История создание противовирусных препаратов

• 
  

Лекарственный препарат - средство в руках врача.Читать

Изучает особенности поступления препарата в организм.Читать

Витамины известны нам уже более 100 лет.Читать

Термин массаж пришел к нам из французского языка.Читать

История создания противовирусных препаратов

В дальнейшем был синтезирован метисазон, эффективно подавляющий репродукцию вирусов оспы, а в 1959 г. [1] - нуклеозид идоксуридин, оказавшийся эффективным антивирусным средством, подавляющий вирус простого герпеса и вакцинии (вакцинальная болезнь). Побочные эффекты при системном применении ограничили возможность широкого использования идоксуридина, но он сохранился как эффективное средство для местного применения в офтальмологической практике при герпетических керотитах. Вслед за идоксуридином стали получать другие нуклеозиды, среди которых выявлены высокоэффективные противовирусные препараты, в том числе ацикловир, рибамидин (рибовирин) и другие. В 1964г. [1] был синтезирован амантадин (мидантин), затем ремантадин и другие производные адамантана оказавшиеся эффективными противовирусными средствами. Выдающимся открытием явилось открытие эндогенного интерферона и установление его противовирусной активности. Современная технология рекомбинации ДНК (генетической инженерии) открыла возможность широкого использования интерферонов для лечения и профилактики вирусных и других заболеваний.

Выдающимся событием явилось открытие эндогенного интерферона и установление его противовирусной активности. До 1957 года интерфероны рассматривали как любопытный биологический феномен. Период 1957 – 1967 гг был посвящен исследованию общих закономерностей продукции и действия интерферона. В процессе этой работы установлена универсальность феномена образования этого белка клетками всех позвоночных (от рыб до человека) и разработаны основные методы его получения и очистки.

В 1967 году была доказана ведущая роль высокомолекулярных двунитевых РНК в индукции интерферона и начат поиск наиболее активных препаратов , имеющих перспективу клинического использования [14].

В течении следующих тринадцати лет (1967 – 1980 годы) был изучен антитулюрогенный эффект интерферона и его индукторов, экспериментально обоснованны принципы супериндукции интерферона. В этот же период было теоретически обоснованно существование сложного многокомпонентного механизма продукции и действие интерферона , что в дальнейшем завершилось выявлением генов и информационных РНК для интерферона и ферментов, осуществляющих его действие. 80 – е годы ознаменовались такими крупными событиями в изучении интерферона и его индукторов:

1) окончательно оформилось учение о системе интерферона;

2) с помощью методов генной инженерии получены перспективные для клинического использования препараты интерферона;

3) доказана множественность генов интерферона (у человека их число приближается к 30);

4) определены показания и противопоказания для клинического использования интерферонов и их индукторов.

В 80 – 90 годы установлено, что действие ряда иммуностимулирующих и противовирусных средств (продигнозан, полудан, арбидол и др.) связано с их интерферогенной активностью, т. е. способностью стимулировать образование эндогенного интерферона [14].

Отечественными исследователями разработан ряд синтетических и природных (растительного происхождения) препаратов для системного и местного применения при вирусных заболеваниях (бонафтон, арбидол, оксолин, дейтиформин, теброфен, алпизарин и др.). В настоящее время установлено, что действие ряда иммуностимулирующих и противовирусных средств связано с их интерферонной активностью, т.е. способностью стимулировать образование эндогенного интерферона.

Хронологическая таблица противовирусных событий

Предложен в качестве противовирусного средства тиосемикарбазон. Действие описал Г. Домагк

Заболеваемость гриппом и другими вирусными острыми респираторными заболеваниями (ОРЗ) существенно превосходит заболеваемость всеми другими известными инфекционными болезнями человека. Сходная заболеваемость наблюдается и в других развитых странах. В США каждый ребенок дошкольного возраста болеет гриппом или ОРЗ до 6 раз в год, школьник 7-16 лет - по 3 раза, а взрослый - по 2 раза в год.

Такая высокая заболеваемость и связанная с ней нетрудоспособность наносят большой ущерб здоровью населения и экономике государств земного шара.

Проблема гриппа и других ОРВИ является комплексной и сложной по своему решению. Профилактика этих заболеваний должна быть своевременной, и за вакцинацией против гриппа в предэпидемический период может быть предпринята экстренная химиопрофилактика, особенно для лиц, не привитых против гриппа до эпидемии. Поэтому эта тема является очень актуальной на сегодняшний день, и поэтому мной выбрана для раскрытия в данной работе.

1. Изучить клинику гриппа и других острых респираторных заболеваний;

2. Классифицировать противовирусные(противопростудные) средства

3. Исследовать общую характеристику лечения острых респираторных заболеваний;

4. Представить современные технологии лечения гриппа и ОРВИ.

Первым препаратом, предложенным в качестве специфического противовирусного средства, был тиосемикарбазон, вирулоцидное действие которого описал Г.Домагк (1946) . Препарат этой группы тиоцетозон обладает некоторой противовирусной активностью, но недостаточно эффективен; его используют в качестве противотуберкулезного средства.

В дальнейшем был синтезирован метисазон, эффективно подавляющий репродукцию вирусов оспы, а в 1959 г. - нуклеозид идоксуридин, оказавшийся эффективным антивирусным средством, подавляющий вирус простого герпеса и вакцинии (вакцинальная болезнь). Побочные эффекты при системном применении ограничили возможность широкого использования идоксуридина, но он сохранился как эффективное средство для местного применения в офтальмологической практике при герпетических керотитах. Вслед за идоксуридином стали получать другие нуклеозиды, среди которых выявлены высокоэффективные противовирусные препараты, в том числе ацикловир, рибамидин (рибовирин) и другие. В 1964г. был синтезирован амантадин (мидантин), затем ремантадин и другие производные адамантана оказавшиеся эффективными противовирусными средствами. Выдающимся открытием явилось открытие эндогенного интерферона и установление его противовирусной активности. Современная технология рекомбинации ДНК (генетической инженерии) открыла возможность широкого использования интерферонов для лечения и профилактики вирусных и других заболеваний.

Выдающимся событием явилось открытие эндогенного интерферона и установление его противовирусной активности. До 1957 года интерфероны рассматривали как любопытный биологический феномен. Период 1957 - 1967 гг был посвящен исследованию общих закономерностей продукции и действия интерферона. В процессе этой работы установлена универсальность феномена образования этого белка клетками всех позвоночных (от рыб до человека) и разработаны основные методы его получения и очистки.

В 1967 году была доказана ведущая роль высокомолекулярных двунитевых РНК в индукции интерферона и начат поиск наиболее активных препаратов , имеющих перспективу клинического использования.

В период 1967-1980 было теоретически обоснованно существование сложного многокомпонентного механизма продукции и действие интерферона, что в дальнейшем завершилось выявлением генов и информационных РНК для интерферона и ферментов, осуществляющих его действие. 80 - е годы ознаменовались такими крупными событиями в изучении интерферона и его индукторов:

1) окончательно оформилось учение о системе интерферона;

2) с помощью методов генной инженерии получены перспективные для клинического использования препараты интерферона;

3) доказана множественность генов интерферона (у человека их число приближается к 30);

4) определены показания и противопоказания для клинического использования интерферонов и их индукторов.

В 80 - 90 годы установлено, что действие ряда иммуностимулирующих и противовирусных средств (продигнозан, полудан, арбидол и др.) связано с их интерферогенной активностью, т. е. способностью стимулировать образование эндогенного интерферона.

Отечественными исследователями разработан ряд синтетических и природных (растительного происхождения) препаратов для системного и местного применения при вирусных заболеваниях (бонафтон, арбидол, оксолин, дейтиформин, теброфен, алпизарин и др.). В настоящее время установлено, что действие ряда иммуностимулирующих и противовирусных средств связано с их интерферонной активностью, т.е. способностью стимулировать образование эндогенного интерферона.

СОДЕРЖАНИЕ

1. ОБЩИЕ ПОЛОЖЕНИЯ.. 5

2. ИСТОРИЯ СОЗДАНИЯ ПРОТИВОВИРУСНЫХ ПРЕПАРАТОВ.. 9

3. КЛАССИФИКАЦИЯ противовирусных средств.. 12

А) Интерферон. 13

Индукторы интерферона. 13

Б) Производные амантадина и других групп синтетических соединений. 13

В) Нуклеозиды.. 14

Г) Противовирусные препараты растительного происхождения. 14

4. МЕХАНИЗМ БИОЛОГИЧЕСКОЙ АКТИВНОСТИ.. 15

4.1. Противогриппозные препараты [6] 15

4.2. Противогерпетические и пртивоцитомегаловирусные препараты [6] 15

4.3. Лекарства, влияющие на вирус иммунодефицита человека (ВИЧ) [6] (зидовузин, фосфоноформат) 16

4.4. Противовирусные препараты широкого спектра действия (интерфероны) [6] 16

4.5. Амиксин – возможности и перспективы применения в клинической практике 17

4.5.1. Название и описание препарата Амиксин. 19

4.5.2. Противовирусная активность и индукция клеток – продуцентов интерферона. 19

4.5.3. Действие на иммунную систему и воспалительный процесс. 20

4.5.4. Фармакокинетика. 20

4.5.5. Доклинические исследования противовирусная активность препарата 20

5. ПОЛУЧЕНИЕ противовирусных ЛЕКАРСТВЕННЫХ ПРЕПАРАТОВ 21

5.1. Новые пути синтеза хлоргидрата тилорона [8, 9] 21

5.2. Получение бонафтона (6-бром-1,2-нафтохинон) 22

5.4. ПОЛУЧЕНИЕ ЛЕЙКОЦИТАРНОГО АЛЬФА-ИНТЕРФЕРОНА.. 24

7. ТАБЛИЦА противовирусных ПРЕПАРАТОВ.. 35

СЛОВАРЬ ТЕРМИНОВ.. 41

ВВЕДЕНИЕ

Вирусы [3] – неклеточные формы жизни, обладающие собственным геном и способные к воспроизведению лишь в клетках более высокоразвитых существ. Для вирусов характерны две формы существования: внеклеточная и внутриклеточная (репродуцирующаяся). Вирусы по составу различаются на две большие группы: простые и сложные. Первые состоят только из белка и нуклеиновой кислоты, тогда как вирусы сложные наряду с этими компонентами содержат в своем составе липиды, углеводы в виде гликопротеидов. Для вирусов характерно большое разнообразие форм нуклеиновых кислот, в том числе таких форм РНК и ДНК, которые отсутствуют у клеточных форм жизни.

Размножение вирусов происходит в клетке. Многие вирусы поглощаются клеткой путем пиноцитоза. Попав в клетку, они освобождаются от оболочки. Первые этапы развития вирусов в клетке в общих чертах состоят в том, что строятся так называемые ранние белки, т.е. белки ферменты, необходимые вирусу для репликации их нуклеиновых кислот. Так называемые поздние белки участвуют в образовании белковых оболочек дочерних вироспор. Из ферментов у вирусов содержащих ДНК, одним из первых синтезируется полимераза РНК, которая строит на нити ДНК информационную РНК. Эта РНК попадает на рибосомы нити и происходит синтез других белков вирусной частицы.

Вирусы, содержащие РНК, синтезируют полимеразу, катализирующую синтез новых частиц вирусной РНК; эта РНК переходит на рибосомы и контролирует синтез белка капсида. Вирус, содержащий РНК, не нуждается в ДНК для размножения и передачи генетической информации.

Вирусы вызывают различные болезни. Вирусные болезни весьма разнообразны и зависят от природы вирусов, их вирулентности, путей проникновения в организм и преодоления естественных защитных барьеров организма. Заражение может произойти через воздух, пищу, молоко, воду, через различные предметы, через укус кровососущих членистоногих (комаров, москитов и клещей). Один из факторов естественной защиты клетки от вирусов – выработка клетками интерферона – вещества, создающего резистентность клетки к вирусу, хотя это защитное действие и кратковременно.

Интерферон [3] – низкомолекулярный белок с противовирусными свойствами, содержащий некоторое количество углеводов, включая глюкозамин. Открыт в 1957г. Айзеком и Линденманом [3]. Основное свойство интерферона заключается в противовирусном действии, проявляющемся в подавлении размножения инфекционных и онкогенных вирусов. Самым активным интерфероном является интерферон человека. Интерферон не обладает избирательной противовирусной активностью и действует практически на все вирусы.

Интерферон непосредственно не инактивирует вирусы или их нуклеиновые кислоты, не препятствует адсорбции и проникновению вируса в клетку, а также его депротеинизации. Интерферон проявляет свое действие на внутриклеточном этапе репродукции вируса. Механизм взаимодействия интерферона с клетками, в которых он индуцирует антивирусное состояние, остается неясным. По данным одних авторов, интерферон может индуцировать антивирусное состояние в клетках без обнаружения потери активности, по другим защитное действие интерферона связано с интенсивностью его поглощения.

Допускается действие интерферона на уровне, как трансляции, так и транскрипции. В пользу первого свидетельствуют данные о том, что интерферон, не влияя на синтез вирусоспецифической РНК, ингибирует синтез вирусных белков. Он не только уменьшает количество образующихся вирусоспецифических полипептидов в зараженных клетках, но приводит также к укорочению полипептидных цепей. Предполагают, что интерферон может модифицировать вирусную РНК настолько, что она утрачивает способность участвовать в образовании полисом.

Сторонники действия интерферона на уровне транскрипции опираются на данные об ингибиторном действии интерферона на транскрипцию ранней вирусной РНК. Эта ингибиция связана с подавлением вирусиндуцированного синтеза, обусловленного вирионной РНК – зависимой полимеразой. Наиболее распространенным является предположение о том, что в результате воздействия интерферона нарушается трансляция, что обуславливает невозможность осуществления последующих этапов в репродукции вируса.

Существует множество агентов, которые способствуют образованию интерферона в клетках и тканях. Их называют индукторами интерферона.

ОБЩИЕ ПОЛОЖЕНИЯ

К числу таких ферментов относятся, например, дезокситилендинкиназы и ДНК-полимеразы. Так, напрмер, ацилогуанозин (ацикловир), проникая в клетку, фосфорилируется вирусной дезокситимидинкиназой и в виде трифосфата угнетает ДНК-полимеразу вируса простого герпеса (в большей степени, чем ДНК-полимеразу клетки). Кроме того, это соединение встраивается в ДНК вируса. Рибавирин действует по иному принципу: в виде 5 – трифосфата, он специфически угнетает РНК-полимерную транскриптазу ДНК вирусов. Полученные данные весьма перспективны для создания новых избирательно действующих противовирусных средств.

Направленность действия противовирусных средств может быть различной. Она касается разных стадий взаимодействия вируса с клеткой. Так известны вещества, которые действуют следующим образом[2]:

3. Угнетают синтез нуклеиновых кислот (зидовудин, ацикловир, видарабин, идоксуридин).

5. Повышают резистентность клетки к вирусу (интерфероны).

Одни препараты предназначены для лечебных целей, другие – преимущественно для профилактики вирусных средств.

Основное применение мидантана – профилактика гриппа типа А2. В качестве лечебного средства он неэффективен.

Мидантан может оказывать отрицательное влияние на ЦНС (повышенная возбудимость, сонливость, тремор, атаксия). Возможны диспепсические нарушения, кожные поражения. Аналогичными свойствами и показаниями к применению обладает ремантадин (ремантадина гидрохлорид), сходный по химической структуре с мидантаном.

Глобальной проблемой является лечение синдрома приобретенного иммунодефицита (СПИД). Вызывается он специальным ретровирусом. Терапия СПИДа требует применения противоретровирусной, иммуномодулирующей, а также симптоматической терапии. Из пртивовирусных препаратов применяется только азидотимидин ( 3-азидо-3-дезокситимидин). Коммерческий препарат азидотимидина получил название зидовудин (азидотимидин, ретровир). Принцип действия зидовудина заключается в том, что он, фосфорилируясь в клетках, гингибирует обратную транскриптазу ДНК вирусов. Препарат хорошо всасывается. Биодоступность примерно 65%. Хорошо проникает через гематоэнцефалический барьер. Около 75% препарата метаболизируется в печени (образуется глюкоронид азидотимидина). Часть зидовудина выделяется в неизменном виде почками (по ряду данных 16 – 18%).

Применение зидовудина следует начинать возможно раньше. Терапевтический эффект его проявляется в основном в первые 6-8 мес. от начала лечения. К сожалению, зидовудин не излечивает больных, а лишь задерживает развитие заболевания. Кроме того, к нему развивается лекарственная устойчивость ретровируса. В настоящее время ведутся широкие поиски новых лекарственных препаратов и вакцин, которые остро необходимы для изменения крайне неблагоприятной эпидемиологической ситуации со СПИДом. Из побочных эффектов зидовудина на первое место выступают гематологические нарушения: анемия, нейтропения, тромбоцитопения, панцитемия. Возможны голвная боль, бессоница, миалгия, угнетение функций почек. Значительным достижением является создание высокоэффективного противогерпетического средства анцикловира (зовиракс). Химически является производным геданина. В клетках анцикловир фосфорилируется. В инфицированных клетках анцикловира трифосфат оказывает ингибирующее влияние на ДНК- полимеразу вируса. Из желудочно-кишечного тракта всасывается около 1/5 введеного вещества. Максимальная концентрация накапливается через 1 – 2 часа. Биодоступность около 20%. С белками плазмы связывается 12 – 15% вещества. Вполне удовлетворительно проходит через гематоэнцефалический барьер.

Эффективным противовирусным препаратом является также видоробин (аденин, арабинозид). Проникнув в клетку, видоробин фосфорилируется. Угнетает вирусную ДНК-полимеразу. При этом подавляется репликация крупных ДНК-содержащих вирусов. В организме частично превращается в менее активный в отношении вируса гипоксонтина арабинозид.

С успехом применяется при герпетическом энцефалите (вводят путем внутривенной инфузии), снижая летальность приэтом заболевании на 30 – 75%. Иногда используют при осложненном опоясывающем лишае. Эффективен при герпетическом пиротоконъюктивите.

Идоксуридин (керицид, идуридин, офтон-УДИ), являющийся аналогом тимидина, встраивается в молекулу ДНК. В связи с этим он подавляет репликацию отдельных ДНК-содержащих вирусов. Применяют идоксуридин местнопри герпетической инфекции глаз (кератитах). Может вызывать раздражение, отек век. Для резорбтивного действия мало пригоден, так как токсичность у препарата значительная.

Выраженной противовирусной активностью обладает метисазон (мирборан). Он эффективен в отношении вируса оспы. Механизм действия, повидимому, связан с тем, что метисазон нарушает процесс сборки вирионов, угнетая синтез вирусного структурного белка.

Препарат оксолин обладает умеренной эффективностью при аденовирусном керитоконъюктивите, герпетическом кератите, некоторых вирусных заболеваниях кожи.

Для профилактики вирусных инфекций используют также интерфероны. Это группа биогенных веществ, относящихся к низкомолекулярным гликопротеинам, вырабатываемых клетками организма при воздействии на них вирусов. Они вызывают устойчивость клеток к поражению их вирусами. Образуются интерфероны в самом начале вирусной инфекции. Характеризуются широким противовирусным спектром (специфичностью действия в отношении отдельных вирусов не обладают). Однако они имеют выраженную видовую специфичность в отношении клеток микроорганизмов. Интерфероны иногда называют противовирусными антибиотиками широкого спектра действия. Резистентность к интерферонам у вирусов не возникает. Через несколько недель после выздоровления интерфероны в крови не обнаруживаются. Для организма практически безвредны. Сенсибилизации, по имеющимся данным, как правило, не вызывают. Интерфероны проникают в клетку и прочно с ней связываются. Механизм их противовирусного действия , по-видимому, обусловлен тем, что они вызывают образование рибосомами клеток макроорганизма ряда ферментов, которые ингибируют и РНК и ее трансляцию в вирусный белок. Это приводит к угнетению репродукции вируса. Через гематоэнцефалический барьер интерфероны практически не проходят. В клинической практике используют человеческие лейкоцитарный (α-) и фибробластный (β-) интерфероны. Интерферон получен также методом генной инженерии. Место интерферона в лечении вирусных инфекций точно не определено. Отмечена более или менее выраженная эффективность интерферонов при профилактике гриппа, при герпетических кератитах, герпетических поражениях кожи и половых органов и т.д.

ИСТОРИЯ СОЗДАНИЯ ПРОТИВОВИРУСНЫХ ПРЕПАРАТОВ

В дальнейшем был синтезирован метисазон, эффективно подавляющий репродукцию вирусов оспы, а в 1959 г. [1] - нуклеозид идоксуридин, оказавшийся эффективным антивирусным средством, подавляющий вирус простого герпеса и вакцинии (вакцинальная болезнь). Побочные эффекты при системном применении ограничили возможность широкого использования идоксуридина, но он сохранился как эффективное средство для местного применения в офтальмологической практике при герпетических керотитах. Вслед за идоксуридином стали получать другие нуклеозиды, среди которых выявлены высокоэффективные противовирусные препараты, в том числе ацикловир, рибамидин (рибовирин) и другие. В 1964г. [1] был синтезирован амантадин (мидантин), затем ремантадин и другие производные адамантана оказавшиеся эффективными противовирусными средствами. Выдающимся открытием явилось открытие эндогенного интерферона и установление его противовирусной активности. Современная технология рекомбинации ДНК (генетической инженерии) открыла возможность широкого использования интерферонов для лечения и профилактики вирусных и других заболеваний.

Выдающимся событием явилось открытие эндогенного интерферона и установление его противовирусной активности. До 1957 года интерфероны рассматривали как любопытный биологический феномен. Период 1957 – 1967 гг был посвящен исследованию общих закономерностей продукции и действия интерферона. В процессе этой работы установлена универсальность феномена образования этого белка клетками всех позвоночных (от рыб до человека) и разработаны основные методы его получения и очистки.

В 1967 году была доказана ведущая роль высокомолекулярных двунитевых РНК в индукции интерферона и начат поиск наиболее активных препаратов , имеющих перспективу клинического использования [14].

В течении следующих тринадцати лет (1967 – 1980 годы) был изучен антитулюрогенный эффект интерферона и его индукторов, экспериментально обоснованны принципы супериндукции интерферона. В этот же период было теоретически обоснованно существование сложного многокомпонентного механизма продукции и действие интерферона , что в дальнейшем завершилось выявлением генов и информационных РНК для интерферона и ферментов, осуществляющих его действие. 80 – е годы ознаменовались такими крупными событиями в изучении интерферона и его индукторов:

1) окончательно оформилось учение о системе интерферона;

2) с помощью методов генной инженерии получены перспективные для клинического использования препараты интерферона;

3) доказана множественность генов интерферона (у человека их число приближается к 30);

4) определены показания и противопоказания для клинического использования интерферонов и их индукторов.

В 80 – 90 годы установлено, что действие ряда иммуностимулирующих и противовирусных средств (продигнозан, полудан, арбидол и др.) связано с их интерферогенной активностью, т. е. способностью стимулировать образование эндогенного интерферона [14].

Отечественными исследователями разработан ряд синтетических и природных (растительного происхождения) препаратов для системного и местного применения при вирусных заболеваниях (бонафтон, арбидол, оксолин, дейтиформин, теброфен, алпизарин и др.). В настоящее время установлено, что действие ряда иммуностимулирующих и противовирусных средств связано с их интерферонной активностью, т.е. способностью стимулировать образование эндогенного интерферона.

Хронологическая таблица противовирусных событий

Из истории создания средств против гриппа Острые респираторные вирусные инфекции (ОРВИ) остаются одними из самых распространенных заболеваний человека. Среди них ведущее значение имеет грипп, являющийся серьезной проблемой общественного здравоохранения и экономики. По данным ВОЗ, в мире в год регистрируется 250 000500 000 случаев смерти в результате гриппа и 3-5 миллионов тяжелых осложнений.

Впервые вирус гриппа был открыт в 1931 году. Вирус гриппа А впервые был выделен в 1933 году А.А. Смородинцевым, а также английскими вирусологами Смитом, Андерсом и Ладлоу. В 1940 году в США был открыт вирус гриппа типа В, а в 1949 году Тейлор выделил от больного вирус гриппа типа С. После установления вирусной природы гриппа в разных странах развернулись исследования с целью получения вакцины против этого заболевания.

Основные принципы создания такой вакцины разработал академик Академии медицинских наук СССР Анатолий Александрович Смородинцев (1901-1986 гг.) Он окончил в 1923 году медицинский факультет Томского университета. Работал в Ленинградском институте эпидемиологии и микробиологии им. Л. Пастера, во Всесоюзном институте экспериментальной медицины, где в 1938 году создал первую противогриппозную сыворотку. При получении сыворотки выделенные вирусы гриппа обезвреживали с помощью прогревания или добавления формалина, а затем лабораторным животным 2-3 раза вводили взвесь убитых вирусных тел.

Через 10-15 дней животных заражали живой культурой того же штамма вируса гриппа.

Иммунизированные животные выживали, а в их крови выявлялись антитела, способные нейтрализовать вирус гриппа. Содержащиеся в сыворотке антитела, при своевременном ее использовании, нейтрализовали вирус на поверхности эпителия, а также блокировали клетки эпителия, еще не пораженные вирусом, благодаря чему они становились устойчивыми к вирусу в течение нескольких дней.

У вакцинированных людей в крови также появлялись антитела и повышалась резистентность к заболеванию, хотя и в меньшей степени, по сравнению с животными. Часть привитых людей заболевала гриппом, но в более легкой форме, по сравнению с не получавшими прививку. Позднее для лечения гриппа стали использовать противогриппозный донорский гамма-глобулин, обычно применяемый при тяжелом течении заболевания.

Из-за ограниченного количества препарата и сложности его получения гамма-глобулин назначали, в основном, детям, ослабленным больным и пожилым людям, так как обеспечить препаратом всех больных в период эпидемий было практически невозможно.

В 1947 году по инициативе А.А. Смородинцева в Ленинграде в Институте экспериментальной медицины был создан отдел вирусологии, а в 1967 году - Всесоюзный институт гриппа Минздрава СССР (также в Ленинграде). Здесь под его руководством развернулись исследования, направленные на изучение иммунитета и создание методов специфической профилактики вирусных инфекций. Основное внимание исследователей было сконцентрировано на расшифровке генетических основ вирулентности вирусов, природы противовирусного иммунитета и создании эффективных противовирусных препаратов.

Проведенные Смородинцевым исследования противовирусного иммунитета позволили обосновать и раскрыть особенности врожденных неспецифических реакций (повышение температуры, нейтрализация вируса гуморальными ингибиторами, уничтожение фагоцитами зараженных вирусами клеток). Ученый открыл и исследовал роль местного секреторного иммунитета при гриппе, установил обратимый характер взаимодействия вирусов с антителами и кооперативное участие иммунных клеток - макрофагов и Т-лимфоцитов - в формировании защитной воспалительной реакции. Кроме того, Смородинцев принимал участие в изучении японского энцефалита на Дальнем Востоке, геморрагического нефрита зоонозной природы, клещевого весенне-летнего менингоэнцефалита.

Кроме противогриппозной и противополиомиелитных (1941 и 1959 гг.) сывороток, Смородинцев участвовал в создании ряда противовирусных вакцин: против эпидемического паротита (1954 год), кори (1963 год), полиомиелита. В 1963 году за создание и внедрение в практику вакцины против полиомиелита А.А. Смородинцев и М.П. Чумаков были удостоены Ленинской премии. Научные исследования Анатолия Александровича Смородинцева продолжил его сын Александр - выпускник лечебного факультета 1-го Ленинградского медицинского института им. акад. И.П. Павлова. После окончания в 1957 г . аспирантуры Александр Анатольевич принимал участие в создании живой вакцины против полиомиелита на базе отдела вирусологии ИЭМ АМН СССР, разрабатывал новые подходы к культивированию парагриппозных вирусов. В 1967-1968 годах работал в Центре по борьбе с гриппом и ОРЗ в Великобритании. А.А. Смородинцев указывал на перспективность разработки химиопрепаратов против гриппа, особенно производных адамантана.

Важным этапом в разработке противовирусных средств стало открытие в 1957 году сотрудниками Лондонского национального института вирусологи А. Айзеком и Дж. Линдеманом интерферонов - белков, выделяемых клетками организма в ответ на вторжение вируса. Исследователи случайно обнаружили, что мышей, болеющих какой-либо вирусной инфекцией, невозможно заразить другими вирусами. Причиной этого явления оказался интерферон. В России интерферон был выделен в 1960 году в лаборатории З.В. Ермольевой. В 1961 году французский ученый А.Львов доказал, что повышение температуры способствует выработке интерферона.

Стало понятно, что повышение температуры у больного гриппом следует рассматривать как позитивное явление. Были разработаны методы получения лейкоцитарного и рекомбинантного интерферона в промышленных объемах, а также найдены индукторы интереферона - вещества природного и синтетического происхождения, стимулирующие в организме человека продукцию собственного интерферона.

Значительным прогрессом в лечении гриппа стало создание препаратов адамантанового ряда. Как индивидуальное химическое соединение адамантан открыли чешские химики С. Ланда и В. Махачек в 1933 году. Он был выделен из нефти. Первый успешный синтез адамантана осуществил швейцарский химик В. Прелог в 1941 году. Первым производным адамантана, которое применялось в качестве лекарственного средства, стал амантадин.

Амантадина гидрохлорид (амантадин) был создан в 1960 году и был изначально предназначен для лечения болезни Паркинсона. В 1963 году сотрудники иллинойсского университета Е.Д. Станлей, Г.Г. Джексон и Р.Е. Мулдон сообщили о его активности против вирусов гриппа. В шестидесятых годахА.А. Смородинцев рекомендовал использовать амантадин для профилактики гриппа, но только с 1976 года было разрешено применение препарата для лечения гриппа типа А.

В 1965 году в США в ходе выполнения первой скрининг-программы по поиску активных антивирусных соединений было получено производное адамантана - ремантадин (альфа-метил-1-адамантанметиламин).

Позднее в СССР были начаты исследования ремантадина, который был синтезирован по методике Я.Ю. Полиса в Институте органического синтеза АН Латвийской ССР в 1969 году.

Янис Полис родился недалеко от местечка Элея в крестьянской семье. Его родители не владели грамотой и жили очень скромно. Во время войны его отец воевал в Белоруссии в легионе СС, а затем отбывал срок в северных лагерях. Янис хорошо учился и неоднократно побеждал на республиканских олимпиадах по химии. По окончании школы он, выдержав большой конкурс, поступил в Рижский университет. Средств на проживание не хватало, и Янис вынужден был после лекций подрабатывать истопником.

В студенческие годы он увлекся синтезом лекарств. Поэтому в 1961 году, получив диплом, устроился на работу в Латвийский институт органического синтеза. Не имея ученых степеней, получал он в то время зарплату 83 руб.

В 1966 году Полис увидел по телевизору выступление академика Смородинцева на очередном партийном съезде. Во время этого выступления Леонид Ильич Брежнев заметил, что ученым пора создать эффективный препарат против гриппа, эпидемии которого наносят большой ущерб народному хозяйству.

Полис немедленно отправился на почту и дал телеграмму Леониду Ильичу, сообщив, что в Риге создано эффективное средство против гриппа. Телеграмма, по-видимому, дошла до адресата, так как исследования по продвижению препарата ускорились. Апробированию и продвижению на рынок ремантадинаспособствовал Анатолий Смородинцев. Он организовал клиническое испытание нового препарата во время эпидемии гриппа на Кировском заводе.

Клинические испытания терапевтической эффективности ремантадина у больных гриппом А (H2N2), проводившиеся в течение 1969 года, выявили его высокую эффективность.

Были испытаны различные схемы приема, установлены оптимальные лечебная и профилактическая дозы. У больных гриппом, получавших ремантадин, в более короткие сроки нормализовалась температура, снижались явления интоксикации, исчезали катаральные симптомы, уменьшалась общая продолжительность заболевания. Применение препарата с целью профилактики гриппа достоверно снижало заболеваемость более чем на 50% и ослабляло тяжесть течения заболевания. Высокая активность ремантадина против РНК-содержащих вирусов связана с его способностью предотвращать высвобождение нуклеокапсида вируса и, следовательно, его размножение.

Вспоминая о своей работе, Полис отмечает, что, в отличие от нынешней ситуации, для научных исследований в СССР были созданы все условия. Например, в институте органического синтеза у каждого химика-органика была своя коллекция реактивов. Не было никакого воровства, средств выделялось достаточно, и все заявки ученых выполнялись.

Кроме того, коллеги всегда обменивались друг с другом информацией, опытом, и это было в порядке вещей. Сейчас, ссылаясь на рынок, никто никому ничего не даст даром, хотя многие реактивы остались еще со времен СССР. При советской власти не нужно было беспокоиться о получении авторского свидетельства и внедрении своего изобретения.

Все было просто: подаешь заявку на способ получения какого-то вещества, получаешь авторское свидетельство. Оно принадлежит институту, который принадлежит советскому государству, а оно заботилось о том, чтобы изобретение пошло в производство. Сейчас, чтобы получить патент, нужно за него заплатить, а денег нет.

После обретения Латвией независимости в стране началась реституция собственности.

Ремантадин по методике Полиса выпускался в Латвии до середины 80-х годов. С тех пор он производится по методике, разработанной самарским ученым Я. Климочкиным.

Ремантадин до сих пор широко и успешно применяется не только для лечения гриппа, но и для профилактики вирусного энцефалита при укусе иксодового клеща.

Значительным достижением в лечении и профилактике гриппа является создание препаратов с селективным действием - ингибиторов нейраминидазы вируса гриппа. Они препятствуют проникновению вирусов гриппа в клетки и отделению зрелых вирусных частиц от мембран инфицированных клеток. В 1999 году на рынке появился первый ингибитор нейраминидазы занамивир. Появление подобных препаратов стало новым направлением в технологии создания противовирусных средств.

В настоящее время в созданном по инициативе А.А. Смородинцева отделе вирусологии Института экспериментальной медицины изучают генетическую основу вирулентности вируса гриппа: функциональную роль отдельных генов вируса, мутаций, а также комбинаций мутантных и немутантных генов в процессах ослабления, стимуляции иммунитета и формирования защиты организма от повторного инфицирования.

Молекулярно-генетические исследования, выполненные в последние годы, позволили создать новое поколение живых вакцин против гриппа.