтухи. Желтуха это название, которое своим названием уже показывает симптомы при этом заболевании. В медицине, желтуха называется болезнью Боткина.

Признаки желтухи:

• Кожные покровы, а также ладони приобретают жёлтый оттенок;
• Склеры окрашиваются в жёлтый цвет (белочная оболочка глаза вместе с роговицей);
• Видимые слизистые ротовой полости приобретают желтоватый цвет, налёт;
• Моча меняет свой цвет с соломенного на цвет крепкого чая;
• Кал светлеет, становится прозрачным;
• Повышение, скачки температуры;
• Ухудшение аппетита;
• Возможны состояния сонливости днём, бессонницы ночью;
• Общее состояние разбитости, усталости, апатии.

Эти признаки, симптомы появляются тогда, когда печень, селезёнка увеличивается. При увеличении селезёнки общее состояние больного ухудшается, появляются признаки иммунной активности. Финальной стадии запущенного течения аутоиммунного хронического гепатита неизбежно происходит портальная гипертензия тканей и клеток печени, что приводит к печёночной недостаточности.

Список всей симптоматики при хроническом аутоиммунном гепатите

• Общее недомогание;
• Отсутствие аппетита;
• Интенсивная желтуха;
• Темная моча;
• Обесцвеченный кал;
• Астеновегетативные расстройства;
• Недомогание;
• Тяжесть и тупая боль в правом подреберье;
• Тошнота;
• Кожный зуд,
• Лимфаденопатия;
• Гепатомегалия (увеличение печени в объеме);
• Спленомегалия (увеличение селезёнки);
• Аменорея у женщин;
• Гирсутизм у женщин;
• Гинекомастия у мальчиков;
• Капиллярит;
• Пальмарная и волчаночноподобная эритема;
• Пурпура;
• Акне;
• Телеангиэктазия на коже шей рук, лице;
• Асцит;
• Мигрирующий полиартрит без деформации крупных суставов.

Течение аутоиммунного гепатита может сочетаться с такими заболеваниями как:

Гемолитическая анемия; Синдром Кушинга; Сахарный диабет; Фиброзирующим альвеолитом; Иридоциклитом; Витилиго;

Тиродитом; Перикардитом; Плевритом; Гломерулонефритом; Колитом.

Диагностика хронического аутоиммунного гепатита

Маркеры гистологии, биохимии и серологии выявляют диагностическим медицинским способом заболевание хронического аутоиммунного гепатита. Международные критерии всемирного здравоохранения дают положительный ответ по диагностике заболевания в случае если:

• Титры антител (LKM-1, ANA, SMA) для детей выше 1:20, для взрослых 1:80;
• Показатели резкой активности завышенных норм по АсАТ и АлАТ;
• Превышение нормальных показателей в 1,5 и более раз у-глобулинов, IgG;
• При хроническом аутоиммунном гепатите не обнаруживаются маркеры вирусных инфекций А, В, С, D, E, G;
• Отсутствие гемотрансфузий.

Аутоиммунный гепатит обусловлен мостовидным и ступенчатым некрозом ткани печени (паренхимы), обилие лимфоидной инфильтрации и плазматических клеток.

В случае хронического аутоиммунного гепатита исследования МРТ печени, УЗИ печени не являются диагностическими в самостоятельных назначениях.

Лечение хронического аутоиммунного гепатита

Проводится патогенетическая терапия, иммуносупрессивная терапия, терапия глюкокортикостероидами. Снижается активность патологических процессов печени. Повышают активность Т-супрессоров, уменьшают
интенсивность аутоиммунных реакций, которые разрушают гепатоциты.

Методом клинических исследований эффективным лечением больных с тяжёлой формой аутоиммунного хронического гепатита назначается Преднизон в сочетании с Азатиоприном. Возможно назначение одного Преднизона но в высоких дозах. При правильных дозировках в лечении процент выживаемости больных увеличивается в разы клиническая картина ремиссии по биохимическим, гистологическим показателям заметно улучшается.

В случае комбинированной терапии частота побочных эффектов по сравнению с единичным назначением Преднизона гораздо меньше. При единичном назначении Преднизона – 44% побочных эффектов. В случае комбинаторного лечения Преднихона и Ахатиоприна – 11%.

Иммунные расстройства при хроническом аутоиммунном гепатите

• Экзантема – от греческого exanthema, сыпь, цветение, расцветать. Общее название различных высыпаний на коже. Экзантема делится на виды по этиологии — гриппозная, дисменорейная, менструальная, сыпнотифозная и токсическая.
• Артралгия – симптомы суставной боли, как единичного сустава, так и нескольких сразу (полиартралгия).
• Полиневрит – множественные поражения нервной периферической системы, которые приводят к нарушениям в двигательной и вегетативной системе с нарушениями в инновационных зонах нервов (расстройства чувствительности кожных покровов, дистальные отделы конечностей, боль по нервным каналам, бледность кожи кистей, стоп, выпадение волос, ломкость ногтевых пластин). Клиническая картина проявлений полиневрита зависит от сложности сопутствующего заболевания.
• Колит – воспалительный процесс в толстой кишке, слизистой оболочке, встречается при поражении инфекционного, лекарственного воздействия.
• Плеврит – воспалительный процесс плевры лёгких (плевральные листки). Плеврит может быть двух видов сухим и экссудативным.
• Интерстициальный фиброз лёгких – заболевание лёгких (ДИБЛ), заболевание характеризуется диффузно воспалительными процессами инфильтрации, фиброзом альвеол лёгких и мелких бронхов.
• Мембранозный гломерулонефрит – поражение клубочных капилляров с белковыми отложениями на внешних сторонах, утолщением базальных мембран.
• Sicca-синдром – так называемый синдром сухого глаза. Кератоконъюнктивное состояние, при котором мембрана, она же конъюнктива воспаляется и становится красной.
• Ревматоидный артрит – воспалительные процессы системного заболевания соединительной ткани. Поражает суставы. Течение заболевание хронически прогрессирует в эрозивно-деструктивный полиартрит.
• Склеродермия – форма артрита с необычных отвердением кожи, соединительной ткани и внутренних органов желудочно-кишечного тракта, лёгких, опорно-двигательного аппарата, почки, сердце. Происходят фиброзно-склеротические и сосудистые изменения.
• Системная красная волчанка – короткое название СКВ, нарушение иммунной системы, аутоиммунное заболевание характерно при хроническом аутоиммунном гепатите. Диффузное заболевание соединительной ткани. Иммунная система, воспринимает клетки организма человека, как чужеродные.
• Аутоиммунный ревматоидный артрит – характерное заболевание при хроническом аутоиммунном гепатите, воспалительные процессы поражения суставов, относится к ревматической группе заболеваний.
• Myasthenia gravis – Миастения гравис аутоиммунное заболевания при котором происходит процесс разрушения рецепторов к ацетилхолину в поперечно-полосатой мускулатуре антителами.

Возможны случаи, когда наступает момент неожиданно, спонтанной ремиссии по ниспадающему развитию воспалительных проявлений.

Характерные показатели для диагностирования хронического аутоиммунного гепатита

Аминотрансферазы резко повышают активность при повреждении клеток печени воспалительными
процессами. Снижением отмечается содержание альбумина и глобулина в сыворотке. Уверенным положительным показателем хронического аутоиммунного гепатита соответствует выраженность гипергаммаглобулинемии. Увеличение показателей содержания IgG обуславливает наличие гипергаммаглобулинемии. В медицинской практике такой показатель встречается только при данном заболевании и служит безошибочным подтверждением для постановки диагноза. Происходят процессы синтеза иммуноглобулинов при поражении печени, начинается размножение плазматических клеток в костном мозге и селезёнке.

1. Аминотрансферазы (трансминазы) – ферменты группы трансфераз, которые отвечают за катализирующий перенос аминогрупп от аминокислот на кетокислоты без образования свободного аммиака.
2. Альбумин – большая фракция белков плазмы, составляет 55-65% от всей плазмы человека.
3. Глобулин – глобулин, белковый шарик крови, который вырабатывает иммунная система и печень. У глобулина высокие показатели растворимости в воде.
4. Сыворотка – или плазма крови, не имеющая фибриногена.
5. Гипергаммаглобулинемия – повышенное содержание иммуноглобулинов в крови, возникающее при заболевании, либо интенсивного процесса иммунизации.
6. IgG – самый многочисленный глобулин в организме человека, который обеспечивает защиту от токсинов попадающих в организм и различных микроорганизмов.

Синтез иммуноглобулинов – практикуется практика введения антигена по отношению к заболеванию и наступает первичный иммунный ответ организма направленный на отражение заболевания.

Плазматические клетки — второе название, плазмоциты. Это основные клетки, продуцирующие антитела в человеческом организме. Последний этап развития В-лимфоцита, плазмоциты участвуют в иммунном ответе также как и иммуноглобулины, сражается с антигеном.

Хронический аутоиммунный гепатит с точки зрения гистологии

Характеристиками гистологической картины хронического аутоиммунного гепатита выражена следующими признаками:

• Активный рост числа плазматических клеток, которые проникают из перипортальных полей в дольки печени;
• Отмиранием клеток печени (некроз) сконцентрированный на периферии долек, в окружении которых происходит развитие розеткообразующих регенераторов печёночных клеток;
• Процесс мононуклеарной инфильтрации, при котором активно прогрессирует процесс разрушения структур долек, разрастается соединительная ткань с дальнейшим развитием постнекротического цирроза. Островки гепатоцитов отделяются между собой соединительнотканными тяжами.

Хронический аутоиммунный гепатит с точки зрения иммунологии

Хронический аутоиммунный гепатит обладает характерными различными признаками аутоиммунизации, которые в медицинских исследованиях представляют достаточный интерес по вопросам патогенеза и практической диагностики.

Люпоидный гепатит, прежде всего появление этого термина, связан с выявлением антител клеточного ряда. Фактор появления таких антител обозначается как антинуклеарный фактор (АНФ). Антинуклеарные факторы обнаруживаются в 35-60% случаях заболевших аутоиммунным гепатитом.

Чтобы выявить эти антитела применяют лимфо и гранулоциты периферической крови. При проявлениях системной красной волчанки используется гранулоциты в качестве субстрата титры антител, существенно превышающие показатели нормы. Наблюдается гомогенная иммунофлюоресценция, в редких случаях пятнистая. Антигенами при системной красной волчанке являются нуклепротеины.

Формы аутоиммунного хронического активного гепатита, где присутствуют антинуклеарные факторы (АНФ), относится к люпоидному гепатиту. Идентификация антинуклеарных факторов не является показателем прогнозирования данного заболевания. При различных поражениях печени антинуклеарные факторы могут быть с редкой частотой проявления. При окончании инкубационного периода в случае острых вирусных гепатитах, чаще выявляются транзиторные антинуклеарные факторы.

Впервые антимикросомные антитела были описаны при хронических формах активного гепатита учёным Doniach и его медицинскими коллегами, соавторами. Антимикросомные антитела встречаются очень редко в организме человека. Антигеном по отношению к антителу является липопротеид эндоплазматического ретикулума. Антиген содержится в клетках печени, эпителии пищевода, двенадцатиперстной кишке, проксимальных канальцах почек.

Чтобы выявить эти антитела используются срезы кусочков ткани почек и печени. Точные срезы берутся между корковым и мозговым слоем почки. Если титр LKM – антител составляет 1:20-1:2000 в зависимости от процессов и их активности, то развитие цирроза печени имеет форму быстрого течения развития заболевания.

Исключением является первичная гематома, повреждение печени фторотаном. Хронически активная форма гепатита имеет ярко выраженное присутствие антител – LKM.

SM, это антитела выраженные к тканям гладкой мускулатуры. Обнаружили эти антитела при срезе мышечного слоя желудка. Особое внимание в медицинском исследовании имеет диагностика этих антител, так как в 55-80% заболевших хронически активным гепатитом они ярко выражены. При других заболеваниях, воспалительных процессах печени встречаются очень редко.

Процесс ремиссии хронического активного гепатита SM антитела могут не проявляться вовсе. В 50% случая они обнаруживаются в первичном этапе билиарного поражения печени. Вторичное поражение возникает в 10-11% случаев. Алкогольный гепатит, поражение печени с этанолом и его продуктами распада крайне редко выявляет эти антитела.

Системная красная волчанка не имеет антител SM, ревматоидный артрит в 10% случаев. Бронхиальная астма имеет показатели этих антител, различные опухоли также проявляют показатели SM присутствия в организме. Острая форма гепатита эти антитела являются транзиторными. В 80% заболевания аутоиммунного хронического гепатиты высокие 1/80. Антитела SM обладают разной спецификой.

Медицинскими исследованиями методом абсорбации антитела SM (SMA) вступают в реакцию с актином. Актин содержится в микрофиламентах печёночных клеток. Обнаруживаются в больших количествах в гладких волокнах и поперечнополосатой мускулатуре. Содержаться в структурах организма которые, не являются мускулярной.

Немускулярные структуры:

• Фибропласты;
• Миоидные клетки вилочковой железы;
• Эпителий кишечника периферические отделы;
• Щеточная кайма канальцев почек;
• Тромбоциты;
• Мегакариоциты.

На данный момент до конца не ясно, почему именно при хронической активной форме гепатита возникает эта аутоиммунная реакция, так как все перечисленные антигены могут работать также и при многих других заболеваниях воспалительных форм в организме человека.

Абсорбация актином не работает с антителами которые реагируют с гладкой мускулатурой. Происходят интенсивные процессы неактиновых антител, которые связываются с синусоидальными стенками гепатоцитов печени, в почках с перитубулярными сосудами, в сердце с интерстициальными.

Неактиновые антитела бывают двух типов:

При инфекционном мононуклеозе обнаруживаются антитела против тубулина микротубул.

При выявлении различных вирусных заболеваниях гепатите, ветряной оспе, кори, паротите обнаруживаются антитела против мнтермедиарных филаментов.

Иммунный ответ организма при заболевании хроническим аутоиммунным гепатитом более чем странен с точки зрения медицины, так как обнаруживается нарушение клеточного иммунитета. Работа клеток супрессоров направленна на разрушение здоровых клеток в организме.

Если у Вас возникли вопросы, обратитесь к нашим специалистам