Международные стандарты лечения гепатита с

В лечении хронического гепатита С инфекционисты всего мира руководствуются рекомендациями 3 организаций: EASL (Европейская ассоциация по изучению печени), AASLD (Американская ассоциация по исследованию болезней печени) и ВОЗ (Всемирная организация здравоохранения). Последняя разрабатывает свои руководства, опираясь на мнения и европейских и американских экспертов.

За последние месяцы никаких новых рекомендаций по лечению гепатита С ни одна из этих организаций не выпускала. Поэтому пока актуальными в 2020 году остаются схемы терапии, принятые ранее — в 2017 и 2016 годах.

Рекомендации лечения гепатита С от ВОЗ

Последнее обновление — апрель 2016 г.

Ключевые моменты:

Для лечения гепатита С вместо схем с пегилированным интерфероном и рибавирином рекомендуется использовать схемы с препаратами прямого действия. Однако пациентам с 3 генотипом гепатита с циррозом печени в качестве альтернативного варианта лечения по-прежнему рекомендована схема на основе интерферона (комбинация софосбувир/пегинтерферон-альфа/рибавирин).
Схемы с использованием боцепревира и телапревира больше не рекомендуются.

Пациенты без цирроза печени

Дакалатасвир / софосбувир	Ледипасвир / софосбувир	Софосбувир / Рибавирин
Генотип 1	12 недель	12 недель*	—
Генотип 2	—	—	12 недель
Генотип 3	12 недель	—	24 недели
Генотип 4	12 недель	12 недель	—
Генотип 5	—	12 недель	—
Генотип 6	—	12 недель	—

Пациенты с циррозом печени

Дакалатасвир / софосбувир	Дакалатасвир / софосбувир / рибавирин	Ледипасвир / софосбувир	Ледипасвир / софосбувир / рибавирин	Софосбувир / рибавирин
Генотип 1	12 недель*	—	12 недель**	—	—
Генотип 2	—	12 недель	—	—	—
Генотип 3	—	—	—	—	—
Генотип 4	12 недель	—	—	12 недель	—
Генотип 5	—	—	—	—	12 недель
Генотип 6	—	—	—	—	12 недель

Продолжительность лечения адаптирована из руководств 2015 г. Американской ассоциации по исследованию болезней печени (AASLD) и Европейской ассоциации по исследованию печени (EASL).

Пациенты без цирроза печени

Симепревир / софосбувир	Дакалатасвир / софосбувир	Омбитасвир / паритапревир / ритонавир / дасабувир	Омбитасвир / паритапревир / ритонавир / рибавирин	Софосбувир / пегилированный интерферон / рибавирин
Генотип 1	24 недели	12 недель	24 недели	12 недель**	—
Генотип 2	—	—	—	—	16 недель
Генотип 3	—	24 недели	—	—	—
Генотип 4	24 недели	12 недель	24 недели	12 недель**	—
Генотип 5	—	—	24 недели	12 недель**	—
Генотип 6	—	—	24 недели	12 недель**	—

Пациенты с циррозом печени

Данная схема терапии может быть назначена пациентам с компенсированным или декомпенсированным циррозом печени.	Данные схемы терапии могут быть назначены только пациентам с компенсированным циррозом печени, так как у пациентов с декомпенсированным циррозом печени они могут вызвать почечную недостаточность или смерть. Таким образом эти схемы следует использовать только при наличии специализированной медицинской помощи, а также при возможности достоверной оценки степени цирроза печени (компенсированный или декомпенсированный).
Дакалатасвир / софосбувир	Симепревир / софосбувир	Симепревир / софосбувир / рибавирин	Омбитасвир / паритапревир / ритонавир / дасабувир	Омбитасвир / паритапревир / ритонавир / рибавирин	Софосбувир / пегилированный интерферон / рибавирин
Генотип 1	—	24 недели*	12 недель*	24 недели**	—	—
Генотип 2	12 недель	—	—	—	—	—
Генотип 3	—	—	—	—	—	12 недель
Генотип 4	—	24 недели	12 недель*	—	24 недели	—
Генотип 5	—	—	—	—	—	12 недель
Генотип 6	—	—	—	—	—	12 недель

Продолжительность лечения адаптирована из руководств AASLD и EASL от 2015 г.

Таблица 1. Какими препаратами лечить гепатит С в 2018 году?

софосбувир/ велпатасвир/ воксилапревир

паритапревир, усиленный ритонавиром + омбитасвир и дасабувир

* Тройная комбинированная терапия эффективна, но не целесообразна из-за эффективности двойных комбинированных режимов. a Лечение пациентов без цирроза или с компенсированным (Класс А Чайлд-Пью) циррозом. b Лечение - наивные и леченые больные без цирроза или с компенсированным циррозом (Класс А Чайлд-Пью) с уровнем РНК HCV ≤800 000 МЕ / мл (5,9 log₁₀ МЕ / мл). c Лечение - наивные и леченые пациенты без цирроза. d Лечение - наивные и леченые пациенты с компенсированным (класс А Чайлд-Пью) циррозом. e Лечение пациентов без цирроза или с компенсированным циррозом (класс А Чайлд-Пью) с уровнем РНК HCV ≤800 000 МЕ / мл (5,9 log₁₀ МЕ / мл).

Таблица 2. Схемы лечения для пациентов с гепатитом С без цирроза

12 Недель (HCV RNA

8 Недель (F0-F2) 12 Недель (F3)

12 Недель (HCVRNA

DSV - дасабувир; EBR - элбасвир; GLE - глекапревир; GZR - гразопревир; HCV RNA – вирусная нагрузка; OBV - омбитасвир; PIB - пибрентасвир; PTV - паритапревир; r - ритонавир; SOF - софосбувир; VEL - велпатасвир; VOX - воксилапревир.

Таблица 3. Схемы лечения для пациентов с гепатитом С с компенсированным циррозом (класс А Чайлд-Пью.

12 недель (HCV RNA

В 2018 г доступны четыре схемы лечения для пациентов, инфицированных ВГС генотипа 1a (см. таблицы 1 - 3). Эти варианты считаются равноценными, и их порядок представления не указывает на какое-либо превосходство или предпочтение:

Софосбувир / велпатасвир
Глекапревир / пибрентасвир
Софосбувир / ледипасвир
Гразопревир / элбасвир

Следующие схемы рекомендуются для лечения пациентов, инфицированных генотипом 1a, в соответствии с приведенными выше рекомендациями:

комбинация фиксированной дозы софосбувира (400 мг) и велпатасвира (100 мг) в одной таблетке один раз в день;
комбинация глекапревира в фиксированной дозе (300 мг) и пибрентасвира (120 мг) в трех таблетках, содержащих 100 мг глекапревира и 40 мг пибрентасвира один раз в день с пищей;
комбинация фиксированной дозы софосбувира (400 мг) и ледипасвира (90 мг) в одной таблетке один раз в день;
комбинация гразопревира в фиксированной дозе (100 мг) и элбасвира (50 мг) в одной таблетке один раз в день.

Пациентов с генотипом 1a и компенсированным циррозом (класса А по Чайлд-Пью) или без него, не получавших предварительного лечения, необходимо лечить комбинацией фиксированной дозы софосбувира и ледипасвира в течение 12 недель.

Пациентов с генотипом 1a без цирроза, не получавших предварительного лечения, можно лечить комбинацией фиксированной дозы софосбувира и ледипасвира в течение 8 недель (у пациентов с исходным уровнем РНК ВГС 800000 МЕ/мл (5.9 log₁₀ МЕ/мл).

Пять вариантов лечения доступны в 2018 г. для пациентов, инфицированных ВГС генотипом 1b (таблицы 1-3). Эти варианты считаются эквивалентными, и их порядок представления не указывает на какое-либо превосходство или предпочтение:

Софосбувир / велпатасвир
Глекапревир / пибрентасвир
Софосбувир / ледипасвир
Гразопревир / элбасвир
Омбитасвир / паритапревир / ритонавир и дасабувир.

Следующие схемы рекомендуются для лечения пациентов, инфицированных генотипом 1b, в соответствии с приведенными ниже рекомендациями:

комбинация софосбувира (400 мг) и велпатасвира (100 мг) в одной таблетке в фиксированной дозировке один раз в день;
комбинация глекапревира (300 мг) и пибрентасвира (120 мг) в фиксированной дозировке в трех таблетках, содержащих 100 мг глекапревира и 40 мг пибрентасвира, в фиксированной дозировке один раз в день с пищей;
комбинация софосбувира (400 мг) и ледипасвира (90 мг) в одной таблетке в фиксированной дозировке один раз в день;
комбинация гразопревира (100 мг) и элбасвира (50 мг) в одной таблетке один раз в день;
комбинация омбитасвир (12,5 мг), паритапревир (75 мг) и ритонавир (50 мг) в одной таблетке (2 таблетки раз ежедневно с едой), и дасабувир (250 мг) (одна таблетка дважды ежедневно).

Два первых столбца из вариантов лечения доступны для пациентов, инфицированных ВГС генотипа 2 (таблица 2, 3). Эти варианты считаются эквивалентными и их порядок представления не указывает на какое-либо превосходство или предпочтение:

Софосбувир / велпатасвир.
Глекапревир / пибрентасвир.

Следующие схемы рекомендуются для лечения пациентов, инфицированных генотипом 2, в соответствии с приведенными ниже рекомендациями:

комбинация фиксированной дозы софосбувира (400 мг) и велпатасвира (100 мг) в одной таблетке один раз в день;
комбинация глекапревир (300 мг) и пибрентасвир (120 мг) в фиксированной дозировке в 3 таблетках содержащих 100 мг глекапревир и 40 mg пибрентасвир, один раз в день с едой.

Пациентов, не проходивших лечение и ранее прошедших лечение с компенсированным циррозом (Чайлд-Пью А) или без него необходимо лечить комбинацией фиксированной дозы софосбувира и велпатасвира в течение 12 недель.

Пациенты, ранее не получавшие терапию и имеющие опыт лечения, инфицированные вирусом гепатита С 2-го генотипа без цирроза печени, должны получать комбинацию глекапревир и пибрентасвир в фиксированной дозировке в течение 8 недель.

Пациенты, ранее не получавшие терапию и имеющие опыт лечения, инфицированные вирусом гепатита С 2-го генотипа с компенсированным (Чайлд-Пью А) циррозом печени должны получать комбинацию глекапревир и пибрентасвир в фиксированной дозировке в течение 8 недель.

Три первых столбца из вариантов лечения доступны для пациентов, инфицированных ВГС генотипом 3 (таблицы 2-3). Эти варианты считаются эквивалентными, и их порядок не указывает на какое-либо превосходство или предпочтение:

Софосбувир / велпатасвир
Глекапревир / пибрентасвир
Софосбувир / велпатасвир / воксилапревир.

Следующие схемы рекомендуются для лечения пациентов, инфицированных генотипом 3, в соответствии с приведенными ниже рекомендациями:

комбинация фиксированной дозы софосбувира (400 мг) и велпатасвира (100 мг) в одной таблетке один раз в день;
комбинация глекапревира в фиксированной дозе (300 мг) и пибрентасвира (120 мг) в трех таблетках, содержащих 100 мг глекапревира и 40 мг пибрентасвира один раз в день с пищей;
комбинация фиксированной дозы софосбувира (400 мг), велпатасвира (100 мг) и воксилапревира (100 мг) в одной таблетке один раз в день с пищей.

Пациенты, ранее не получавшие терапию и имеющие опыт лечения, инфицированные вирусом гепатита С 3-го генотипа без цирроза печени должны получать комбинацию софосбувир / велпатасвир в фиксированной дозировке в течение 12 недель.

Комбинация софосбувира и велпатасвира не рекомендуется пациентам, ранее не получавшим терапию и имеющим опыт лечения, инфицированным вирусом гепатита С 3-го генотипа с компенсированным (Чайлд-Пью класса А) циррозом печени, потому что при такой схеме были зарегистрированы комбинации с неоптимальными результатами.

Пациенты, ранее не получавшие терапию, инфицированные ВГС генотипом 3, с умеренным фиброзом (F0-F2 по METAVIR), должны получать комбинацию глекапревир и пибрентасвир в фиксированной дозировке в течение 8 недель.

Пациенты, ранее не получавшие терапию, инфицированные ВГС генотипом 3, с выраженным фиброзом (F3 по METAVIR), но без цирроза, могут получать комбинацию глекапревир и пибрентасвир в фиксированной дозировке в течение 8 недель.

Ранее леченые пациенты, инфицированные ВГС генотипом 3 без цирроза печени должны получать комбинацию глекапревир и пибрентасвир в фиксированной дозировке в течение 12 недель.

Пациенты, ранее не получавшие терапию, инфицированные ВГС генотипом 3, с компенсированным (Чайлд-Пью А) циррозом печени, должны получать комбинацию глекапревир и пибрентасвир в фиксированной дозировке в течение 12 недель.

Ранее леченые пациенты, инфицированные ВГС генотипом 3 , с компенсированным (Чайлд-Пью А) циррозом печени должны получать комбинацию глекапревир и пибрентасвир в фиксированной дозировке в течение 16 недель.

Данная статья является переводом на русский язык одной из глав ежегодно обновляемого электронного справочника " Руководство по лечению гепатита С " 2012 г. В главе освещены современные (по состоянию на 2012г) стандарты терапии гепатита С, существующие на сегодняшний день режимы терапии, с учетом выхода отдельных рекомендаций EASL по терапии генотипа 1 заболевания в 2011г, тенденции и перспективы терапии других генотипов заболевания, последние (на 2012г) исследования на данную тему.

Целью противовирусной терапии гепатита С является стойкая элиминация вируса из организма (2011), которая достигается тогда, когда через 6 месяцев после окончания терапии в крови пациента не выявляются РНК HCV (стойкий вирусологический ответ, или СВО) (Tаблица 4.1). Достижение СВО приобретает особую важность в контексте его ассоциации с сокращением частоты возникновения HCV- ассоциированной гепатоцеллюлярной карциномы и общей смертности (Backus 2011, Veldt 2007).

Базовые понятия и основы противовирусной терапии

Стандартом лечения гепатита С является терапия пегилированным интерфероном-альфа и рибавирином (Peg-IFN/RBV).На сегодняшний день доступны два препарата пегилированного интерферона (PEG-IFN): PEG-IFN α-2b (PEG-Intron ® , Merck) и PEG-IFN α-2a (PEGASYS ® , Roche). Крупное многоцентровое исследование, проведенное в США, не показало существенных различий в частоте СВО для этих двух препаратов в комбинации с рибавирином (RBV) (McHutchison 2009b), хотя исследования меньшего масштаба, проведенные в южной Европе, дали основания предположить, что при лечении PEG-IFN α-2a частота СВО несколько выше (Ascione 2010, Rumi 2010) . Рибавирин (RBV) назначается в дозе, зависимой от веса пациента.

В 2011 г на рынке появились первые препараты прямого антивирусного действия (direct antiviral agents, или DАA), которые были одобрены для лечения пациентов с генотипом 1 заболевания. Эти два ингибитора протеазы (PI) – боцепревир (BOC) (Victrelis ® , Merck) и телапревир (TLV) (Incivek ® , Vertex; Incivo ® , Johnson & Johnson) увеличивают частоту СВО до 75% у пациентов с генотипом 1 гепатита С, ранее не получавших лечение (Jacobson 2011b, Poordad 2011b) и до 29-88% у тех же пациентов, уже получавших лечение по стандартной схеме (Bacon 2011, Zeuzem 2011). При этом оба препарата требуют назначения комбинированного режима (тройная терапия: PI +PEG-IFN + RBV), поскольку монотерапия ими приводила к быстрому возникновению резистентности вируса. Как боцепревир (BOC) ,так и телапревир (TLV) могут применяться в комбинации с PEG-IFN α-2a или PEG-IFN α-2b. Список препаратов, утвержденных для лечения хронического гепатита С, приведен в таблице 4.2.

Предикторы ответа на лечение

В течение последнего десятилетия корректировка продолжительности курса лечения и доз препаратов с учетом индивидуальных потребностей пациентов привела к возрастанию частоты СВО. Прогнозирование возможности достижения СВО пациентом до начала лечения помогает принять решения касательно режима терапии. Важными факторами, влияющими на прогноз достижения СВО при стандартной терапии PEG-IFN/RBV, являются генотип заболевания, степень выраженности фиброза и стеатоза печени, уровень виремии до начала лечения, возраст, пол, ИМТ, этническая принадлежность и наличие у пациента инсулинорезистентности и коинфекции ВИЧ (Berg 2011, McHutchison 2009b). Однако многие из этих факторов имеют меньшее значение при режиме тройной терапии. Так, например, инсулинорезистентность не влияет на частоту СВО при терапии PEG-IFN/RBV/PI (Berg 2011, Serfaty 2010), при этом уровень липопротеидов низкой плотности (ЛПНП) ассоциируется с частотой достижения СВО, по меньшей мере, для телапревира (Berg 2011). С другой стороны, для этой схемы терапии приобретают важность другие параметры, такие как подтипы генотипа 1 заболевания (подтипы 1a и 1b). Для пациентов с генотипом HCV 1a риск развития резистентности в ходе тройной терапии выше, чем для пациентов с генотипом HCV 1b, поскольку для развития резистентности при этом подтипе требуется замена всего одного нуклеотида в позиции 155, по сравнению с подтипом HCV 1b , где требуется замена двух нуклеотидов (пересмотр Sarrazin and Zeuzem 2010b).

Таблица 4.1 – Термины, используемые при лечении хронического гепатита С

СВО Стойкий вирусологический ответ	РНК HCV (-) через 6 месяцев после окончания терапии
СВО–12 Стойкий вирусологический ответ	РНК HCV (-) через 12 недель после окончания терапии; конечная точка, взятая за основу FDA для будущих исследований
БВО Быстрый вирусологический ответ	РНК HCV (-) через 4 недели после окончания терапии
РБВО Расширенный быстрый вирусологический ответ – для боцепревира (BOC)	РНК HCV (-)(нижний предел количественного определения (LLQ), а НЕ нижний предел обнаружения(LLD) между 8 и 24 неделей терапии ВОС, критерий успешности RTG –терапии (терапии с контролируемым ответом) для ВОС
РБВО Расширенный быстрый вирусологический ответ для телапревира (TLV)	РНК HCV (-) (нижний предел количественного определения (LLQ), а НЕ нижний предел обнаружения(LLD) между 4 и 12 неделей терапии TLV, критерий успешности RTG –терапии (терапии с контролируемым ответом) для TLV
РВО Ранний вирусологический ответ	Снижение РНК HCV ≥ 2 log10 на 12 неделе лечения
пРВО Полный ранний вирусологический ответ	РНК HCV (-) на 12 неделе терапии
Без ответа для боцепревира (BOC)	РНК HCV ≥ 100 МЕ / мл на 12 неделе терапии; или РНК HCV (+) на 24 неделе терапии; критерий правила тщетности для BOC
Без ответа для телапревира (TLV)	РНК HCV ≥ 1000 МЕ / мл на 4 или 12 неделе терапии, или РНК HCV (+) на 12 неделе терапии; критерий правила тщетности для TLV
Прорыв	РНК HCV (+)(нижний предел количественного определения (LLQ) с увеличением до ≥ 100 МЕ / мл в течение терапии - или увеличение HCV РНК ≥ 1 log10 в течение терапии
Рецидив	РНК HCV (-) в конце исследования , РНК HCV(+) в течение последующих 6 месяцев наблюдения
Частичный ответ	Снижение уровня РНК HCV ≥ 2 log10 на 12 неделе терапии, но РНК HCV (+) на 24 неделе терапии пегилированным интерфероном-альфа\рибавирином (Peg-IFN/RBV)
Нулевой ответ	Снижение РНК HCV ® )	180 мкг один раз в неделю
ПЭГ-интерферон α-2b (PEG-Intron ® )	1,5 мкг /кг массы тела один раз в неделю
Интерферон α-2a(Roferon ® )	3 - 4,5 МЕ три раза в неделю
Интерферон α-2b (Intron А ® )	3 млн. МЕ три раза в неделю
Консенсус -интерферон (Infergen ® )	9 мкг три раза в неделю
Рибавирин	Таблетки или капсулы для перорального приема
Рибавирин (Copegus ® )	800 - 1200 мг в день (таблетки 200 мг или 400 мг)
Рибавирин (Rebetol ® )	600 - 1400 мг в день (капсулы или раствор 200 мг)
Ингибиторы протеазы	Таблетки или капсулы для перорального приема
Boceprevir (Victrelis ® )	800 мг (4 х 200 мг, капсулы) каждые 7-9 часов
Telaprevir (Incivek ® ,Incivo ® )	750 мг (2 х 375 мг, таблетки) каждые 7-9 часов

Во время лечения кинетика снижения уровня РНК HCV является существенным предиктором ответа на терапию. Измерения уровня РНК HCV на 4, 12 и 24 неделе лечения являются важными как исходя из RTG-подхода к терапии PEG-IFN/RBV, так и для режима тройной терапии с включением в схему BOC или TLV. Критерии ответа на лечения и применения правила тщетности приведены в таблице 4.1. (Правило тщетности означает, что если во все обозначенные временные пункты в крови обнаруживаются РНК вируса либо уровень виремии превышает установленные значения, терапию следует прекратить). Недавние исследования генома вируса показали, что генетические полиморфизмы хозяина (rs12979860, rs8099917), расположенные на хромосоме 19 выше области кодирования IL28B (или IFN λ3) , ассоциированы с достижением СВО при терапии у пациентом с генотипом 1 HCV (Ge 2009, Rauch 2010, Suppiah 2009, Tanaka 2009), но менее ассоциированы с достижением СВО у пациентов с генотипами 2 и 3 HCV (Mangia 2010, Sarrazin 2011b). Данные исследований полиморфизмов IL28B объясняют разницу в ответах на терапию PEG-IFN/RBV среди разных этнических групп. Однако негативная прогностическая ценность этого исследования недостаточна, чтобы рекомендовать рутинный скрининг пациентов на наличие соответствующих полиморфизмов (EASL 2011). Вирусная кинетика, особенно ответ на лечение на 4 неделе терапии, имеет большую прогностическую ценность (Sarrazin 2011a) , а релевантность IL28B как прогностического маркера для исхода тройной терапии PEG-IFN/RBV/PI имеет меньшее значение (Jacobson 2011a, Pol 2011a, Poordad 2011a). Однако скрининг на полиморфизмы IL28B может быть полезным для прогнозирования ответа пациента на терапию интерфероном и возможности достижения БВО на стандартной схеме PEG-IFN/RBV до начала тройной терапии. Представляется разумным обсуждение различных возможностей и схем терапии с каждым конкретным пациентом (см.ниже).

Резистентность к противовирусной терапии

Читайте также: