Мавирет от гепатита с отзывы пациентов

Инженерный взгляд на вещи

Я когда-то собаку съел на этой теме, и был приятно удивлён тому, что в прошлом году (а в России в этом) в продажу поступило действительно эффективное и недорогое (см. дальше) лекарство (это Maviret фирмы AbbVie). Да, противовирусная терапия прямого действия существует с 2011 (реально с 2013-2014) года уже, но схемы были недостаточно селективными, были серьезные побочные действия.

Гепатит С — это мерзкая дрянь, входит в пятёрку причин смерти по миру (подробное описание что это такое, этот гепатит С, тут). В 2015 году от вирусных гепатитов ушло больше, чем от ВИЧ или туберкулеза [1]. И Гепатит С в РФ — это, конечно, отражение развала союза и всего того хаоса. Весь тот кризис сказался на всём, и на медицине, в 90-е все поперезаражались при переливаниях крови, которая при донорстве была взята чёрт знает как.

Как лечили до 2011? Интерферонами и рибами, побочка — сильнейшая, организм плыл, депра приходила моментально и люди ломались. До 70% вылечивались (уничтожив организм, правда), вот только вирус с большой долей вероятности мог и вернуться.

Интересно, что сейчас уже есть статистика, что как минимум 20% переболевших гепатитом С самоизлечивались изменением образа жизни (а у ВОЗ-а видел цифры аж до 50%), так что ещё вопрос, помогало ли то лечение.

После 2013-2014 в продаже появился софосбувир (Sovaldi - рыночное название) — препарат прямого действия, его механизм — ингибирование (т.е. торможение) полимеразы 5b (название белка генома вируса). На запуске он стал самым успешным препаратом по объемам продаж (в $) за всю историю фармотрасли, причём с очень большим отрывом! Вплоть до 2015 года Gilead со своим прорывом занимал 90% рынка лечения гепатита С. Но сам по себе соф был недостаточно эффективен, поэтому в дальнейшим были реализованы ещё два механизма ингибирования (замедления) роста вируса, в итоге на данный момент эксплуатируют три механизма:

1. Ингибирование полимеразы 5b
2. Ингибирование протеазы 3/4a
3. Ингибирование интерферон резистентного белка 5a

3/4a/5a/5b — это функциональные белки вируса, часть его генома. За счёт их блокирования, торможения (=ингибирования) происходит торможение репликации вируса, что даёт возможность имунной системе человека полностью элиминировать вирус. 5a один из ключевых белков для целевого воздействия, так как регулируют интерфероновый ответ. Кстати, таблетки, которые эксплотируют эти уязвимости в вирусе — это пролекарства.

И появились схемы, где задействованы либо все три механизма ингибирования репликации (препарат — Викейра пак, например), либо два, но всегда с ингибированием полимеразы 5b (5b + 3/4a или 5b + 5a), т.е. с этим софосбувиром (по мере эволюции препаратов: соф + сим, соф+дак, соф+лед, соф+вел). Основные проблемы вызывал первоначальный соф, так как побочка от него тоже нормальная (но меньше, чем от интерферонов + рибы). Во-первых, всё ещё были возвраты, т.е. вирус успешно мутировал и выживал. Во-вторых, все эти исследования побочек не фиксируют картину после излечения, т.е. когда формально вирус в организм не обнаруживается, а организм у людей едет, судя по отзывам не так редко, да и побочка во время приёма распространена больше, чем заявляют маркетологи [1,2,3] (а ещё соф нефротоксичен).

Короче, в 2017 года в продажу поступил Mavyret (В США, в Европе и у нас называется Maviret) от компании AbbVie, и это, что называется, тихая революция. Во-первых, они отказались от ингибирования полимеразы 5b, у них два других компонента (3/4a + 5a), во-вторых, все компоненты, реализующий механизм, были нового поколения — более селективные (на самом деле, я лукавлю, AbbVie не первые, кто использовал эти два механизма, без ингибирования полимеразы 5b, до этого был дак+асу, но он оказался совсем не состоятельным, а ещё прошлогодний Зепатир, но он тоже предыдущего поколения, в отличие от Мавирета).

Как следствие, совершенный, самый лучший на рынке профиль безопасности. Не секрет, что протеаза есть не только у вирусов, но и у человека, ещё по ВИЧ-терапии за ингибированием протеазы закрепился шлейф высокотоксичных для человека препаратов. Согласно данным таблицы глекапревир (компонент Мавирета) очень выборочно ингибирует протеазу, не трогая человеческие клетки. Доза должна быть просто гигантской, чтобы препарат ударил по человеческим клеткам.

Во-вторых, в разы лучший профиль резистентности. Особенно в отношение первого генотипа. Например, лабораторное исследование не нашло НИ ОДНОГО мутированного штамма генотипа 1b и всего несколько штаммов генотипа 1а (менее 0,01%). А это лабораторные условия. Такие показатели резистентности позволили снизить экспозицию препарата до 8 недельного курса лечения (как следствие фарм нагрузку и стоимость лечения).

Конечно, не всё так гладко с третьим генотипом, который, что интересно, до 2011 года был более излечиваемым по статистике, а сейчас — самым трудным, с мавиретом от 95% вероятность вылечиться (у соф + вел + вокс больше), но для всех остальных генотипов Maviret — лучше средство. У первого снижение до 99% за счет 1а. А на счёт третьего генотипа, ведутся исследования ингибитора полимеразы 5b второго поколения, и, возможно, они по профилю безопасности превзойдут Мавирет ещё больше.


Maviret отмечен и в рекомендациях [с циррозом] Европейской ассоциации изучения печени. Резюме на вики. А FDA назвала Maviret новым прорывным шагом.

Вот рекомендации EASL2018 по дозе в зависимости от генотипа без наличия цирроза. Рекордные сроки в 8 недель практически везде.

А это рекомендации, если есть компенсированный цирроз (Child A).

Теперь второй вопрос — цена. Это тоже сложный момент, который поднимается и ВОЗ, и другими организациями [1]. Лечение открыли, а вопрос его доступности все ещё стоит. Смотрите, цена на 12 недельный курс лечения Мавиретом в США (от AbbVie) — 39,600 $, а соф + вел (Epclusa от Gilead) ещё дороже, в два раза практически — 74 760 $ (чем мне и нравится Abbvie!). И это ещё что. Начиналось всё со 168 000 $ (одна таблетка стоила 2 000 $, заценили?). В России подешевле, 8-и недельный курс Maviret-а стоит 600к рублей (не 11 миллионов, как в самом начале, да?), а соф + что-то — от миллиона рублей.

Да, AbbVie (производитель Мавирета) демпенганул рынок, по сути он стал более менее конкурентным, и в будущем будет ещё более конкурентным (Merck & Co тоже ведёт разработки, и выпускал свои Зепатир, который у нас не продается). Но всё же, речь идёт о сверхприбылях. Вопрос в том, что если бы не было этой монополизации, права изобретателя получать сверхприбыли, патентной формой — то не было бы стимула изобретать новые эффективные препараты, требующих больших вложений. Не было бы более совершенного Мавирета сейчас. Если бы патента на соф не было, AbbVie бы не изобретали бы ничего нового, а производили тот же соф + что-то, вкладываясь в маркетинг и всё.

НО! На самом деле, и тут достигнут прогресс. Благодаря технологиями, а именно возможности контролю границ (в том числе в интернете, в информационном пространстве) в развитых странах, фарм индустрия может позволить выдавать лицензии на производство дженериков в развивающихся странах (где цена за курс упала до 100$), так как угрозы рынку в развитых странах нет. Тем самым она просто собирает ещё больше денег, т.е. охватывая слои населения, которые не могут заплатить за оригинальный препарат. Дженерик — это не самопальный продукт Уолтера Уайта, это нормальное производство по лицензии владельца патента (им отчисляется рояльти), технологические карты могут, конечно, отличаться, но уже проведены исследования, где показано, что эффективность дженериков не уступает эффективности оригиналов. Хотя, аналогичное исследование по дженерикам антибиотиков (более масштабное, как вы понимаете) показало, что дженерики всё же уступают [1,2].

Вот, например, случай в Италии. Парень заказал на индийском сайте препараты, где курс лечения продавался всего за 700 долларов США, в тридцать раз меньше цены в Италии. Но прокурор Рима заблокировал и отложил посылку таблеток. Теперь парень рискует приговором от шести месяцев до года и штрафом в размере от 10 тысяч до 100 тысяч евро. Аморально и бесчеловечно по отношению к этому парню, который вместо лечения получает штраф и арест, да? Не прокурор, а зверь какой-то? Но именно благодаря такой жесткости границ и могут существовать дженерики, т.е. лечение получат тысячи более бедных других людей. И кому как не развитому миру оплачивать прогресс в большей степени?

Самое интересно, что контроль реально жёсткий. В англоязычном интернет пространстве ни одного слова не найдёте про дженерики, их существование. Если знаешь, конечно, можно просто съедить в Китай на лето, но если ты даже не знаешь — мысль в голову и не придёт, ловко? И врачам запрещено информаировать о таких возможностях. Цивилизация, как она есть.

В России, конечно, на такую заботу нет пока ресурсов, но государство не запрещает покупать дженерики, что очень хорошо, что и позволяет многим вылечиваться. Если набрать в Яндексе про дженерики, то выйдет много компаний-поставщиков (на форумах их обсуждают и проверяют). Да и оригиналы стоят подешевле у нас, оригинальный Мавирет стоит сейчас 300к за пачку (на месяц), со следующего года планируется ещё удешевление для рынка России. А вообще, 600к за увеличение продолжительности жизни — много это или мало, с точки зрения потребителя ценности? Простите, но от Гепатита С умирают, скоаращается жизнь. А сейчас, за самое эффективное лечение оригинальным препаратом самая низкая оффициальная цена. Если думать о здоровье, не смотря на стоимость, я бы рекомендовал Мавирет за 600к, чем дженерики софов за 100к.

Да, ещё достаточно красноречив курс акций AbbVie, посмотрите как он вырос после выхода отчета об исследованиях 1 фазы препарата. Можно неплохо зарабатывать, следя за фармой, да?

У Gilead всё наоборот, бедняжки.

В итоге, как технологии меняют медицину на глазах?

1. Появляются лекарства от сложнейших и агрессивных вирусных заболеваний, абсолютно меняется парадигма. Современная медицина становится очень сильной. И та конкуренция с комплиментарной (гомеопатия, фито и т.д.) скоро перестанет быть конкуренцией вообще.

2. Решаются проблема не только спасения жизней, но и, например, такие. Препарат, который позволит есть сколько угодно без последствий для фигуры. И это не просто разработки, увидите, как быстро такая хрень придёт в жизнь, ведь это миллиарды баксов, все будут брать.

4. Ещё один момент. Не замечали, как молодые врачи держатся обычно за свой клинический опыт? Как за спасательный круг. Потому что благодаря википедии на любое заболевание уже давно можно найти неплохое резюме, причём всегда актуальное, с последними разработками. У врачей остается только клинический опыт, но и это тоже уходит, вот эта краудсорсинговая таблица — тому пример.

P.S. Мавирет всё время хочется назвать Маверит :)

P.P.S. На самом деле, ещё одна причина, почему Gilead выдал линцензии развивающимся странам в том, что Индия отказалась признавать их патент и уже собиралась производить Софосбувир так же, как Китай производит копии всего чего только можно, наплевав на международное право. Так что тут было давление с позиции силы. Это чтобы все же не было иллюзий на счет человечности этого шага. Он был вынужденным, но на него смогли пойти благодаря технологическому развитию контроля.

Здоровья вам и вашим близким!

P.S. Чтобы узнать фиброз по анализам крови, можно пройти один из рекомендуемых EASL тестов — FibroTest, он позволяет узнать степень фиброза, а не только разграничить F4 от F1. В Инвитро этот тест стоит около 10к — это пять анализов + французский алгоритм, но вот тут чуваки сделали реверс-инжиниринг алгоритма (это логистическая регрессия) и сделали его доступным всем, достаточно просто сдать нужные анализы и вбить значения. Для скрининга запущенного фиброза (F4) по крови ещё в EASL рекомендуют использовать Fib-4 и APRI. Но в любом случае, для диагностики, лучше подтверждать данные ещё и по УЗИ (фиброскан или Aixplorer).

Самое главное, что оба эти метода имеют ограничения в применении, и самые информативные данные через две недели после терры, когда уже нет никаких препаратов. До терры могут быть воспалительные процессы, которые отразятся как фиброз (хотя ими не являются), что на фиброкане (узи), что на фибротетсе (кровь).

Мавирет (Mavyret) - противовирусный препарат, который используется в пангенотипной схеме лечения хронического гепатита С (ХГС). Средство содержит Глекапревир + Пибрентасвир.

Фармакологические свойства

Препарат Мавирет - это комбинация двух пангенотипных противовирусных средств прямого действия в фиксированных дозах - глекапрсвира (ингибитора протеазы NS3/4A) и пибрентасвира (ингибитора NS5A), воздействующих на различные этапы жизненного цикла вируса гепатита С.

Глекапревир представляет собой ингибитор протеазы вируса гепатита С (ВГС) NS3/4A. которая необходима для протеолитического расщепления кодирующего вирус гепатита С полипротеина (для дальнейшего превращения в зрелые формы белков NS3, NS4A, NS4B, NS5A, и NS5B) и имеет важное значение для репликации вируса. В биохимических исследованиях глекапревир ингибировал протеолитическую активность рекомбинантных протеаз вируса гепатита С NS3/4A из клинических изолятов вируса генотипов la, lb, 2а, 2Ь, За, 4а. 5а и 6а со значениями IC50 от 3,5 до 11,3 нМ.

Пибрентасвир является пангенотипным ингибитором белка NS5A вируса гепатита С, который необходим для репликации вирусной РНК и сборки вириона. Механизм действия пибрентасвира был изучен в ходе исследований противовирусной активности на клеточных культурах и исследований по определению характера лекарственной резистентности.

Для репликонов был проведен фенотипический анализ аминокислотных замен в белках NS3 или NS5A выделенных в культуре клеток или значимых для класса ингибиторов.

Замены, значимые для класса ингибиторов протеазы ВГС, в положениях 36, 43, 54. 55, 56, 155, 166 или 170 в белке NS3 не оказывают влияния на активность глекапрсвира. Для генотипа 2 аминокислотные замены в NS3 в положении 168 не оказывают влияния, в то время как некоторые замены в положении 168 вызывают снижение чувствительности к глекапревиру до 55 раз (генотипы 1, 3, 4) или снижение чувствительности более чем в 100 раз (генотип 6). Некоторые замены в положении 156 вызывают снижение чувствительности к глекапревиру более чем в 100 раз (генотипы 1-4). Аминокислотные замены в положении 80 не снижают чувствительность к глекапревиру, кроме замены Q80R в генотипе За, которая снижает чувствительность к глекапревиру в 21 раз.

Единичные замены, важные для класса ингибиторов протеазы NS5A в положениях 24, 28, 30, 31, 58. 92 или 93 в NS5A в генотипах 1-6 не оказывают никакого влияния на активность пибрентасвира. Например, в генотипе За замены в аминокислотах А30К или Y93H не влияют на активность пибрентасвира. Некоторые комбинации замен в генотипах 1а и За (включая A30K+Y93H в генотипе За) демонстрируют снижение чувствительности к пибрентасвиру.

Применение у пациентов пожилого возраста

В клинические исследования препарата Мавирет были включены 328 пациентов в возрасте 65 лет и старте (13,8% от общего числа пациентов). Частота достижения вирусологического ответа в группе пациентов в возрасте > 65 лет была аналогична таковой у пациентов в возрасте Мавирет при хроническом гепатите С, установившиеся значения AUC24 для глекапрсвира и пибрентасвира были 4800 и 1430 нг-ч/мл у пациентов без цирроза (N=1804), и 10500 и 1530 нг-ч/мл у пациентов с циррозом печени (N=280), соответственно. По сравнению со здоровыми пациентами (N=230), популяционные оценки AUC24, ss были аналогичны (разница в 10%) для глекапрсвира и на 34 % ниже для пибрентасвира у пациентов, инфицированных вирусом гепатита С без цирроза.

AUC глекапрсвира увеличивалась в степени большей, чем пропорциональная степень увеличения дозы (при приеме 1200 мг один раз в день, наблюдалась в 516 раз больше экспозиция, чем 200 мг один раз в день). Данное явление может быть вызвано насыщением механизмов транспорта или эффлюксных переносчиков.

AUC пибрентасвира увеличивалась в степени большей, чем пропорциональная степень увеличения дозы до 120 мг (120 мг один раз в день наблюдалось увеличение экспозиции более чем в 10 раз по сравнению с приемом 30 мг один раз в день), но установленная линейная фармакокинетика в дозах > 120 мг.

Пациенты с печеночной недостаточностью

Мри приеме рекомендованнной дозы значение AUC глекапрсвира у пациентов с печеночной недостаточностью класса А по шкале Чайлд-Мью было на 33 % выше, класса 13 — на 100% выше, а класса С — в 11 раз выше, чем у пациентов без ВГС с нормальной функцией печени. Значение AUC пибрентасвира не менялось у пациентов с печеночной недостаточностью класса А по шкале Чайлд-Пью и было на 26 % выше у пациентов с печеночной недостаточностью класса В и на 114% — класса С. При оценке концетраций несвязанных глекапрсвира и пибрентасвира может иметь место более выраженный рост AUC.

Популяционный фармакокинетический анализ показал, что после приема препарата Мавирет пациентами с ВГС и компенсированным циррозом печени, воздействие глекапрсвира было примерно в 2 раза выше, а пибрентасвира — аналогичным таковому у пациентов с ВГС без цирроза. Механизм различий между экспозицией глекапрсвира у пациентов с хроническим гепатитом С с циррозом или без цирроза неизвестен.

Показания к применению

Мавирет назначают взрослым и детям от 12 лет при гепатите С с наиболее распространенными генотипами. Можно использовать у тех, кто ранее не подвергался циррозу печени, и при этом впервые собирается лечиться (представляют наибольшую долю из числа всех больных с ХГС).

Способ применения

Таблетки следует глотать целиком во время еды, не разжевывать, не раздавливать и не ломать. Лечение препаратом Мавирет должно назначаться специалистом и проводиться под наблюдением врача, обладающего опытом лечения пациентов с хроническим гепатитом С.

Рекомендуемая доза препарата Мавирет составляет 300 мг/120 мг (три таблетки по 100 мг/40 мг) один раз в сутки во время еды.

Пропуск приема препарата

В случае пропуска приема препарата Мавирет его можно осуществить в течение 18 часов после планового времени приема. Если с момента планового времени приема препарата Мавирет прошло более 18 часов, не следует принимать пропущенную дозу, а следующую дозу следует принять в обычное время по расписанию. Не следует принимать двойную дозу препарата.

Если в течение 3 часов после приема препарата Мавирет произошла рвота, то необходимо принять дополнительную дозу препарата. Если рвота произошла позднее 3 часов после применения препарата Мавирет , то прием дополнительной дозы не требуется.

Пациентам после трансплантации печени препарат Мавирет необходимо применять в течение как минимум 12 недель.

Следует рассмотреть увеличение продолжительности терапии (в течение 16 недель) у пациентов с генотипом 3, которые ранее получали терапию пег-ИФН + рибавирин (совместно с софосбувиром или без него) или софосбувир + рибавирин.

Противопоказания

• Повышенная чувствительность к любому действующему веществу препарата или к любому из вспомогательных веществ.
• Пациенты с тяжелой печеночной недостаточностью (класс С по шкале Чайлд-Пью).
• Совместное применение со следующими препаратами: атазанавир. аторвастатин, симвастатин, дабигатрана этексилат, препараты, содержащие эстрадиол, сильными индукторами Р-гликопротеина и CYP3A, например, рифампицин, карбамазепин, препараты зверобоя продырявленного Hypericum perjoratum, фенобарбитал, фенитоин, примидон.
• Детский возраст до 18 лет.
• Дефицит лактазы, недостаточность лактозы, глюкозо-галактозная мальабсорбция.

Препарат Мавирет не рекомендуется применять совместно с омепразолом (40 мг), дарунавиром/ритонавиром, эфавирензом, лопинавиром/ритонавиром, ловастатином, циклоспорином (>100 мг в день).

Препарат Мавирет следует применять с осторожностью со следующими препаратами: дигоксин, правастатин, розувастатин, флувастатин, питавастатин, такролимус.

Побочные эффекты

Оценка безопасности препарата Мавирет у пациентов с компенсированной функцией печени (с циррозом печени или без него) была проведена по результатам исследований фазы 2 и 3, в которых участвовали около 2 300 пациентов, инфицированных ВГС генотипов 1, 2, 3, 4, 5 или 6.

Наиболее частыми нежелательными реакциями (частота > 10 %) были головные боли и утомляемость. Менее чем у 0,1 % пациентов, получавших лечение препаратом Мавирет , развились серьезные нежелательные реакции (транзиторная ишемическая атака). Доля пациентов, которые окончательно прекратили получать лечение препаратом Мавирет по причине развития нежелательных реакций, составила 0.1 %. Тип и тяжесть нежелательных реакций у пациентов с циррозом печени были сопоставимы с таковыми у пациентов без цирроза печени.

Нежелательные реакции, наблюдавшиеся при приеме препарата Мавирет

Нарушения со стороны нервной системы: очень часто - головная боль.

Нарушения со стороны желудочно-кишечного тракта: часто - тошнота, диарея.

Общие нарушения и реакции в месте введения: очень часто - утомляемость, часто - астения

Нежелательные реакции у пациентов с тяжелым нарушением функции почек, включая пациентов на диализе

Безопасность препарата Мавирет у пациентов с хронической болезнью почек (стадия 4 или стадия 5, включая пациентов на диализе) и хронической инфекцией, вызванной вирусом гепатита С генотипов 1, 2, 3, 4, 5 или 6 с компенсированной печеночной недостаточностью (с циррозом печени или без него) была оценена на 104 пациентах. Наиболее частыми нежелательными реакциями у пациентов с тяжелым нарушением функции почек были кожный зуд (17 %) и утомляемость (12 %).

Оценка безопасности у пациентов с коинфекцией ВГС/ВИЧ-1

Общий профиль безопасности у пациентов с коинфекцией ВГС/ВИЧ-1 был сравним с таковым у пациентов с моноинфекцией ВГС.

Повышение уровня билирубина в сыворотке крови

У 1,3 % пациентов наблюдалось повышение уровня общего билирубина как минимум в 2 раза выше верхней границы нормы, что было связано с глекапревир-опосредованным ингибированием белков-переносчиков билирубина и метаболизма билирубина. Повышение уровня билирубина было бессимптомным, временным и обычно возникало на ранней стадии лечения.

Передозировка

Наибольшая задокументированная доза, принятая здоровыми добровольцами, составила 1200 мг один раз в день в течение 7 дней для глекапрсвира и 600 мг один раз в день в течение 10 дней для пибрентасвира. Бессимптомное повышение АЛТ в сыворотке (>5 раз ВГН) наблюдалось у 1 из 70 здоровых добровольцев после приема нескольких доз глекапрсвира (700 мг или 800 мг) 1 раз в день в течение > 7 дней. В случае передозировки, необходимо контролировать состояние пациента на наличие признаков токсического поражения. Соответствующее симптоматическое лечение должно быть начато немедленно. Гемодиализ в незначительной степени способствует выделению из организма глекапрсвира и пибрентасвира.

Применения при беременности и кормлении грудью

Данные о применении глекапрсвира или пибрентасвира у беременных женщин ограничены или отсутствуют. За время исследований имело место менее 300 случаев беременности. Исследования глекапрсвира и пибрентасвира на крысах и мышах не продемонстрировали наличие прямого токсического действия на репродуктивную функцию. Наличие токсического воздействия на беременную самку с последующим выкидышем наблюдалось у кроликов при применении глекапрсвира. Что исключило возможность дальнейших исследований. В качестве меры предосторожности, препарат Мавирет не рекомендуется применять во время беременности.

Период грудного вскармливания. Неизвестно, выделяется ли глекапревир или пибрентасвир с грудным молоком. Доступные данные исследований фармакокинетики у животных показали экскрецию глекапрсвира и пибрентасвира с молоком, поэтому нельзя исключить риск для новорожденных и детей первого года жизни. Должно быть принято решение либо прекратить грудное вскармливание, либо прекратить терапию препаратом Мавирет или воздержаться от нее, принимая во внимание соотношение пользы грудного вскармливания для ребенка и пользы терапии для женщины.

Фертильность. Исследования влияния глекапрсвира и/или пибрентасвира на фертильность у человека не проводились. Исследования у животных не показали негативного воздействия глекапрсвира или пибрентасвира на фертильность при экспозиции, превышающей значения, достигаемые у пациентов в результате приема рекомендованных доз препаратов.

Взаимодействие с другими лекарственными препаратами

Следует исключить комбинирование препарата Мавирет с:

• Симвастатином.
• Дабигатрана этексилатом.
• Медикаментами на основе эстрадиола.
• Средствами, в состав которых входит зверобой.
• Фенобарбиталом.
• Фенитоином.
• Примидоном.

Глекапревир и пибрентасвир — это ингибиторы Р-гликопротеина (P-GP), белка резистентности рака молочной железы (BCRP) и полипептида, транспортирующего органические анионы (ОАТР) 1В1/3.

Одновременное применение с препаратом Мавирет может привести к повышению концентрации в плазме препаратов, являющихся субстратами Р-гликопротеина (дабигатрана этексилат, дигоксин), BCRP (розувастатин) или ОАТР1В1/3 (аторвастатин, ловастатин, правастатин, розувастатин, симвастатин).

Глекапревир и пибрентасвир — это слабые ингибиторы изоферментов системы цитохрома Р450 CYP3A и уридин-глюкуронозилтрансферазы (UGT) 1А1 in vivo. Не отмечалось клинически значимого увеличения системного воздействия для чувствительных субстратов CYP3A (мидазолам, фелодипин) и UGT1AI (ралгегравир) при одновременном приеме с препаратом Мавирет .

Применение глекапрсвира и пибрентасвира ингибирует помпу, экспортирующую желчные кислоты (BSEP) in vitro.

Не ожидается клинически значимого ингибирования субстратов CYP1A2, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6. UGT1А6, UGT1А9. UGT1А4, UGT2B7, OCTI, ОСТ2, ОАТ1, ОАТЗ, МАТЕ1 и МАТЕ2К.

Пациенты, получающие антагонисты витамина К

На фоне лечения препаратом Мавирет может наступить изменение функции печени, поэтому рекомендуется тщательный мониторинг международного нормализованного отношения (МНО). Потенциальное влияние других лекарственных препаратов на препарат Мавирет.

Совместный прием с сильными индукторами Р-гликопротеина/СУРЗА

Лекарственные препараты, являющиеся сильными индукторами Р-гликопротеина и CYP3A (рифампицин, карбамазепин, зверобой продырявленный (Hypericum perforatum), фенобарбитал, фенитоин и примидон), могут вызвать существенное снижение концентрации глекапрсвира и пибрентасвира в плазме крови, привести к снижению терапевтического эффекта препарата Мавирет и потере вирусологического ответа. Применение таких препаратов одновременно с препаратом Мавирет противопоказано.

Применение препарата Мавирет одновременно с лекарственными препаратами, которые являются умеренными индукторами Р-гликопротеина и CYP3A, может вызвать снижение концентрации глекапрсвира и пибрентасвира в плазме крови (окскарбазепин. эсликарбазепин, лумакафтор. кризотиниб). Одновременное применение с умеренными индукторами не рекомендуется.

Глекапревир и пибрентасвир являются субстратами эффлюксных переносчиков Р-гликопротеина и (или) BCRP. Глекапревир также является субстратом транспортеров печеночного захвата ОАТР1В1/3. Применение препарата Мавирет одновременно с лекарственными препаратами, которые являются ингибиторами Р-гликопротеина и BCRP (циклоспорин, кобицистат, дронедарон, итраконазол, кетоконазол, ритонавир), может замедлить выведение глекапрсвира и пибрентасвира и может вызвать повышение экспозиции противовирусных препаратов в плазме крови.

Дополнительные исследования межлекарственного взаимодействия проводились со следующими лекарственными препаратами: абакавир. амлодипин, бупренорфин, кофеин, декстрометорфан, долутегравир. эмтрицитабин. фелодипин. ламивудин. ламотриджин, метадон, мидазолам. налоксон, норэтиндрон или другие контрацептивные средства, содержащие прогестин, рилпивирин, тенофовир алафенамид и толбутамид. Клинически значимого взаимодействия не выявлено.

Условия хранения

Хранить вдали от детей, животных и прямых лучей солнца и влаги. Хранить при обычной комнатной температуре не больше 2 лет.

Состав

Действующее вещество: Глекапревир (100 мг) + Пибрентасвир (40 мг).

Вспомогательные вещества: коповидон К 28, D-альфа-токоферола макрогола сукцинат, кремния диоксид коллоидный, кроскармеллоза натрия, натрия стеарилфумарат, пропиленгликоля монокаприлат тип II; пленочное покрытие Опадрай II розовый (Opadryu II 32F240023)’, гипромеллоза 2910, лактозы моногидрат, титана диоксид, макрогол 3350, железа оксид красный.

Дополнительно

Реактивация вирусного гепатита В

Во время лечения противовирусными препаратами прямого действия сообщалось о реактивации вируса гепатита В, в некоторых случаях со смертельным исходом. Перед началом терапии все пациенты должны проходить обследование на наличие ВГВ. Пациенты с коинфекцией ВГВ/ВГС подвержены риску реактивации ВГВ, поэтому следует проводить их мониторинг и ведение с соблюдением современных рекомендаций.

Пациенты после трансплантации печени

Безопасность и эффективность применения препарата Мавирет у пациентов, перенесших трансплантацию печени, не оценивались. Лечение препаратом Мавирет в соответствии с рекомендованным способом применения и дозами должно основываться на оценке потенциальной пользы и рисков для каждого конкретного пациента.

Нарушение функции печени

Препарат Мавирет не рекомендуется назначать пациентам с печеночной недостаточностью средней степени тяжести (класс В по шкале Чайлд-Пью) и противопоказан пациентам с тяжелой печеночной недостаточностью (класс С по шкале Чайлд-Пью).

Пациенты, которые не ответили на предшествующую схему терапии, включающую ингибиторы NS5A и/или NS3/4A

Была изучена вероятность развития устойчивости к глекапревиру/пибрентасвиру у пациентов, инфицированных вирусом генотипа 1, и ограниченного количества пациентов, инфицированных вирусом генотипа 4, не ответивших на предшествующую схему терапии. Как и ожидалось, риск неудачи терапии был выше у пациентов с предшествующей терапией включающей оба класса препаратов (ингибиторы NS5A и NS3/4A). Методика для прогнозирования неудачи терапии на основе исходных данных об устойчивости к терапии не определена. Развитие устойчивости к обоим классам препаратов было основной находкой у пациентов, не ответивших на терапию глекапревиром/пибрентасвиром. Данные о повторном лечении пациентов, инфицированных вирусом генотипов 2, 3, 5 и 6, отсутствуют. Применение препарата Мавирет не рекомендуется для повторного лечения пациентов, ранее получавших лечение ингибиторами NS3/4A и/или NS5A.