Белоусов Ю.Б., Моисеев В.С., Лепахин В.К.

ХРОНИЧЕСКИЙ АКТИВНЫЙ ГЕПАТИТ И ДРУГИЕ ЗАБОЛЕВАНИЯ ПЕЧЕНИ

Хронический активный гепатит характеризуется активным воспалительным процессом, некрозом печеночных клеток, фиброзом и может перейти в цирроз печени с необратимой перестройкой морфологии органа и печеночно-клеточной недостаточностью. В развитии заболевания важную роль играет предшествующая вирусная инфекция и особенно аутоиммунные нарушения, нередко провоцируемые разнообразной медикаментозной терапией. Особенно стоит упомянуть алкогольную болезнь печени, которая проходит ряд стадий — от жировой дистрофии вплоть до цирроза печени, заканчивающегося печеночной комой. При алкогольной болезни печени отказ от вредной привычки имеет решающее значение в лечении и приводит нередко к обратному развитию даже значительных изменений в органе.

При гепатите, связанном с перенесенной в прошлом вирусной инфекцией или воздействием лекарств и протекающем со значительными нарушениями иммунной системы, часто встречается многосистемность поражения, что приближает это заболевание к системной красной волчанке (СКВ). При этом тяжесть собственно печеночного процесса может быть с большой точностью оценена по данным морфологического исследования пунктата печени, а также уровню ферментов и протеинов в крови.

Лечение хронического активного гепатита в период обострения проводится глюкокортикоидными гормонами и иммунодепрессантами.

Следует иметь в виду, что при заболеваниях печени отмечается более высокое содержание биологически активных стероидов в плазме в результате гипоальбуминемии и ухудшения распада гормонов. Лечение проводят преднизолон ом начиная с суточной дозы 30-40 мг (при плохой переносимости 15-20 мг), которую назначают в течение 1-2 мес с последующим постепенным снижением ее до поддерживающей дозы 5-10 мг/сут. Дозу начинают уменьшать при достижении терапевтического эффекта, о котором судят по клинико-лабораторным показателям, или при появлении побочного действия препарата.

Обычно лечение глюкокортикостероидами проводится в сочетании с азатиоприн ом или 6-меркаптопурином в дозе 200-250 мг/сут, который назначают после начала применения преднизолон а. Поддерживающие дозы иммунодепрессантов составляют 25-50 мг/сут. В каждом случае доза и длительность лечения определяются индивидуально. Поддерживающая терапия иммунодепрессантами показана в течение нескольких лет. Проведение поддерживающей терапии одним преднизолон ом (без азатиоприн а) существенно увеличивает вероятность возникновения обострения заболевания.

Особой формой тяжелого поражения печени является так называемый первичный билиарный цирроз, часто характеризующийся нарушением оттока желчи из печени с появлением выраженной желтухи и особенно зуда кожи, связанного с задержкой в организме желчных кислот. В связи с этим наряду с активной терапией иммунодепрессантами таким больным назначают холестирамин (квестран).

Холестирамин — анионообменная смола — образует в кишечнике комплексы с желчными кислотами, способствуя усиленному выведению их из организма. Препарат одновременно снижает всасывание холестерина. Назначают холестирамин в дозе 12-16 г/сут. При этом одновременно со снижением уровня желчных кислот и билирубина в крови уменьшаются зуд, желтуха.

Лечение хронических заболеваний печени, протекающих преимущественно с жировой и белковой дистрофией печени без существенных воспалительных изменений, остается недостаточно разработанным. Рекомендуются комплексные препараты, содержащие водорастворимые витамины и амин окислоты.

Эссенциале — комплекс, содержащий фосфолипиды — сложные эфиры глицерин а, холинфосфорной кислоты и ненасыщенных жирных кислот (линолевая и линоленовая) вместе с витаминами (пиридоксин, цианокобаламин , никотин амид , пантотеновая кислота). Ампулы по 5 и 10 мл раствора содержат 1 г фосфолипидов. Кроме того, препарат назначают в капсулах по 2-3 раза в сутки. Эссенциале улучшает течение обменных процессов в гепатоцитах, увеличивает прочность мембран клеток.

Легалон . Действующее вещество – силимар ин , смесь изомерных флавоноидных соединений (силибинина, силикристина и силидианин а), оказывающих гепатотропное действие.

Получают из экстракта плодов растения расторопши пятнистой. Содержание изомеров силимар ин а (силибинина, силикристина и силидианин а) в легалон е составляет 3:1:1.

Легалон обладает гепатопротекторным и антитоксическим действием.

Мембранный эффект легалон а заключается в торможении абсорбции токсинов поверхностью клеток печени (показано на ядах бледной поганки), а также в физико-химической стабилизации клеточной мембраны в результате присоединения силибин ина, что предотвращает потерю содержимого клетки (трансаминаз). Антиокс идантный эффект легалон а обусловлен свободным преобразованием радикалов в печени в менее токсичные формы. Тем самым прерывается процесс перекисного окисления липидов и не происходит дальнейшего разрушения клеточных структур, высвобождаются токсические механизмы обезвреживания токсинов. Легалон стимулирует биосинтез структурных и функциональных белков и фосфолипидов (за счет специфической стимуляции РНК-полимеразы А) и ускоряет регенерацию клеток печени.

Клинически действие легалон а проявляется улучшением общего состояния больных с заболеваниями печени, уменьшением субъективных жалоб (таких как слабость, ощущение тяжести в правом подреберье, потеря аппетита, кожный зуд, рвота).

Улучшаются лабораторные показатели, снижается уровень трансаминаз, билирубина, гамма-глутамилтрансферазы и щелочной фосфатазы в сыворотке крови. Длительное применение легалон а достоверно увеличивает процент выживаемости больных, страдающих циррозом печени.

Фармакокинетика. Основной компонент силимар ин а – силибин ин – выделяется преимущественно с желчью (более 80%). В качестве метаболитов в желчи обнаруживаются глюкурониды и сульфаты. В экспериментах на животных было показано, что силибин ин после деконъюгации реабсорбируется и включается в кишечно-печеночную циркуляцию. В связи со значительной билиарной элиминацией (через печень) уровень его в крови и ренальная элиминация невысоки. время полуабсорбции составляет 2,2 ч, время полуэлиминации – 6,3 ч. Силибин ин не аккумулирует. После многократного приема внутрь по 140 мг силимар ин а трижды в сутки достигается стабильный уровень выделения с желчью.

Силимар ин характеризуется крайне низкой токсичностью и безвреден даже при длительном применении в терапевтических дозах.

Для лечения тяжелых поражений печени назначают сначала легалон -140 по 1 капсуле 3 раза в день, затем по 1 капсуле 2 раза в день.

Цирроз печени, протекающий с портал ьной гипертензией и асцитом, а также другими признаками задержки жидкости в организме, требует введения мочегонных средств. В патогенезе задержки жидкости у больных циррозом печени часто важную роль играет нарушение инактивации альдостерона и синтеза белка в печеночных клетках. Поэтому патогенетически обоснованным является назначение антагонистов альдостерона и переливания плазмы. В качестве мочегонных средств используют также салуретики (см. раздел “Сердечная недостаточность”).

Энцефалопатия как проявление печеночной недостаточности, угрожающая развитием печеночной комы, требует своего подхода в лечении. В развитии этой энцефалопатии придается значение накоплению в крови аммония и других токсинов, что требует в первую очередь резкого ограничения и даже временного исключения из пищи белка и очищение кишечника от азотистых продуктов. Течение энцефалопатии ухудшается при лечении транквилизаторами, барбитуратами, морфин ом.

Очищение кишечника достигается введением мягких слабительных. С этой целью применяют различные слабительные, в частности, содержащие компоненты листа сенны, слабительные чаи. Сенаде — препарат, в котором присутствуют антрагликозиды листа сенны. Сенаде раздражает энтерорецепторы кишечника и вызывает усиление перистальтики преимущественно толстой кишки и её опорожнение. Препарат назначают по 1 таблетке перед едой (обычно вечером). При необходимости дозу увеличивают.

При энцефалопатии предпочтительным является применение лактулозы — синтетического дисахарида, который под влиянием бактерий тонкой кишки распадается и вызывает ацидификацию содержимого толстой кишки и осмотическую диарею. Назначают препарат внутрь по 30 мл каждые 6 ч или в клизме. При регулярном использовании наблюдается снижение содержания аммония в крови и уменьшение проявлений энцефалопатии. Помимо этого, назначают плохо всасывающий антибиотик неомицин . Он подавляет рост кишечных бактерий, которые расщепляют вещества, содержащие остатки белка, что и приводит к образованию легко всасывающихся азотистых соединений.

Делаются попытки по иному повлиять на обмен белков, в частности, путем введения амин окислот, содержание которых в организме при циррозе печени снижено, что ведет к отрицательному азотистому балансу.

Клиническая фармакология и фармакотерапия

Белоусов Ю.Б., Моисеев В.С., Лепахин В.К.

ХРОНИЧЕСКИЙ АКТИВНЫЙ ГЕПАТИТ И ДРУГИЕ ЗАБОЛЕВАНИЯ ПЕЧЕНИ

Хронический активный гепатит характеризуется активным воспалительным процессом, некрозом печеночных клеток, фиброзом и может перейти в цирроз печени с необратимой перестройкой морфологии органа и печеночно-клеточной недостаточностью. В развитии заболевания важную роль играет предшествующая вирусная инфекция и особенно аутоиммунные нарушения, нередко провоцируемые разнообразной медикаментозной терапией. Особенно стоит упомянуть алкогольную болезнь печени, которая проходит ряд стадий — от жировой дистрофии вплоть до цирроза печени, заканчивающегося печеночной комой. При алкогольной болезни печени отказ от вредной привычки имеет решающее значение в лечении и приводит нередко к обратному развитию даже значительных изменений в органе.

При гепатите, связанном с перенесенной в прошлом вирусной инфекцией или воздействием лекарств и протекающем со значительными нарушениями иммунной системы, часто встречается многосистемность поражения, что приближает это заболевание к системной красной волчанке (СКВ). При этом тяжесть собственно печеночного процесса может быть с большой точностью оценена по данным морфологического исследования пунктата печени, а также уровню ферментов и протеинов в крови.

Лечение хронического активного гепатита в период обострения проводится глюкокортикоидными гормонами и иммунодепрессантами.

Следует иметь в виду, что при заболеваниях печени отмечается более высокое содержание биологически активных стероидов в плазме в результате гипоальбуминемии и ухудшения распада гормонов. Лечение проводят преднизолон ом начиная с суточной дозы 30-40 мг (при плохой переносимости 15-20 мг), которую назначают в течение 1-2 мес с последующим постепенным снижением ее до поддерживающей дозы 5-10 мг/сут. Дозу начинают уменьшать при достижении терапевтического эффекта, о котором судят по клинико-лабораторным показателям, или при появлении побочного действия препарата.

Обычно лечение глюкокортикостероидами проводится в сочетании с азатиоприн ом или 6-меркаптопурином в дозе 200-250 мг/сут, который назначают после начала применения преднизолон а. Поддерживающие дозы иммунодепрессантов составляют 25-50 мг/сут. В каждом случае доза и длительность лечения определяются индивидуально. Поддерживающая терапия иммунодепрессантами показана в течение нескольких лет. Проведение поддерживающей терапии одним преднизолон ом (без азатиоприн а) существенно увеличивает вероятность возникновения обострения заболевания.

Особой формой тяжелого поражения печени является так называемый первичный билиарный цирроз, часто характеризующийся нарушением оттока желчи из печени с появлением выраженной желтухи и особенно зуда кожи, связанного с задержкой в организме желчных кислот. В связи с этим наряду с активной терапией иммунодепрессантами таким больным назначают холестирамин (квестран).

Холестирамин — анионообменная смола — образует в кишечнике комплексы с желчными кислотами, способствуя усиленному выведению их из организма. Препарат одновременно снижает всасывание холестерина. Назначают холестирамин в дозе 12-16 г/сут. При этом одновременно со снижением уровня желчных кислот и билирубина в крови уменьшаются зуд, желтуха.

Лечение хронических заболеваний печени, протекающих преимущественно с жировой и белковой дистрофией печени без существенных воспалительных изменений, остается недостаточно разработанным. Рекомендуются комплексные препараты, содержащие водорастворимые витамины и амин окислоты.

Эссенциале — комплекс, содержащий фосфолипиды — сложные эфиры глицерин а, холинфосфорной кислоты и ненасыщенных жирных кислот (линолевая и линоленовая) вместе с витаминами (пиридоксин, цианокобаламин , никотин амид , пантотеновая кислота). Ампулы по 5 и 10 мл раствора содержат 1 г фосфолипидов. Кроме того, препарат назначают в капсулах по 2-3 раза в сутки. Эссенциале улучшает течение обменных процессов в гепатоцитах, увеличивает прочность мембран клеток.

Легалон . Действующее вещество – силимар ин , смесь изомерных флавоноидных соединений (силибинина, силикристина и силидианин а), оказывающих гепатотропное действие.

Получают из экстракта плодов растения расторопши пятнистой. Содержание изомеров силимар ин а (силибинина, силикристина и силидианин а) в легалон е составляет 3:1:1.

Легалон обладает гепатопротекторным и антитоксическим действием.

Мембранный эффект легалон а заключается в торможении абсорбции токсинов поверхностью клеток печени (показано на ядах бледной поганки), а также в физико-химической стабилизации клеточной мембраны в результате присоединения силибин ина, что предотвращает потерю содержимого клетки (трансаминаз). Антиокс идантный эффект легалон а обусловлен свободным преобразованием радикалов в печени в менее токсичные формы. Тем самым прерывается процесс перекисного окисления липидов и не происходит дальнейшего разрушения клеточных структур, высвобождаются токсические механизмы обезвреживания токсинов. Легалон стимулирует биосинтез структурных и функциональных белков и фосфолипидов (за счет специфической стимуляции РНК-полимеразы А) и ускоряет регенерацию клеток печени.

Клинически действие легалон а проявляется улучшением общего состояния больных с заболеваниями печени, уменьшением субъективных жалоб (таких как слабость, ощущение тяжести в правом подреберье, потеря аппетита, кожный зуд, рвота).

Улучшаются лабораторные показатели, снижается уровень трансаминаз, билирубина, гамма-глутамилтрансферазы и щелочной фосфатазы в сыворотке крови. Длительное применение легалон а достоверно увеличивает процент выживаемости больных, страдающих циррозом печени.

Фармакокинетика. Основной компонент силимар ин а – силибин ин – выделяется преимущественно с желчью (более 80%). В качестве метаболитов в желчи обнаруживаются глюкурониды и сульфаты. В экспериментах на животных было показано, что силибин ин после деконъюгации реабсорбируется и включается в кишечно-печеночную циркуляцию. В связи со значительной билиарной элиминацией (через печень) уровень его в крови и ренальная элиминация невысоки. время полуабсорбции составляет 2,2 ч, время полуэлиминации – 6,3 ч. Силибин ин не аккумулирует. После многократного приема внутрь по 140 мг силимар ин а трижды в сутки достигается стабильный уровень выделения с желчью.

Силимар ин характеризуется крайне низкой токсичностью и безвреден даже при длительном применении в терапевтических дозах.

Для лечения тяжелых поражений печени назначают сначала легалон -140 по 1 капсуле 3 раза в день, затем по 1 капсуле 2 раза в день.

Цирроз печени, протекающий с портал ьной гипертензией и асцитом, а также другими признаками задержки жидкости в организме, требует введения мочегонных средств. В патогенезе задержки жидкости у больных циррозом печени часто важную роль играет нарушение инактивации альдостерона и синтеза белка в печеночных клетках. Поэтому патогенетически обоснованным является назначение антагонистов альдостерона и переливания плазмы. В качестве мочегонных средств используют также салуретики (см. раздел “Сердечная недостаточность”).

Энцефалопатия как проявление печеночной недостаточности, угрожающая развитием печеночной комы, требует своего подхода в лечении. В развитии этой энцефалопатии придается значение накоплению в крови аммония и других токсинов, что требует в первую очередь резкого ограничения и даже временного исключения из пищи белка и очищение кишечника от азотистых продуктов. Течение энцефалопатии ухудшается при лечении транквилизаторами, барбитуратами, морфин ом.

Очищение кишечника достигается введением мягких слабительных. С этой целью применяют различные слабительные, в частности, содержащие компоненты листа сенны, слабительные чаи. Сенаде — препарат, в котором присутствуют антрагликозиды листа сенны. Сенаде раздражает энтерорецепторы кишечника и вызывает усиление перистальтики преимущественно толстой кишки и её опорожнение. Препарат назначают по 1 таблетке перед едой (обычно вечером). При необходимости дозу увеличивают.

При энцефалопатии предпочтительным является применение лактулозы — синтетического дисахарида, который под влиянием бактерий тонкой кишки распадается и вызывает ацидификацию содержимого толстой кишки и осмотическую диарею. Назначают препарат внутрь по 30 мл каждые 6 ч или в клизме. При регулярном использовании наблюдается снижение содержания аммония в крови и уменьшение проявлений энцефалопатии. Помимо этого, назначают плохо всасывающий антибиотик неомицин . Он подавляет рост кишечных бактерий, которые расщепляют вещества, содержащие остатки белка, что и приводит к образованию легко всасывающихся азотистых соединений.

Делаются попытки по иному повлиять на обмен белков, в частности, путем введения амин окислот, содержание которых в организме при циррозе печени снижено, что ведет к отрицательному азотистому балансу.

• КЛЮЧЕВЫЕ СЛОВА: вирусный гепатит, интерферон, фиброз печени, цирроз, карцинома, Даклатасвир

Заболеваемость и смертность от хронических диффузных заболеваний печени постоянно увеличиваются. В мире среди всех причин смерти цирроз печени занимает девятое место (шестое место среди лиц трудоспособного возраста) – от 14 до 30 случаев на 100 000 населения. В России этот показатель значительно выше – 60,5 случая на 100 000 населения [1, 2]. Высоким остается риск развития гепатоцеллюлярной карциномы (в 30 раз чаще) у пациентов с фиброзом печени [3]. Оценка степени фиброзных изменений печени при ее поражении – очень важный диагностический этап, поскольку позволяет прогнозировать течение хронического заболевания, проводить отбор пациентов для специфической (противофиброзной) терапии и контролировать эффективность лечения [4]. На протяжении многих лет стандартом диагностики фиброза и цирроза печени у больных хроническими гепатитами различной этиологии остается биопсия печени [5].

Неинвазивные методы диагностики фиброза печени, широко применяемые в настоящее время, подразделяют на три группы:

• прямые (определение биомаркеров фиброза в сыворотке крови больных), в частности визуальные (эластография печени);
• непрямые (с использованием расчетных индексов определения стадий фиброза печени на основании стандартных гематологических и биохимических параметров крови);
• комбинированные (сочетание прямых и непрямых методов).

Согласно данным литературы, высокоинформативными признаны индексы FIB-4, Fibroindex, Fibro Test, Hepascore, Zeng [6, 7].

Долгое время фиброз печени считался необратимым патологическим состоянием. Ключевое значение при антифибротической терапии имеет устранение причины повреждения печени. Имеются данные об обратном развитии фиброза после эффективной терапии гемохроматоза и болезни Вильсона – Коновалова, при аутоиммунном гепатите на фоне иммуносупрессивной терапии, вторичном билиарном циррозе печени после хирургической декомпрессии желчевыводящих путей, неалкогольном стеатогепатите при уменьшении массы тела, алкогольном гепатите при абстиненции. Таким образом, фиброз печени на ранних стадиях развития – процесс обратимый [11, 12].

В настоящее время в отношении хронических диффузных заболеваний печени предусмотрено комплексное разнонаправленное лечение. Выделяют два основных направления – этиотропную терапию, предполагающую подавление патологического возбудителя при поражениях печени вирусной этиологии, и патогенетическую, корректирующую универсальные звенья фиброгенеза печени. В большинстве случаев препараты для устранения этиологического фактора гепатитов являются и антифибротическими средствами.

Фиброз печени на фоне вирусных гепатитов – процесс динамичный, причем как в сторону прогресса, так и регресса, что подтверждает клиническая практика противовирусной терапии.

В ходе многочисленных исследований выявлена корреляция между репликативной активностью вируса хронического гепатита B (ХГВ) и риском развития цирроза печени и гепатоцеллюлярной карциномы при хронической инфекции, вызванной вирусом гепатита B [13]. По данным метаанализа исследований эффективности противовирусной терапии ХГВ, снижение виремии сопровождается регрессом фиброза печени только при подавлении репликативной активности вируса. У пациентов с элиминацией HBeAg (маркер вирусного гепатита B, указывающий на активное размножение вируса в организме) достоверно уменьшается выраженность цирроза печени, гепатоцеллюлярной карциномы и увеличивается выживаемость по сравнению с контрольной группой.

Стойкое подавление репликативной активности вируса при лечении ламивудином также сопровождается значительным улучшением прогноза. В многоцентровом исследовании у больных ХГВ HBeAg с выраженным фиброзом печени на фоне лечения ламивудином снижался риск осложнений (р = 0,047) [14]. Зафиксированы значимое уменьшение выраженности фиброза (по данным эластометрии) и улучшение гистологической картины у 95% больных циррозом печени.

Сходные результаты получены и при изучении других аналогов нуклеозидов. При лечении адефовиром в течение четырех-пяти лет выраженность фиброза печени снизилась у 70% больных HBeAg-негативным ХГВ [13]. В сравнительном исследовании у пациентов с выраженным фиброзом или циррозом печени, получавших телбивудин в течение года, индекс фиброза снижался в 68 и 56% случаев при HBeAg-позитивном и HBeAg-негативном ХГВ соответственно.

При лечении энтекавиром достижение авиремии также ассоциировалось с улучшением гистологической картины печени у больных HBeAg-негативным и HBeAg-позитивным ХГВ, в том числе с ламивудин-резистентными штаммами вируса. В 35–60% случаев уменьшалась выраженность фиброза печени (по данным эластометрии) [13].

Помимо вирус-индуцированного иммуноопосредованного воспаления и некроза ткани печени рассматривают прямое профиброгенное действие вируса гепатита C (Hepatitis C Virus, HCV) при хроническом гепатите C (ХГС). Геном HCV состоит из нескольких участков, которые кодируют различные структурные и неструктурные белки вируса. Белки HCV влияют на внутриклеточные процессы, в том числе активируют различные профиброгенные факторы. Доказано, что эффективная противовирусная терапия уменьшает выраженность фиброза печени у больных ХГС. Стойкий вирусологический ответ ассоциируется с улучшением выживаемости, уменьшением риска развития цирроза печени и гепатоцеллюлярной карциномы.

До недавнего времени золотым стандартом терапии ХГС оставалось сочетание пегилированного интерферона и рибавирина [15]. Эффективность подобной терапии, по данным разных авторов, не превышает 46–51% у больных с 1-м генотипом вируса и 80% у больных с не 1-м генотипом вируса [16]. По данным метаанализа клинических исследований эффективности интерферона/пэгинтерферона альфа-2а и рибавирина у 1013 больных ХГС, индекс фиброза снижался в 25,7% случаев, динамика отсутствовала в 63,6%. Значительное уменьшение фиброза печени зарегистрировано у 33,8% из 198 пациентов с компенсированным циррозом печени (от F4 до F3/F2 в 24,2% случаев до F1 – в 9,6% случаев) [17]. Результаты лечения больных циррозом печени представляют особый интерес, поскольку позволяют обсуждать его возможную обратимость.

Последние годы на смену стандартной противовирусной терапии пришли более эффективные схемы тройной терапии с применением ингибиторов протеаз, а также безинтерфероновые схемы. Эти схемы включают моно- или комбинации препаратов прямого противовирусного действия (ПППД), характеризующиеся высокой безопасностью и возможностью использования у пациентов с противопоказаниями к применению интерферонов. ПППД нарушают репликацию вируса за счет прямого взаимодействия с вирусными протеинами или нуклеиновыми кислотами [18]. За основу их классификации взяты белки-мишени, с которыми непосредственно взаимодействуют препараты. Исследуемые и одобренные препараты с прямым противовирусным действием представлены в таблице.

Боцепревир и телапревир, продемонстрировавшие эффективность только в отношении 1-го генотипа вируса, характеризуются низким барьером резистентности и высокой частотой развития нежелательных явлений. Симепревир активен в отношении 1-го, 2-го и 4-го генотипов, имеет хороший профиль безопасности, но обладает низким барьером резистентности [19]. NS5A-ингибиторы первого поколения с достаточно высокой эффективностью имеют низкий барьер резистентности. Даклатасвир – препарат с высокой противовирусной активностью против всех генотипов вируса [20]. Гразопревир активен в отношении всех типов вируса, имеет более высокий барьер резистентности по сравнению с препаратами первого поколения.

Софосбувир характеризуется мощной противовирусной активностью в отношении всех генотипов, а также высоким барьером резистентности, незначительным числом описанных нежелательных явлений и низким спектром лекарственного взаимодействия [21].

Действующее вещество:

Содержание

Фармакологическая группа

Нозологическая классификация (МКБ-10)

Состав и форма выпуска

Суспензия для инъекций для детей и подростков до 19 лет	1 доза
вакцина против гепатита В (S-протеин, содержащий основной поверхностный антиген вируса гепатита B)	10 мкг
вспомогательные вещества (однодозовая упаковка): алюминия гидроксид; натрия хлорид; динатрий фосфат дигидрат; натрия дигидрофосфат дигидрат; вода для инъекций. Не содержит консерванта. Остаточное содержание мертиолята — не более 2 мкг/мл
вспомогательные вещества (мультидозовая упаковка): алюминия гидроксид; натрия хлорид; динатрий фосфат дигидрат; натрия дигидрофосфат дигидрат; 2-феноксиэтанол; вода для инъекций. Содержание консерванта 2-феноксиэтанола: 5,0 мг в 1 мл. Остаточное содержание мертиолята — не более 2 мкг/мл

во флаконах по 1 дозе (0,5 мл); в коробке 1, 25 или 100 флаконов или во флаконах по 10 доз (5 мл); в коробке 50 флаконов или в шприце одноразовом по 1 дозе (0,5 мл); в коробке 1 или 5 шприцев.

Суспензия для инъекций для взрослых	1 доза
вакцина против гепатита В (S-протеин, содержащий основной поверхностный антиген вируса гепатита B)	20 мкг
вспомогательные вещества (однодозовая упаковка): алюминия гидроксид; натрия хлорид; динатрий фосфат дигидрат; натрия дигидрофосфат дигидрат; вода для инъекций. Не содержит консерванта. Остаточное содержание мертиолята — не более 2 мкг/мл
вспомогательные вещества (мультидозовая упаковка): алюминия гидроксид; натрия хлорид; динатрий фосфат дигидрат; натрия дигидрофосфат дигидрат; 2-феноксиэтанол; вода для инъекций. Содержание консерванта 2-феноксиэтанола: 5,0 мг в 1 мл. Остаточное содержание мертиолята — не более 2 мкг/мл

во флаконах по 1 дозе (1 мл); в коробке 1, 25 или 100 флаконов или во флаконах по 10 доз (10 мл); в коробке 50 флаконов или в шприце одноразовом по 1 дозе (1 мл); в коробке 1 или 5 шприцев.

Описание лекарственной формы

Беловатая, слабо опалесцирующая жидкость, при отстаивании разделяющаяся на 2 слоя: верхний — бесцветная прозрачная жидкость, нижний — гелеобразный белый осадок, легко разбивающийся при встряхивании.

Характеристика

Содержит очищенный основной поверхностный антиген вируса гепатита B (HBsAg), полученный с помощью технологии рекомбинантной ДНК и адсорбированный на алюминия гидроксиде. Антиген продуцируется культурой дрожжевых клеток (Saccharomyces cerevisiae), полученных методом генной инженерии и имеющих ген, кодирующий основной поверхностный антиген вируса гепатита B (HBV). От дрожжевых клеток HBsAg очищен с помощью нескольких последовательно применяемых физико-химических методов.

HВsAg спонтанно трансформируется в сферические частицы диаметром 20 нм, содержащие негликозилированные HвsAg полипептиды и липидную матрицу, состоящую главным образом из фосфолипидов. Исследования показали наличие у этих частиц свойств, характерных для природного HВsAg.

Вакцина подвергается высокой степени очистки и соответствует требованиям ВОЗ для рекомбинантных вакцин против гепатита B. Какие-либо субстанции, имеющие в основе вещества человеческого организма, в производстве вакцины не применяются.

Фармакологическое действие

Вызывает образование специфических HBs антител, которые в титре 10 МЕ/л обеспечивают защиту от вируса гепатита В.

Клиническая фармакология

В группах риска: составляет от 95 до 100% у новорожденных, детей и взрослых из группы риска.

У новорожденных от HВsAg позитивных матерей, иммунизированных по схеме 0, 1, 2, 12 мес или 0, 1, 6 мес без одновременного или последующего назначения иммуноглобулина против HBV (HBIg) при рождении, профилактическая эффективность вакцинации составляет 95%, тогда как одновременное назначение вакцины и HBIg при рождении повышает эффективность профилактики до 98%.

У здоровых лиц: при применении схемы вакцинации 0, 1, 6 мес у ≥96% вакцинированных определяется защитный уровень антител через 7 мес после введения первой дозы. Если вакцинация проводится по схеме 0, 1, 2, 12 мес, то 15 и 89% вакцинированных имеют защитный уровень антител через 1 мес после первой дозы и 1 мес после третьей дозы соответственно. Через 1 мес после четвертой дозы защитный титр антител определяется у 95,8% вакцинированных.

В исключительных условиях, когда вакцинация проводится по схеме 0, 7, 21 день, через 1 и 5 нед после третьей дозы у 65,2 и 76% вакцинированных определяется защитный титр антител соответственно. Через 1 мес после 4 дозы, введенной через год после иммунизации, защитный уровень антител определяется у 98,6% вакцинированных.

Снижение частоты развития гепатоцеллюлярной карциномы у детей: в результате всеобщей вакцинации детей в возрасте от 6 до 14 лет против гепатита В на Тайване наблюдалось значительное снижение частоты развития гепатоцеллюлярной карциномы, а также персистенции антигена гепатита В, который является важным фактором развития рака печени.

Показания препарата Энджерикс В ®

Активная иммунизация детей и взрослых против гепатита В, в первую очередь лиц, подверженных риску заражения вирусом гепатита В.

Энджерикс В может предотвращать также заражение гепатитом D в случае ко-инфекции дельта агентом.

В регионах с низкой заболеваемостью гепатитом В вакцинация Энджерикс В рекомендуется для новорожденных детей и подростков, а также лиц с повышенным риском инфицирования, к которым относятся:
- дети, рожденные матерями-носителями вируса гепатита В;
- персонал медицинских и стоматологических учреждений, включая сотрудников клинических и серологических лабораторий;
- пациенты, которым проводится или планируется переливание крови и ее компонентов; плановые хирургические вмешательства; инвазивные лечебные и диагностические процедуры;
- лица, у которых повышенный риск заболевания связан с их сексуальным поведением;
- наркоманы;
- лица, направляющиеся в регионы с широким распространением гепатита В;
- дети в регионах с широким распространением гепатита В;
- пациенты с хроническим гепатитом С и носители вируса гепатита С;
- больные серповидно-клеточной анемией;
- пациенты, у которых планируется трансплантация органов;
- лица, злоупотребляющие алкоголем;
- лица, имеющие тесный контакт с больными или носителями вируса, и все те, кто в связи с работой или по каким-либо другим причинам могут быть инфицированы вирусом гепатита В.

В областях с умеренной или высокой частотой заболеваемости гепатитом В, где имеется риск инфицирования для всей популяции, помимо всех вышеперечисленных, групп вакцинация необходима и для всех детей, включая новорожденных, а также подростков и молодежи.

Противопоказания

Гиперчувствительность к какому-либо компоненту вакцины (мертиоляту, дрожжам), проявление реакции гиперчувствительности после предыдущего введения вакцин против гепатита В.

Введение препарата должно быть отложено в следующих случаях: острые и тяжелые заболевания, а также тяжелые инфекционные заболевания, сопровождающиеся лихорадкой. При наличии инфекционного заболевания в легкой форме иммунизация может быть проведена сразу после нормализации температуры тела.

Применение при беременности и кормлении грудью

Данных по применению вакцины при беременности нет. Вместе с тем, хотя риск влияния инактивированных вирусных вакцин на плод минимален, при беременности Энджерикс В следует назначать, только если польза для матери превосходит возможный риск для плода.

Побочные действия

Энджерикс В обычно хорошо переносится. Во многих случаях причинно-следственная связь приведенных ниже побочных явлений с введением вакцины не установлена.

Локальные: незначительная болезненность, эритема и уплотнение в месте введения вакцины.

Общие симптомы: слабость, лихорадка, недомогание, гриппоподобные симптомы.

Центральная и периферическая нервная система: головокружение, головная боль, парестезии.

Желудочно-кишечный тракт: тошнота, рвота, диарея, боли в животе.

Печень и желчевыводящая система: изменение показателей функции печени.

Костно-мышечная система: артралгии, миалгии.

Кожа и производные: сыпь, зуд, крапивница.

Общие симптомы: анафилаксия, аллергические реакции, включая анафилактические и напоминающие сывороточную болезнь. Аллергические реакции могут возникать непосредственно после введения вакцины, в связи с чем привитые должны находиться в течение 30 мин под медицинским наблюдением.

Сердечно-сосудистая система: синкопальные состояния, гипотензия.

Центральная и периферическая нервная система: паралич, нейропатия, неврит (включая синдром Гийена-Барре, неврит зрительного нерва и рассеянный склероз), энцефалит, энцефалопатия, менингит, судороги.

Гематологические нарушения: тромбоцитопения.

Костно-мышечная система: артрит.

Система органов дыхания: синдром бронхоспазма.

Кожа и производные: ангионевротические отеки, многоформная эритема.

Сосуды (за исключением сосудов сердца): васкулит.

Лимфатическая и ретикуло-эндотелиальная система: лимфаденопатия.

Взаимодействие

Одновременное назначение Энджерикс В с иммуноглобулином гепатита В не сопровождается снижением титра НВs антител при условии, что они вводятся в разные инъекционные точки. Энджерикс В может применяться одновременно с вакцинами против других инфекционных заболеваний (в этом случае вакцины должны вводиться разными шприцами в разные участки тела). Сочетается со всеми прививками национального календаря иммунизации РФ, а также с вакцинами против гриппа (инактивированными), вирусного гепатита А и клещевого энцефалита.

Взаимозаменяемость вакцин против гепатита В.

Энджерикс В может быть использован для завершения основного курса иммунизации, начатого другими генно-инженерными вакцинами против гепатита В, а также для ревакцинации в тех же случаях.

Способ применения и дозы

В/м, в область дельтовидной мышцы (взрослым и детям старшего возраста) или в переднебоковую область бедра (новорожденным и детям младшего возраста). В виде исключения пациентам с тромбоцитопенией или другими заболеваниями свертывающей системы крови вакцина может вводиться п/к. Разовые дозы: взрослым (старше 19 лет) — 20 мкг (1 мл); новорожденным, детям и подросткам до 19 лет — 10 мкг (0,5 мл).

Для получения оптимальной иммунной защиты требуются 3 в/м инъекции вакцины.

Применяют 3 схемы иммунизации:

Обычная иммунизация проводится по схеме 0, 1, 6 мес. При этом прививку новорожденным проводят в первые 12 ч жизни. Эта схема обеспечивает формирование иммунной защиты в несколько более поздние сроки, однако при этом достигается более высокий титр антител.

Ускоренная иммунизация проводится по схеме 0, 1, 2 мес, т.е. 3 инъекции с интервалом 1 мес. Иммунная защита при этом формируется быстрее, но титр антител у части привитых может находиться на более низком уровне, в связи с чем необходимо проведение ревакцинации через 12 мес после введения первой дозы. Данная схема предусмотрена календарем профилактических прививок России при вакцинации детей, родившихся от матерей-носителей вируса гепатита В, или женщин, больных гепатитом В, в III триместре беременности.

Быстрое формирование иммунной защиты (например в случае предполагаемого планового хирургического вмешательства или поездки в регион с широким распространением гепатита В) иммунизация взрослых может проводиться по схеме 0, 7, 21 день, т.е. 3 инъекции с интервалом между первой и второй инъекцией 7 дней, между второй и третьей — 14 дней. Эта схема иммунизации обеспечивает образование защитного уровня антител у 85% вакцинированных, в связи с чем в этом случае предусмотрена ревакцинация через 12 мес после введения первой дозы.

После проведения вышеперечисленных курсов вакцинации введение ревакцинирующей дозы не требуется для всех групп вакцинированных, кроме медицинских работников. Ревакцинацию медицинских работников рекомендуется проводить однократно, каждые 7 лет. Кроме того, ревакцинация может быть рекомендована по клиническим показаниям лицам с иммунодефицитными состояниями.

Выбор схемы иммунизации и ее возможная модификация определяются инструктивными указаниями Минздравсоцразвития РФ.

Специальные рекомендации по введению вакцины Энджерикс В

Порядок иммунизации новорожденных от матерей-носителей вируса гепатита В или перенесших вирусный гепатит В в III триместре беременности: первое введение рекомендуется провести в первые 12 ч после рождения, а затем через 1 и 2 мес после введения первой дозы. Одновременное введение иммуноглобулина против гепатита В не является необходимым, но если оно проводится одновременно с первым введением Энджерикса В, то препараты должны вводиться в разные инъекционные точки. Ревакцинация проводится в возрасте 1 год.

Порядок иммунизации лиц, подвергшихся возможной опасности инфицирования вирусом гепатита В (например при использовании контаминированной иглы для инъекции): рекомендуется ускоренная схема вакцинации 0, 1, 2 мес или 0, 7, 21 день. 1-ая доза Энджерикс В может быть назначена одновременно с иммуноглобулином против гепатита В, в этом случае инъекции осуществляются в разные участки тела. Ревакцинация проводится введением одной дозы через 12 мес после первой дозы.

Порядок иммунизации лиц с выраженным иммунодефицитом/находящихся на программном гемодиализе введение вакцины по 40 мкг (2 мл) в определенный день, через 1, 2 и 6 мес после первой дозы (всего 4 дозы).

Передозировка

В настоящее время о случаях передозировки не сообщалось.

Меры предосторожности

Поскольку гепатит В имеет длительный инкубационный период, то в период вакцинации в организме вакцинируемого уже возможно наличие скрытой инфекции вируса гепатита В. Применение вакцины в таких случаях не может предотвратить заболевание гепатитом В.

Вакцина не предотвращает инфицирование возбудителями гепатита А, гепатита С и гепатита Е, а также возбудителями, вызывающими другие заболевания печени. Однако вакцинация Энджерикс В предотвращает инфекцию, вызванную дельта-агентом, в форме ко- или суперинфекции гепатита В.

Иммунный ответ на вакцинацию связан с разными факторами, которые включают возраст, пол, ожирение, курение и способ введения вакцины. Лицам, у которых вакцинация была недостаточно эффективна (например в возрасте старше 40 лет и т.п.), может потребоваться дополнительная доза вакцины.

Не рекомендуется вводить вакцину в/м в ягодичную область, а также п/к или в/к , т.к. это может привести к низкому иммунному ответу. Категорически запрещается введение вакцины в/в .

У больных, находящихся на гемодиализе, у ВИЧ-инфицированных и у лиц с другими нарушениями иммунитета после проведения основного курса иммунизации не всегда достигается адекватный титр HBs-антител, поэтому таким больным может потребоваться дополнительное введение вакцины.

Как и в случае применения других инъекционных вакцин, при введении Энджерикса В всегда должны быть в наличии средства для оказания неотложной помощи при анафилактических реакциях.

Маловероятно, что вакцина влияет на способность управлять автомобилем.

Особые указания

Непосредственно перед применением флакон или шприц с препаратом следует встряхнуть до получения равномерно беловатой взвеси, не содержащей посторонних частиц. Если вакцина при этом выглядит иначе, то ее следует уничтожить. При использовании флакона, содержащего несколько доз, каждая доза должна извлекаться и вводиться с помощью стерильного шприца со стерильной иглой. Препарат из вскрытого флакона следует использовать в течение рабочего дня.

Как и в случае использования других вакцин, доза Энджерикс В должна набираться в строго асептических условиях и с предосторожностями, направленными на предотвращение контаминации содержимого.

Условия хранения препарата Энджерикс В ®

Хранить в недоступном для детей месте.

Срок годности препарата Энджерикс В ®

Не применять по истечении срока годности, указанного на упаковке.