Криоглобулинемические васкулиты ассоциированные с вирусом гепатита с

ЭССЕНЦИАЛЬНЫЙ КРИОГЛОБУЛИНЕМИЧЕСКИЙ ВАСКУЛИТ

Опубликованный материал нарушает авторские права? сообщите нам.

Эссенциальный криоглобулинемический васкулит (ЭКВ) — васкулит с криоглобулинемическими иммунными депозитами, поражающий мелкие сосуды (капилляры, венулы, артериолы), преимущественно кожи и клубочков почек, и сочетающийся с сывороточной криоглобулинемией.

Криоглобулинемию следует отличать от криофибриногенемии, которая связана с присутствием прецицитирующего на холоду фибриногена.

Криоглобулинемия может быть первичной и вторичной, связанной с опухолями, некрозом, острым или хроническим воспалением, аутоиммунными заболеваниями, IgА-нефропатией.

Предложены диагностические критерии васкулитов, связанных с выявлением криоглобулинов и криофибриногена холодонестойких сывороточных и плазменных белков (криоглобулины, криофибриноген):

1. Подчеркнутые акрально-лейкоцитокластические и/или некротизирующие поражения кожи.

2. Появление или усиление при холоде или ветре.

3. Гистологическое выявление васкулопатии мелких сосудов (артериол, капилляров, венул).

4. Выявление четкого (не следового) холодонестойкого сывороточного или плазменного белка (криоглобулин, криофибриноген).

Для достоверного диагноза должны быть все четыре критерия.

Классификация холодонестойких белков крови:

• Криоглобулины: выпадают в сыворотке при различной степени охлаждения (как правило, от 0 до 30°С) и снова растворяются при 37°С.

• Криофибриногены: выпадают в сыворотке при различной степени охлаждения (как правило, от 0 до 30°С) и снова растворяются при 37°С.

1. Апаносович В.Г. Лечение системных васкулитов. Методические рекомендации. – Минск: БГМУ, 2002. – 20 с.

2. Апаносович В.Г. Системные васкулиты. Методические рекомендации. – Минск: БГМУ, 2002. – 20 с.

3. Баранов А.А. Системные васкулиты / В кн. ревматология: национальное руководство / Под ред. Е.Л. Насонова, В.А. Насоновой. – М. ГЭОТАР – Медиа, 2008. – С.528-627.

5. Насонов Е.Л. Противовоспалительная терапия ревматических болезней. — М. М-сити. — 1996. -348 с.

6. Насонов Е.Л. Баранов А.А. Шилкина Н.П. Васкулиты и васкулопатии. – Ярославль: Верхняя Волга. — 1999. — 616 с.

7. Насонов ЕЛ. Системные васкулиты / Ма1епа Месса. — 1998. — № 3-4. — С. 12-19.

8. Ревматология: учебное пособие / Под ред. Н.А. Шостак. – М. ГЭОТАР – Медиа, 2012. – 448 с.

9. Справочник терапевта / Г.П. Матвепков, И.А. Манак, Н.Ф. Сорока и др.; Сост.и ред. Г.П. Матвейков. — Мн. Беларусь, 2000. — 846 с.

10.Шилкина Н.П. Насонов Е.Л. Баранов А.А. Системный васкулит / В кн. Ревматич. болезни / По ред. В.А. Насоновой, Н.В. Бунчука. – М. 1997. – С.226-257.

11.Hellmich B. Flossmann O. Gross W.L. et al. EULAR recommendations for conducting clinical trials in systemic vasculitis // Ann. Rheum. Dis. – 2007. – Vol 66. – P. 605-617.

12.Oriquchi T. Ichinose K. Tamai M. et al. Progress in pathogenesis and therapy of vasculitis syndrom // Nihon Rinsho Meneki Gakkai Kaishi. – 2007. – Vol. 30. — P. 432-443.

Эссенциальный криоглобулинемический васкулит

Эссенциальный криоглобулинемический васкулит (КГВ) — васкулит с криоглобулинемическими иммунными депозитами, поражающий маленькие сосуды (капилляры, венулы, артериолы) в купе с сывороточной криоглобулинемией.

Криоглобулины — группа сывороточный белков, владеющих аномальной способностью к обратимой преципитации либо образованию геля при низкой температуре. При обычный криоглобулинемии (I тип), осложняющей парапротеинемические гемоблатозы, обнаруживают моноклональный иммуноглобулин А, G либо М, пореже моноклональные легкие цепи (белок Бенс-Джонса). Смешанная криоглобулинемия (II тип) состоит из моноклональных иммуноглобулинов (Ig M, A, G), владеющих антиглобулиновой активностью против поликлонального Ig G. III тип криоглобулинов (смешанная криоглобулинемия) состоит из 1-го либо пары классов поликлональных иммуноглобулинов, время от времени молекул фибронектина, липопротеидов, Сз-компонента комплемента. Смешанные криоглобулины могут выступать в роли иммунных комплексов, вызывая васкулит. Различают первичную (эссенциальную) смешанную криглобулинемию и вторичную, осложняющую СВ, РА, приобретенный гепатит, инфекционные и паразитические заболевания, злокачественные опухоли.

Эссенциальная смешанная криоглобулинемия более нередко встречается у дам в возрасте около 50 лет и нередко ассоциирована с инфицированием вирусом гепатита С.

К главным клиническим проявлениям заболевания относят:

1. пальпируемую пурпуру с определенной стадийностью: геморрагические высыпания, участки атрофии и гиперпигментация на местах бывших высыпаний. Высыпания локализуются симметрично на нижних конечностях, пореже в области животика и на ягодицах, соединены с остыванием;

2. симметричные артралгии, мигрирующие полиартралгии с вовлечением проксимальных межфаланговых, пястно-фаланговых, коленных, голеностопных, пореже локтевых суставов;

3. периферическую нейропатию с парастезиями, онемением нижних конечностей;

4. синдром Шегрена;

5. нефрит с изолированным мочевым синдромом, или с нефротическим синдромом и артериальной гипертензией;

6. гепатит приобретенный;

8. спленомегалия, лимфоденопатия;

9. описаны легочные геморрагии и инфаркт миокарда.

Диагноз подтверждает выявление роста концентрации криоглобулинов в сыворотке и высочайшие титры IgM РФ. Традиционно наблюдается гипокомплементемия (понижение концентрации С 1q, С4, С2 и СН50 при обычном С3). Роль приобретенной вирусной инфекции подтверждает обнаружение вируса гепатита С, пореже В и антител к ним.

Эссенциальный криоглобулинемический васкулит

эссенциальных криоглобулинемический васкулит

Эссенциальный криоглобулинемический васкулит — васкулит с криоглобулинемический иммунными депозитами, поражающий мелкие сосуды (капилляры, венулы, артериолы) преимущественно кожи и клубочков почек и сочетается с сывороточной криоглобулинемии.

криоглобулины — это сывороточные иммуноглобулины, обладающие аномальная способность к обратной преципитации или образования геля при низкой температуре. их обнаруживают при многих заболеваниях, в том числе гематологических, вирусных и бактериальных инфекциях, паразитарных инвазиях, системных заболеваниях соединительной ткани, ревматоидном артрите, узелковом полиартерити, заболеваниях печени и злокачественных опухолях.

Эпидемиология. Чаще болеют женщины в возрасте 40-60 лет. Частота выявления серологических маркеров вируса гепатита В колеблется от 0 до 74%, однако признаки активной инфекции находят редко. Среди всех аутоиммунных болезней и синдромов криоглобулинемический васкулит прежде считают следствием инфицированности вирусом гепатита С; по данным полимеразной цепной реакции репликацию вируса обнаруживают у 70-85% больных.

Клиническая картина. Частой (95%) признаком является пурпура, что пальпируется. Она локализуется на нижних конечностях, реже — на животе и ягодицах. Появление и усиление пурпуры провоцирует воздействии низкой температуры и в вертикальном положении. Типично слабость, которую отмечают в 67-100% больных. У большинства пациентов возникают симметричные мигрувальни полиартралгии без утренней скованности. Первыми признаками иногда бывают полинейропатия нижних конечностей (у трети больных) и феномен Рейно (в 25% случаев), реже — язвы кожи, некроз кончиков пальцев. Поражение печени возникают с частотой 62-88%, спленомегалия определяется в половине случаев, частота синдрома Шегрена составляет 15-40%, лимфаденопатии — 15%. Почки поражаются у 50% больных, это проявляется микрогематурией и протеинурией, а на поздней стадии возникают нефротический синдром и артериальная гипертензия.

Лабораторные данные. Неспецифические воспалительные изменения. Диагностическим признаком болезни является наличие криоглобулинов в сыворотке крови. С частотой до 76% проявляют РФ в высоких титрах, у большинства больных — АНФ. В сыворотках и криопреципитат часто находят серологические маркеры вирусов гепатитов В и С.

Диагностика основывается на наличии комбинации клинических (пурпура, усиливающаяся на холоде; гломерулонефрит и поражения печени, спленомегалия; полинейропатия), лабораторных (четкое выявление криоглобулины или криофибриногену; маркеры вирусов гепатитов С и В) и гистологических (васкулит мелких сосудов — артериол, венул, капилляров) признаков.

Лечение. Больные должны избегать переохолоджнення и длительного пребывания на ногах в одной позе. Основными лечебными средствами являются глюкокортикоиды, иногда (при системном васкулите, синдроме повышенной вязкости крови) их комбинируют с цитостатиками (циклофосфан, хлорбутин или азатиоприн). Важным условием лечения является контроль маркеров вирусов гепатитов В и С, репликация которых существенно ограничивает возможность применения иммуносупрессивных средств. В комбинации с иммуносупрессивной терапией применяют также экстракорпоральные методы лечения: плазмаферез, двойная фильтрация и криоаферез особенно показаны больным с нефритом, быстро прогрессирует, и больным с тяжелыми проявлениями синдрома повышенной вязкости. Изучаются возможности применения рекомбинантного а-интерферона.

Прогноз. Чаще всего причинами смерти является поражение почек, а также печени, сердечно-сосудистой системы, реже — инфекционные и лимфопролиферативные заболевания.

Криоглобулинемический васкулит при гепатите С является распространенным осложнением. Наличие в организме вируса (HCV) сопровождается развитием криоглобулинемии примерно у 50% больных. Обычно такая патология протекает без каких-либо явных симптомов. Данное заболевание поражает мелкие кровеносные сосуды, что впоследствии приводит к воспалительным процессам в организме больного.

В качестве диагностики специалисты назначают комплексное обследование всех органов, центральной нервной системы, суставов; проводят общие анализы крови и мочи, УЗИ, КТ. Для лечения пациенту прописывают лекарственные препараты, процедуры очистки плазмы и в редких случаях народные методы для уменьшения симптомов. Такое заболевание нельзя вылечить полностью, но можно добиться ремиссии. Человек получит шанс вернуться к нормальной жизни.

Криоглобулинемический васкулит

Антигеном при таком осложнении является гепатит С и вещества, входящие в его ядро. Криоглобулинемический васкулит приводит к тяжелому поражению тканей почек и развитию лимфомы. В основном заболевание распространяется на:

• Кожные покровы (ангиит).
• Центральную и периферическую нервные системы (полиневропатия).
• Легкие (фиброзирующий альвеолит).

Причины возникновения

Антитела в организме человека играют особую роль. Они выводят любые чужеродные вещества вместе с антигенами из крови. У здорового человека этот процесс проходит быстро и не вызывает серьезных осложнений. Если же организм ослаблен в результате перенесенного заболевания, то чужеродные объекты так и остаются в капиллярах в виде осадка. В качестве антигенов васкулита выступают возбудители гепатита С.

Сравнительно небольшое количество криоглобулинов можно обнаружить в теле каждого человека. Примерно 40% населения планеты имеет это вещество в сыворотке крови (концентрация до 0,8 мг/л). Поэтому врачи так и не смогли полностью исследовать васкулит. Признаки развития заболевания не всегда проявляются. Кроме того, симптомы васкулита могут возникать и при отсутствии поражающих веществ в крови.

Исследования показывают, что причинами роста криоглобулинов в крови и, как следствие, прогрессирования заболевания, могут быть наследственный фактор и аутоиммунные нарушения. Другими провокаторами развития патологии являются:

Красная волчанка

• Аллергические реакции.
• Заболевания щитовидной железы (гормональный дисбаланс).
• Системная красная волчанка.
• Лимфопролиферативные заболевания.
• Грибковые и паразитарные поражения (в том числе сифилис).
• Вакцинация.
• Солнечные ожоги.
• Переохлаждение организма.
• Травмы.
• Отравление химическими веществами (в том числе химические ожоги).

Клинические проявления

Криоглобулинемический васкулит проявляется по-разному у каждого пациента. Основным симптомом заболевания выступает значительное поражение кожных покровов. У больного наблюдаются:

• геморрагическая сыпь;
• синдром Рейно;
• гломерулонефрит (заболевание почек иммуновоспалительного характера);
• синдром суставных болей (полиартралгия);
• периферическая полинейропатия (нарушение структуры тонких нервных волокон).

Геморрагическая сыпь

При криоглобулинемии кожа страдает больше всего. На ней развивается пальпируемая геморрагическая сыпь (пурпура). Обычно заболевание затрагивает области голеней и бедер и распространяется симметрично по всему телу. Для такого высыпания не характерен зуд, что незначительно облегчает страдания больного васкулитом. На местах возникновения сыпи образуется гиперпигментация. Также при заболевании может появиться холодовая крапивница (волдыри на поверхности кожи и слизистых оболочках). Синдром Рейно диагностируют у 50% больных. Он характеризуется акроцианозом, чувством холода в конечностях, парестезией. В результате у 15% пациентов с синдромом Рейно можно наблюдать язвы на ногах, некроз кожи и даже гангрену пальцев.

Кроме перечисленных проявлений заболевания у людей с криоглобулинемией может возникнуть развитие разносторонних, перемещающихся полиартралгий конечностей: межфаланговых, пястно-фаланговых, коленей и тазобедренных суставов, голеностопов. Следствием этого являются жалобы больных на ломоту и миалгию, артрит и миозит (поражения в области скелетных мышц), тяжелое состояние которых только ухудшается в холодную погоду. В результате развития криоглобулинемии страдают и нервные окончания. Специалисты проводят анализ биоэлектрической активности мышц и нервно-мышечной передачи. С помощью электромиографии они получают сведения о мышечных волокнах, которые показывают состояние периферической нервной системы. В некоторых случаях в виде осложнения может развиться церебральный васкулит (воспалительный процесс стенок сосудов мозга). Это редкое, но очень опасное заболевание. При таком виде васкулита повреждаются кровеносные сосуды головного мозга, что ведет к ухудшению кровообращения. У больного могут развиться транзиторные ишемические атаки и инсульт. Окончательно поставить диагноз по такому заболеванию можно с помощью биопсии. Такую процедуру не проводят, так как может повредиться структура головного мозга больного. Церебральный васкулит практически не возникает как самостоятельное заболевание, а является осложнением другой патологии.

Гепатит C может негативно влиять на почки

Влиянием гепатита C поражаются почки, что приводит к протеинурии, микрогематурии и нефротическому синдрому (нарушению белково-липидного обмена) и другим заболеваниям. Появляется почечная недостаточность. В результате возникают сильные отеки, артериальная гипертензия, нарушения в работе желудочно-кишечного тракта. Реже при заболевании можно наблюдать воспалительное поражение лимфатических узлов (лимфаденит), секретной и выделительной функций слюнных желез. Также страдают легкие, могут появиться одышка, кашель, а иногда — кровотечение.

Диагностические процедуры

Только при обнаружении явных симптомов заболевания врач может поставить диагноз криоглобулинемия. Подтверждающими факторами является наличие лабораторных маркеров лимфопролиферативного и инфекционного заболеваний. Кроме того, криоглобулинемию определяют по признакам из триады Мельтцера: вялости и быстрого утомления, сыпи в виде пурпуры и артралгии.

Первым пунктом диагностики врач назначает иммунологический и биохимический анализы крови, чтобы подтвердить или опровергнуть наличие заболевания. Для этого у больного делают забор 10 мл венозной крови, которую помещают в пробирку, нагретую до 37 °С. При обнаружении криоглобулинов уровень криокритов составляет более 1%. Проверка на РФ (ревматоидный фактор) и СРБ (определение С-реактивного белка) дает положительный результат. Также проводятся исследования на наличие антинуклеарных антител (находятся в плазме) и процента снижения Clq и С4-компонентов комплемента, анти-HCV и анти-HBs, HCV-PHK. Окончательно подтвердить заболевание также можно с помощью биопсии тканей почек и кожи.

Подтвердить заболевание можно с помощью биопсии тканей почек и кожи

Многочисленные исследования, в число которых входят ультразвуковой анализ работы печени, почек, КТ грудной клетки и рентген, назначаются для определения характера повреждений внутренних органов. Для получения заключения и подтверждения наличия заболевания следует обратиться к ревматологу, дерматологу, неврологу. Также следует обратиться к инфекционисту, гастроэнтерологу, нефрологу и пульмонологу. Это даст наиболее объективную картину и определит план дальнейших действий.

Лечение криоглобулинемии

Основные направления лечения заболевания:

• Предотвращение осложнений.
• Неотложная помощь при обострениях.
• Проведение казуальной терапии.

Для устранения данного недуга пациенту назначают ряд процедур, направленных на исключение всех симптомов заболевания и осложнений. В их число входят гломерулонефрит, почечная недостаточность, артериальная гипертензия, васкулит центральной нервной системы и мезентериальных сосудов.

Стандартное лечение заболевания препаратами подразумевает прохождение курса глюкокортикоидов (пульс-терапия за счет приема высоких доз стероидных лекарств) и циклофосфамида. Если у пациента наступает ремиссия, то врач назначает ему вспомогательную терапию интерфероном альфа-2 и рибавирином. Для резистентных форм криоглобулинемии используют моноклональные антитела к CD20-рецепторам (ритуксимаб).

Плазмаферез

Плазмаферез — это способ очищения плазмы, применяющийся для значительного снижения концентрации иммунных комплексов, антител, антигенов, токсических веществ и восстановления баланса гормонов, липидов и белков. Процедура проводится через день, курс длится 2—3 недели. Криоаферез — это лечебная терапия, базирующаяся на особенности составных веществ в крови полимеризоваться под влиянием внешних факторов. Для этой процедуры у больного делают забор плазмы и помещают ее в среду с низкой температурой или воздействуют с помощью химических веществ. В процессе таких манипуляций выделяется криопреципитат. Его убирают, а чистую плазму возвращают обратно больному. Специалисты утверждают, что данная терапия при этом заболевании даёт положительные результаты. Каскадное очищение плазмы позволяет удалять аутоантитела, чтобы уменьшить клинические признаки болезни. Данная терапия приводит к наступлению длительной ремиссии.

Кроме медикаментозного лечения многие специалисты при этом заболевании в комплексе назначают употребление отваров:

• Растения с антиоксидантными свойствами (женьшень, земляника лесная, кориандр, тмин обыкновенный, укроп, чеснок).
• Растения, в составе которых содержатся флавоноиды (бархат амурский, песчаный бессмертник, боярышник, цветы черной бузины, горец змеиный, молодые листья перечной мяты, плоды моркови, конский каштан, зверобой, почечный чай, семена пятнистой расторопши).
• Листья подорожника.
• Плоды софоры японской.

Процент пациентов, получивших лечение и устранивших недуг, высокий. Это говорит об эффективности всех перечисленных методов при лечении заболевания. Быстрое наступление улучшений и ремиссии зависит от уровня повреждений внутренних органов и успеха в лечении гепатита C. Только своевременное обращение к врачу повысит шансы на положительный прогноз при этом заболевании. Важно не запускать патологию, которая потом приведет к еще большим осложнениям и своевременно лечить недуг. Ведь из-за криоглобулинемии могут возникнуть инфекционные и сердечно-сосудистые заболевания, которые приводят к летальному исходу.

Профилактические меры

Любые профилактические меры начинаются с регулярной диспансеризации и вакцинации против вируса гепатита C. На сегодняшний день это пока единственный верный способ борьбы с криоглобулинемическим васкулитом. Необходимо следить за состоянием организма, обращать внимание на появляющиеся симптомы, обращаться за консультацией к врачу. Специалисты рекомендуют каждый год сдавать анализ крови на наличие гепатита C. Также для профилактики заболевания следует соблюдать общие правила гигиены, особенно в общественных местах.

В случае заражения васкулитом нужно немедленно принимать предписанные меры. На сегодняшний день медицина имеет все необходимые средства для борьбы с заболеванием. Успех также зависит от отношения больного к собственному организму и желания выздороветь. Своевременная терапия может обеспечить десятилетнюю ремиссию заболевания 70% людей. Лечение имеет комплексный характер. При соблюдении всех условий наблюдается положительный результат на первых этапах терапии.

Криоглобулинемический васкулит — тяжелое осложнение гепатита C. Инфицирование возможно в любом возрасте. Ослабленный инфекцией организм не может полноценно бороться с вирусом, что приводит к более серьезным проблемам со здоровьем. Благодаря терапии увеличивается продолжительность жизни больного, снижается риск обострений и предотвращаются серьезные повреждения органов. Обязательным условием выздоровления является своевременное обращение человека к специалистам. Современная медицина может вылечить заболевание и с каждым днем достигает эффективных результатов.

Н.В. Дунаева, ФГБУ НИИ гриппа Минздравсоцразвития России, Санкт-Петербург Е.В. Эсауленко, Санкт-Петербургская государственная педиатрическая медицинская академия, Санкт-Петербург

Резюме. В обзоре представлены последние данные о криоглобулинемии, ассоциированной с вирусом гепатита С: частота встречаемости, патогенез, клинические проявления, лабораторная диагностика, подходы к терапии.

Ключевые слова: криоглобулинемия, вирус гепатита С.

Abstract. The review presents recent data on cryoglobulinemia associated with a hepatitis C virus: prevalence, pathogenesis, clinical manifestations, laboratory diagnostics, approaches to therapy.

Key words: cryoglobulinemia, hepatitis C virus, HCV.

Вирус гепатита С (HCV) был впервые выделен группой учёных во главе с M. Houghton и Q. Choo в 1989 г. [1]. Большое внимание к этой инфекции определяется не только ее широкой распространенностью и высокой частотой хронизации [2], но и наличием разнообразных внепечёночных проявлений. В настоящее время описано более десятка патологий, ассоциируемых с HCV, среди которых выделяют поражения кровеносной системы, слюнных желёз, глаз, поджелудочной железы, нервной системы, мышц, суставов, почек и т.д.

Особое внимание исследователей уже много лет привлечено к криоглобулинемии – патологическому состоянию, при котором в крови обнаруживают иммуноглобулины, способные преципитировать в условиях холода [3].

Осведомлённость практических врачей различных специальностей о возможности развития криоглобулинемии у больных гепатитом С, её патогенезе, вариантах клинических проявлений и течения крайне важна для своевременной диагностики и выбора максимально рациональной в каждом индивидуальном случае терапии.

В 1974 г. J.C. Brouet и соавт. [6] предложили выделять три типа криоглобулинемии — I, II, III, в зависимости от состава криопреципитата: I тип представлен моноклональными иммуноглобулинами одного класса — IgM, IgG, реже IgA, II и III типы — иммуноглобули нами разных классов.

При этом ко II типу относят криоглобулины, состоящие из одного моноклонального иммуноглобулина (обычно IgМ, который часто обладает свойствами ревматоидного фактора), соединённого с поликлональным иммуноглобулином другого класса (обычно IgG), а к III типу – различные сочетания поликлональных иммуноглобулинов: IgG + IgM, IgG + IgA + IgM и т.д. Сочетание IgG + IgM наиболее распространено [6,7].

Криоглобулинемия может развиваться при различных лимфопролиферативных [4–9], аутоиммунных [9, 10] и инфекционных [11–13] заболеваниях. Описаны также случаи идиопатической криоглобулинемии [9–15], при внимательном исследовании которых криоглобулинемию всё-таки можно связать с какой-либо системной патологией тканей или паранеопластическим синдромом [15].

В 1990 г. была впервые отмечена ассоциация смешанной криоглобулинемии и хронического гепатита С (ХГС) [16]. На настоящий момент взаимосвязь HCV с развитием смешанной криоглобулинемии не вызывает сомнения и подтверждается высокой частотой выявления криоглобулинов у больных с ХГС, которая варьирует в широких пределах – от 19 до 71% [17–26], в среднем составляя, по данным проведённого Z. Kayali еt al. [27] мета-анализа 19 исследований, 44%.

Причины подобных колебаний не вполне выяснены и, возможно, связаны с географическим регионом, являясь отражением особенностей взаимодействия доминирующих в регионе генотипов HCV и иммунной системы населения [28].

Следует подчеркнуть, что встречаемость криоглобулинемии у больных ХГС значительно выше, чем при других хронических заболеваниях печени (32%) [19], гепатите В (15%) [19], инфекции, вызванной вирусом иммунодефицита человека (6%) [13].

Частота развития криоглобулинемии коррелирует с длительностью заболевания и чаще встречается у пациентов со сформированным циррозом печени [17, 27].

У пациентов с ХГС в основном выявляются низкие уровни криокрита (? 4%), значительно реже средние (5–10%) и высокие (более 10%) [17, 20, 23]. Превалирование низких уровней криокрита, по всей видимости, связано с особенностями взаимодействия вируса с клетками иммунной системы, а именно, с незначительной общей пропорцией инфицированных HCV клеток крови, по некоторым данным составляющей от 0,2 до 8,1% [29]. В связи с этим, вероятно, организм в большинстве случаев может сохранять способность к поддержанию равновесия между выработкой криоглобулинов и их элиминацией.

Причины синтеза криоглобулинов при ХГС неизвестны. Учитывая невозможность встраивания вируса в геном клеток, вследствие его однонитчатости [30], но доказанную возможность связывания HCV с В-лимфоцитами [31] и выявление вируса в клетках иммунной системы [29, 32–35], общепринятой на сегодняшний день теорией, объясняющей пусковую роль вируса для патологических процессов, является теория хронической стимуляции В-клеток [29, 36]. Однако механизмы стимуляции и причины переключения с поликлональной (результатом которой является выработка криоглобулинов и аутоантител) на моноклональную с образованием определённого вида ревматоидного фактора – IgM? и неходжкинских лимфом мало изучены.

Стимуляция соматического мутагенеза приводит к пролиферации клонов с определённым вариантом сборки вариабельных областей тяжёлых (VH ) и лёгких (VL ) цепей генов иммуноглобулинов, в основном – VH 51p1 и/или VL kv325 [37], с их селективной пролиферацией. А мутации Bcl-2 проонкогена, наиболее часто представленные транслокацией t (14;18), при которой ген bcl-2 переносится с 18 на 14 хромосому (14q32), в смежную область с геном кодирующим тяжёлую цепь вариабельной области иммуноглобулина JH и оказывается случайным образом с ним соединённым – bcl-2/JH [38], выявляемые при криоглобулинемии, ассоциированной с HCV, в 71–86% [38–41], приводят к длительной циркуляции патологических клонов в организме.

Существуют исследования, демонстрирующие также генетическую предрасположенность к развитию криоглобулинемии в виде достоверно более частых изменении локуса DR3 HLA [22], DR6 HLA [42], и исследования, демонстрирующие предрасположенность к клинической манифестации развившейся криоглобулинемии, в виде тенденции к более частым изменениям локусов DR7 и DR15 HLA [43].

Смешанная криоглобулинемия часто ассоциируется с появлением ревматоидного фактора, выявляемого при смешанной криоглобулинемии и ХГС, по данным различных авторов, от 12 до 70% [17, 18, 20, 26].

От 42% до 60% [45, 46] пациентов со II типом криоглобулинеии экспрессируют Wa cross-идиотип (CRI) ревматоидного фактора, который, в свою очередь, более чем в 70% случаев ассоциируется с лёгкими CRI 17.109 или тяжёлыми цепями CRI G6 [46]. При определении ревматоидного фактора в лаборатории характерно уменьшение его количества при 4°С по отношению к 37°С, объясняемое тем, что криоглобулины смешанного типа часто обладают активностью ревматоидного фактора, а их преципитация при снижении температуры приводит к снижению и количества ревматоидного фактора в сыворотке [17].

Патогенетический эффект образования криоглобулинов для развития системной патологии связан с формированием циркулирующих иммунных комплексов, содержащих криоглобулины, осаждением их в микроциркуляторном русле различных органов, с образованием депозитов [47, 48].

Депозиты наблюдаются при световой микроскопии в виде линейных гомогенных отложений вдоль капиллярных стенок и гранулярных чётко очерченных отложений в цитоплазме, прилежащих к сосудам клеток и межклеточных пространствах[49]. В депозитах при иммуногистохимическом исследовании выявляют структурные и неструктурные белки HCV, иммуноглобулины, в основном М, реже G, С3 фракцию комплемента [49].

В результате отложения депозитов на стенках капилляров запускается каскад патологических реакций по активации системы комплемента [38] и факторов свёртывания крови [7]. Развивается микротромбоз капилляров [48, 50] и реактивное утолщение базальной мембраны сосудов [49].

Патогенетический эффект развившейся криоглобулинемии для печени требует дальнейших исследований. Ранее описана возможность связывания криоглобулинов с мембранами клеток культуры человеческих гепатоцитов in vitro с последующим проникновением криоглобулинов внутрь гепатоцитов [51].

Вместе с тем, связывание циркулирующих криоглобулинов с клетками печени и возможные морфофункциональные последствия этого связывания in vivo не исследованы. Мы не выявили взаимосвязи между развитием криоглобулинемии, величиной криокрита и активностью аланинаминотрансферазы, как показателем цитолиза гепатоцитов [17].

Другими авторами также не было выявлено значимых различий в уровне аланинаминотрансферазы у пациентов с криоглобулинемией и без неё [27, 52], хотя указание на отсутствие связи феномена криоглобулинемии и степени цитолиза печёночных клеток требует дополнительных морфологических исследований. Тем более, что в литературе есть указания на зависимость между наличием криоглобулинемии, её уровнем и некрозом, а также воспалением печёночной ткани [26, 53].

Клинически криоглобулинемия манифестирует далеко не у всех пациентов. Клинические проявления развиваются обычно при длительном существовании криоглобулинемии и высоких цифрах криокрита [24].

В литературе широко продемонстрирована связь ХГС и криоглобулинемии с такими патологиями, как пурпура, артралгии, полиневропатия, мембранозно-пролиферативный гломерулонефрит, поражения желудочно-кишечного тракта, сердца, центральной нервной системы, синдромы Рейно, Шегрена, лёгочная патология, дерматомиозит [38, 55–61], причём количество и выраженность клинических проявлений нарастает с увеличением уровня криокрита [62,63].

Лабораторная диагностика криоглобулинемии наиболее часто осуществляется полуколичественным визуальным методом, подробно описанным нами в предыдущем исследовании [64]. Результатом анализа служит выделение криопреципитата и вычисление его соотношения к общему объёму сыворотки, выраженное в процентах (так называемый уровень криокрита). Полученный криопреципитат можно использовать для определения типа криоглобулинемии, клональности иммуноглобулинов с помощью различных иммунодиагностических методов, таких как иммуноэлектрофорез, иммунофиксация или иммуноблотинг.

Лечение пациентов с ХГС и криоглобулинемией, особенно при наличии выраженных проявлений васкулита, представляет определённые трудности в связи со сложностью клинических взаимоотношений и необходимостью в ряде случаев сочетания этиологической противовирусной терапии и патогенетической коррекции нарушений функции отдельных органов.

В целом, выбор метода лечения зависит от уровня вирусемии, стадии заболевания, наличия вторичных по отношению к ХГС и криоглобулинемии органных внепечёночных поражений.

До установления этиологической роли HCV в развитии криоглобулинемических васкулитов методом выбора являлась элиминационная и иммуносупрессивная терапия, заключающаяся в применении плазмофереза, криоафереза, кортикостероидов и цитостатиков.

Плазмоферез широко использовался в терапии васкулитов. Механизм его терапевтического воздействия связан с возможностью быстрого снижения уровня циркулирующих иммунных комплексов, что способствует восстановлению функции ретикулоэндотелиальной системы и может влиять на размер иммунных комплексов, видоизменяя их комплементопосредованные функции, такие как растворимость или ингибирование преципитации [65].

Применение криоафереза более обоснованно, поскольку происходит избирательная фильтрация белков при низких температурах. Каждая процедура криоафереза приводит к снижению криокрита приблизительно на 1/3 от начального, без значительного влияния на содержание других белков плазмы. Однако через 7–10 дней отмечается эффект рикошета с возрастанием уровня криокрита. Сочетание криоафереза с иммуносупрессивной терапией позволяет предупреждать развитие данного эффекта [66].

Этиотропная терапия больных ассоциированной с ХГС криоглобулинемией интерфероном альфа в течение 6 месяцев и далее является более перспективной, и вызывает снижение уровней криокрита и ревматоидного фактора [19, 67], приводя к клинической ремиссии заболевания у многих больных. В то же время после прекращения лечения часто наблюдается рецидив вирусной инфекции, что позволяет предположить необходимость использования высоких доз препарата в течение длительного времени [67]. Предотвращению рецидивов заболевания способствует также комбинация интерферона с 6-метилпреднизолоном [68].

Применение комбинированной противовирусной терапии, например, у пациентов с сочетанием криоглобулинемии и мембранознопролиферативного гломерулонефрита, ассоциированных с ХГС, с протеинурией нефротического уровня вызывает снижение криокрита, уменьшение уровней креатинина сыворотки и протеинурии вне зависимости от наличия вирусологического ответа, однако достижение устойчивого вирусологического ответа позитивно коррелирует с уровнем протеинурии [75].

В одном из недавних исследований, включавшем 329 человек, у 196 из которых обнаруживались криоглобулины, авторы выявили положительную связь наличия криоглобулинемии с достижением устойчивого вирусологического ответа после курса комбинированной противовирусной терапии [26].

Кроме того, комплексная противовирусная терапия у ответивших пациентов ассоциируется с более частой редукцией перестроек тяжёлой цепи гена иммуноглобулина [76] и регрессией В-клеточных клонов, содержащих транслокацию t (14;18) [41, 76].

Перспективным направлением считают применение моноклональных антител к рецепторам В-клеток, в частности ритуксимаба.

Ритуксимаб – моноклональное антитело к CD20 рецепторам, которые входят в состав антигенраспознающего рецептора, наряду с CD19 и мембранными формами IgM и IgD, и играют важную роль в трансдукции сигнала внутрь клетки [77]. Применение ритуксимаба у пациентов со смешанной криоглобулинемией и внепечёночными проявлениями, резистентных к длительной монотерапии интерфероном-?, показало полный ответ у 80% пациентов, заключающийся в редукции клинических проявлений (пурпуры, артралгий, периферической нейропатии), снижении уровней криокрита, ревматоидного фактора и титров антител к HCV [78].

Описаны случаи успешного применения ритуксимаба у пациентов с обострениями гломерулонефрита на фоне HCV и криоглобулинемии, в том числе в качестве первой линии монотерапии (без стероидов) [79].

В заключение следует ещё раз подчеркнуть, что ХГС является инфекцией с поражением различных органов и систем организма, что требует консолидации усилий специалистов различного профиля для дальнейшего изучения патогенеза инфекции и разработки подходов к терапии больных ХГС с внепечёночными проявлениями, в частности, с криоглобулинемией.