Микседема синдром дауна пневмония лейкоз бешенство
Представлены данные о типичных для детей с синдромом Дауна формах лейкоза и частоте их развития, а также о других наиболее распространенных гематологических нарушениях. Автор рассказывает о прогнозах лечения лейкоза и делает вывод о необходимости регулярного исследования крови на протяжении первых 5 лет жизни ребенка для скорейшего выявления детей с повышенным риском развития заболевания.
Распространенность онкологических заболеваний при синдроме Дауна существенно выше по сравнению с распространенностью их в общей популяции. Это касается в основном риска развития острой лейкемии, в то время как солидные опухоли, такие как нейробластома или нефробластома, у детей с синдромом Дауна встречаются крайне редко. Также не часто встречаются хронический миелоидный лейкоз и хронический лимфолейкоз. Эти особенности, безусловно, связаны с наличием дополнительного генетического материала 21-й хромосомы. При синдроме Дауна частота лейкозов приблизительно в 18 раз выше, чем в населении в целом.
Лейкозы (лейкемии) — злокачественные опухоли кроветворной ткани с первичной локализацией в костном мозге с последующей диссеминацией их в периферической крови, селезенке, лимфатических узлах и других тканях. Различают острый и хронический лейкоз. Острый лейкоз – это быстро прогрессирующая форма лейкоза, характеризующаяся замещением нормального костного мозга незрелыми бластными клетками без дифференциации их в зрелые нормальные клетки крови. Выделяют две основные группы острого лейкоза: лимфобластный и нелимфобластный (миелоидный).
У большинства новорожденных с трисомией 21-й хромосомы сразу после рождения отмечаются изменения в регуляции гемопоэза (кроветворения), приводящие к различным нарушениям, таким как полицитемия, тромбоцитопения, тромбоцитоз и др. [1]. Эти нарушения обычно имеют транзиторный (проходящий) характер и возникают вследствие несовершенного контроля гемопоэтических клеток одной или нескольких линий [2]. Е. Генри и его коллеги проанализировали результаты клинических анализов крови, проведенных в первые две недели жизни 158 новорожденных с синдромом Дауна. Они обнаружили, что нейтрофилез (увеличение числа нейтрофилов), тромбоцитопения (снижение количества тромбоцитов) и полицитемия (увеличение числа форменных элементов крови) являются наиболее распространенными гематологическими нарушениями, которые встречаются у этих детей с частотой, равной 80, 66 и 33 % соответственно [3].
Более чем у 10 % новорожденных с синдромом Дауна в анализах крови встречается лейкемоидная реакция (транзиторная лейкемия). Причины возникновения лейкемоидной реакции не ясны, но однозначно связаны с дополнительной 21-й хромосомой. С одной стороны, это состояние не требует никакого лечения. С другой – оно говорит о повышенном риске развития лейкоза у этих детей в более старшем возрасте. В одном исследовании отмечается, что у 25 младенцев из 85 с выявленной лейкемоидной реакцией в неонатальном периоде в течение последующих 3 лет развился острый миелоцитарный лейкоз.
Манифестация лейкемии, как правило, приходится на первые 5 лет жизни детей с синдромом Дауна. В первые 3 года при трисомии 21-й хромосомы наиболее распространенной формой является острая миелоидная лейкемия с преобладанием подтипа мегакариоцитарной лейкемии. Отмечена связь развития мегакариоцитарного лейкоза с возникновением у этих пациентов соматической мутации в гене GATA 1 [4].
У заболевших лейкозом детей с синдромом Дауна старше 3 лет приблизительно в 80 % случаев отмечается острая лимфобластная лейкемия и в 20 % — острый миелоцитарный лейкоз.
Специфического лечения лейкоза для детей с синдромом Дауна не разработано, применяется стандартная терапия. При этом оказалось, что дети с трисомией 21-й хромосомы и острым миелоцитарным лейкозом имеют лучшие результаты лечения и более высокие показатели выживаемости, чем дети без трисомии с тем же заболеванием.
В качестве клинического примера приведем историю болезни девочки К. 2,5 лет.
Повышенный риск развития лейкоза у детей с синдромом Дауна требует регулярного исследования крови на протяжении первых 5 лет жизни ребенка. Ввиду связи между транзиторной лейкемией и развитием миелоцитарного лейкоза у этих детей в первые годы жизни обоснованным становится обязательное исследование крови у новорожденных с трисомией 21-й хромосомы. Выявление детей с повышенным риском развития лейкоза позволит своевременно диагностировать возникновение заболевания и начать адекватное лечение, принимая во внимание известные высокие шансы у этих пациентов на достижение полной ремиссии и выздоровление.
Солнечные люди
April 2020
| S | M | T | W | T | F | S |
|---|---|---|---|---|---|---|
| 1 | 2 | 3 | 4 | |||
| 5 | 6 | 7 | 8 | 9 | 10 | 11 |
| 12 | 13 | 14 | 15 | 16 | 17 | 18 |
| 19 | 20 | 21 | 22 | 23 | 24 | 25 |
| 26 | 27 | 28 | 29 | 30 |
Ссылки
Вчера я звонила Любе, маме Коли.
Люба начала мне сразу рассказывать СИМПТОМЫ, которые надо не просмотреть в ребенке. Ей это было очень важно, чтобы я поделилась в Интернете с мамами.
Напомню, у Коли синдром Дауна, месяц не могли поставить диагноз "Лейкоз".
С чего началось.
Слоение ногтей.
Раздутый живот.
УЗИ показывает увеличение печени и селезенки.
В крови пониженное количество тромбоцитов.
На лице, а затем и на теле мелкая сыпь, похожая на аллергическую.
Сыпь называется геморрагическая, она похожа на подкожные кровоизлияния.
Температура до 37,4 то появлялась, то исчезала.
Врачи ставили аллергию + простуду.
Люба советует регулярно водить ребенка сдавать кровь и делать УЗИ органов брюшной полости, чтобы не запустить болезнь.
Как ей сказали врачи, лейкемия (лейкоз) может быть у 10% процентов детей с синдромом Дауна.
Да, у 90% его нет. Но, с другой стороны, получается, есть у каждого десятого!
Дела у них не очень хорошо. У Юлечки дела хуже, т.к. (как мне вчера сказала Света) до начала лечения от лейкоза она еще перенесла сепсис.
Кровь нужна ОБОИМ детям! Как поняла Люба, каждый месяц по 40-45 доноров в течение 2 лет - ну так ей сказали врачи.
На лекарства деньги пока не требуются, лекарства им дают бесплатно.
UPD
Еще Люба сказала, что актовегин и прочие ноотропы подталкивают развитие лейкоза (и других видов рака в принципе), что ей невролог про это говорила.
Они делали всего 2 курса инъекций актовегина, но сейчас она очень сильно об этом жалеет.
UPD2
Еще стул (экскременты) буроватого цвета. Потом уточнила - что стул был белесый и жирный по виду.
На форуме Наташа Chestnut пишет:
Мы в 15 месяцев пришли на очередной осмотр и прививку к своему педиатру. У Маши за неделю до визита на лице появились красные пятнышки, не сыпь, а как будто кровь запеклась под кожей. А за день до визита и на животике такие пятна выступили. Я обратила внимание врача на это, а она сразу заволновалась и послала нас на анализ крови. Она сказала, что судя по всему у Маши понижены тромбоциты в крови, если это подтвердится по анализу крови, то нас оставят на ночь в больнице и сделают вливание иммоноглобулина. Объяснила, что иногда у детей уровень тромбоцитов падает после перенесенной инфекции или даже безпричинно, и одного вливания иммоноглобулина достаточно, чтобы восстановить уровень. Анализ у Маши показал низкий уровень тромбоцитов и нас оставили в госпитале на ночь и сделали вливание иммоноглобулина. Но наш уровень тромбоцитов не поднялся, а опять пошел вниз. Они сделали второе вливание, но опять безрезультатно. Нас выписали домой и сказали, что направят на консультацию в гематологическую клинику детского госпиталя, а пока мы должны приезжать сдавать кровь на анализ через педиатрическую клинику. Через неделю анализы крови опять показывали еще ниже уровень тромбоцитов - у ребенка при таком уровне могут появлятся синяки на теле даже без ушибов, может возникнуть внутреннее кровотечение, а мы даже и не будем знать. Меня это очень тревожило и я сама позвонила в гематологическую клинику, чтобы ускорить процесс попадания к ним на консультацию.
Но это не помогло и тогда мои соседи мне посоветовали брать ребенка и самой ехать в детский госпиталь в приемное отделение, чтобы там ребенка осмотрели и решили, что с нами делать. Мы в тот же вечер собрались и поехали. В приемном отделении в Канаде обычно надо ждать несколько часов по живой очереди, чтобы тебя приняли и осмотрел врач. Мы же не задержались там и минуты - нас сразу определили в палату и начали делать анализы, а в 2 часа ночи объявили диагноз. Потом Маше делали забор и анализ костной жидкости (желеобразное вещество внутри наших костей), чтобы определить тип лейкемии.
У Маши острая миелоидная лейкемия, а точнее миелоидный синдром (это предлейкемическое состояние, когда число раковых клеток в крови не превышает 25%, у нас он был 13% при поступлении). Но лечение синдрома и самой лейкемии такое же, потому как со временем синдром перерастает в непосредственно лейкемию и другого пути у ребенка нет. При поступлении в больницу и на первом цикле химиотерапии я вела подробный дневник что и как нам делают и как Маша это все переносит. Сейчас же делаю небольшие записи, потому как слишком много всего происходит, а многие циклы по себе похожи. Сейчас Машенька уже на 6-м цикле химиотерапии.
Сдать кровь для нижегородских детей можно в Нижнем Новгороде на Станции переливания крови.
Сказать, что для Коли Енгулатова и Юли Девятовой, 5 отделение детской областной больницы.
| Текущее время: 25 апр 2020, 11:56 |
Часовой пояс: UTC + 3 часа [ Летнее время ]
Лейкемия у детей с Синдромом Дауна.
ЛЕЙКЕМИЯ У ДЕТЕЙ С СИНДРОМОМ ДАУНА.
Тема открыта по письму Маши- Foxy:
> "У меня вопросов куча, врачи только отмахиваются, у них устоявшееся мнение, что мамочки в большинстве своем бестолковые и лишняя информация им только во вред)))
Сказали только сразу, что у ВАС все будет по другому и лечение и дозы и ответ на лечение!
Искала в инете, информации много, но она применима к обычным детям, тем более, что наш вариант, в отличие от нелимфобластного лейкоза, пишут что очень редкий и неблагополучный! И всё!
Просто интересно, нас лечат по немецкому протоколу, адаптированному именно под СД, так что в Германии наверное больше информации по этому вопросу и может какая статистика есть! "
Маша, я с удоволльсвием буду Вам, и другим мамам в этой ситуации- полезной.
Но я, конечно, не медик, статьи сверхмедицинского содержания, где живого слова, кроме медицинского нет- мне не под силу.
Но помогу, чем могу!
Очень печальная статистика: из 95-100 детей с Синдромом Дауна -заболеет 1 ребенок лейкемией.
Дети с СД болеют этой болезнью в 20 раз чаще, чем обычные детки!
> Лейкемия у людей с СД
Острая форма Megakaryoblastenleukämie(Akute myeloische Leukämie, megakaryoblastischer Subtyp / AMkL)- наиболее часто встречающаяся у детей с Синлромом Дауна.
Риск заболеть лейкемией у детей с СД в 20 раз выше, чем у остальных детей. Это означает, что из 100 детей с СД- один ребенок заболеет лейкемией.
В противоположность к обычным детям, дети с тризомией 21 хромосомы в большинстве своём , намного лучше реагируют на лечение, шансы выжить у них значительно лучше, и рецедив болезни реже.
При исследованиях, ученные предположили, что этот феномен можно объяснить определенной мутацией генов, так называемой GATA1, а точнее протеина 40-kDA GATA1. Врачи связывают феномен улучшенного положительного эфекта лечения детей с СД,- в дополнительной информации, связанной с лишней 21 хромосомой и дополнительным защитным материалом.
К тому же, в виду частых посещений врача из-за заболеваний дыхательных путей и простудных заболеваний, часто выявляется лейкемия в у детей с СД на очень ранних стадиях, и может быть успешно вылечена.
Дети с СД имеют большой риск заболеть лейкемей, но по статистике по заболеваниям другими раковыми заболеваниями: Neuroblastome, Nephroblastome, раком нижний части живота, раком груди, раком желудка и раком кишечника люди с СД заболевают даже реже, чем обычные люди.
А также большинство взрослых людей с СД на употребляют алкоголь и не курят, что в свою очередь снижает риск заболеваниями раком.
В зависимости от возраста и пола , вероятность заболеть раком у лиц с СД и умереть от рака от 50 до 100 раз меньше, чем у обычных людей.
ПРИЧИНЫ ВОЗНИКНОВЕНИЯ ЛЕЙКЕМИИ НЕИЗВЕСТНЫ.
ВОЗМОЖНЫЕ ПРИЧИНЫ( многие спорны и не доказаны) возникновения ЛЕЙКЕМИИ У ДЕТЕЙ.
Доказано многими исследованиями, что дети имеющие аллергии, астму и нейродермит, а также рожденные от матерей, имеющие аллергии, нейродермит и астму, имеют пониженной риск к заболеванию лейкемией.
Кормление грудью также может снижать риск заболеванием лейкемией
-Пожилой возраст
-Высокое колличество лейкоцитов
-Заболевания hämatologische в прошлом (z. B. MDS, Blastenschub bei CML), sekundäre AML
-Невыгодная цитогенетика: тризомия 8, аномалии хромосом 4 и 7, t(6;9), t(9;22), 11q23-аномалиисложные zytogenetische хромосомные аномалии
-Sekundäre лейкемия
> Просто интересно, нас лечат по немецкому протоколу, адаптированному именно под СД, так что в Германии наверное больше информации по этому вопросу и может какая статистика есть!
К сожалению по "протоколу" была инфа, полностью противоположная оптимистическому началу из германской энциклопедии Wikipedia
> Сhildrens Cancer Groupt Protokol
Protokol AML-BMF 93
". Лечение на применения протокола СС-G.
Плохая переносимость Cytorabin Daunorubicin , должны были ослабить дозы, что сказалось на эфективности лечения пациентов с Синдромом Дауна. У пациентов с СД Плохая переносимость химиотерапии: 6 из 11 пациентов умерли от сепсиса дыхательных путей
Но я ищу дальше.
А это расказ о маленькой девочке Джолине с Синдромом Дауна, заболевшей лейкемией в 3 года.
>
У Джолины AML-острая myeloische Leukämie. Именно эта лейкемия чаще всего встречается у детей с СД. Но есть и остая lymfatische Leukämie ALL.
Эта форма лейкемии имеет шансы на излечение 80%. Дети хорошо переносят терапию.
Наш план состоит из 4 блоков, которые отчасти будут амбулаторно произведены, в зависимости от того имеет ли Джолина в этот момент инфекции.
Планируется 88 дней, но может продлиться до полугода. Сначала у нас намечается 8 дней в больнице, но предупредили, что может быть и долше.
И альбом из больницы
Андрей. , СПАСИБО! Такая оперативность, восхищаюсь Вами!
У Ани Мегакариобластный лейкоз (Megakaryoblastenleukämie) вариант М7, без измененной цитогенетики, т.е. вот этого
(Невыгодная цитогенетика: тризомия 8, аномалии хромосом 4 и 7, t(6;9), t(9;22), 11q23-аномалиисложные zytogenetische хромосомные аномалии ) нет.
Относится по международной классификации, я так понимаю, к C92 Myeloische Leukämie.
Лечат по протоколу AML-BMF-2004-Down. По нему были проведены 4 блока интенсивной химиотерапии, в общей сложности провели в стационаре 5 месяцев, два раза между блоками отпускали домой на неделю. Дозы сильно снижены, как сказал врач:по сравнению с обычным ребенком с такой формой вы не получаете лечения вообще, но при этом организм такие мизерные дозы поражают очень сильно!
Ремиссия наступила после первого блока. Сейчас находимся на поддержке, пьем Меркаптопурин, раз в месяц проводятся 4 дня внутримышечных инъекций Цитозара (химия). Делали люмбальные пункции с каким-то лекарством, для профилактики нейкролейкоза (в пунктате, кстати бластных клеток не было).
Облучение головного мозга делать не стали, сказали с СД не положено, итак там не густо)))
Интересно, если (не дай Бог, конечно) случиться рецидив, в обычных случаях повторяют более жесткую химию до достижения ремиссии и рекомендуют пересадку костного мозга донорского или своими стволовыми на крайняк!
Я когда про возможности пересадки спрашивала, мне уклончиво было сказано, если в вам и сделают, то вы будете первыми в мире. Я поняла, что нашим пересадки не делают, логически понятно, точно такого донора не найти и даже брат не подойдет, еще и понятно, что пересадку она не потянет, химию, действительно, еле пережила. Непонятно только, какое тогда будет лечение и будет ли оно.
Интересуюсь, чтобы решить для себя, если рецидив случиться есть какие-то шансы с лечением или сразу отказываться, чтоб ребенка понапрасну не мучить. Т.к. наши врачи в принципе до последнего момента, когда уже понятно, что ВСЁ, ремиссии нет и не будет, все равно пытаются что-то сделать, чтобы ребенок протянул хоть сколько.
Но вообще 80% обнадеживают, у нас по статистике среди обычных детей только 40-50%
Острый миелоидный лейкоз (ОМЛ) среди детей в возрасте до 15 лет является редким заболеванием гетерогенного генеза с заболеваемостью 7 случаев на 1 млн детей в год.
В настоящее время при проведении интенсивной химиотерапии и полноценной сопроводительной терапии удается достичь ремиссии в 70% случаев.
Эти успехи достигнуты благодаря улучшению познаний в молекулярной генетике и патогенезе заболевания, выявлению новых диагностических и прогностических маркеров и применению дифференцированных протоколов терапии.
В 2008 г. ВОЗ разработала новую классификацию педиатрического ОМЛ. Она содержит большинство, но не все цитогенетические подгруппы, специфические для детского возраста. В сравнении с предыдущей классификацией введен подкласс ОМЛ смешанного фенотипа (mixed phenotype acute leukemias - MPAL) на основании детализированных иммунологических критериев, наличия t(9;22)(q34;q11.2)/BCR-ABL или реаранжировки t(v;11q23)MLL.
Морфологическая классификация ОМЛ основана на фенотипе (недифференцированный, миелоидный, монобластный, эритробластный, мегакариобластный) согласно ВОЗ-классификации. При этом учитывается количество бластов (недифференцированных, гранулированных или атипичных), наличие внутриклеточных структур и наличие миелодисплазии.
Цитохимически определяется линейная принадлежность бластов (миелоидная или монобластная) в зависимости от наличия миелопероксидазы или неспецифических эстераз. При подозрении на острый мегакариобластный лейкоз и ОМЛ с минимальной дифференцировкой показано выполнение иммунофенотипирования.
Наличие миелофиброза часто обусловлено острым мегакариобластным лейкозом. При наличии бластов 5,0х10 6 /л бластов в цереброспинальной жидкости). При наличии тромбоцитопении тяжелой степени или коагулопатии и при остром промиелоцитарном лейкозе (ОПЛ) всегда есть риск развития гематомы со сдавлением спинного мозга.
Для установления диагноза ОМЛ необходимо обязательное выполнение следующего объема обследования:
- общий анализ крови с подсчетом лейкоцитарной формулы, количества ретикулоцитов и тромбоцитов;
- миелограмма или трепанобиопсия при наличии "punctio sicca" или при дисплазии в периферической крови или костном мозге, а также при подозрении на МДС;
- иммунофенотипирование и цитогенетическое исследование;
- молекулярно-генетическое исследование для выявления транслокаций и определения мутационного статуса.
Дополнительное обследование включает физикальное обследование, уточнение синдромов, коморбидного статуса, биохимический анализ крови, гемостазиограмму, исследование на наличие антигенов гепатитов A, B, C, CMV, EBV, определение группы крови и резус-принадлежности, рентгенографию органов грудной клетки, эмиссионная компьютерная томография (ЭКГ), электроэнцефалограмма (ЭЭГ) и другие исследования при наличии показаний.
Иммунофенотипирование позволяет определить линейную принадлежность бластов и провести диагностику между острым миелоидным лейкозом и острым лимфобластным лейкозом (ОЛЛ). Оно может дополнить данные проточной цитометрии при определении наличия минимальной остаточной болезни (МОБ) при ОМЛ у детей. Минимальное иммунофенотипирование при подозрении на ОМЛ должно включать определение CD34, CD117, CD11b, CD11c, CD13, CD14, CD15, CD33, CD64, CD65, iMPO, i-лизоцим, CD41, CD61; при подозрении на MPAL - определение CD19, iCD79a, iCD22, CD10, iCD3.
Цитогенетическое исследование позволяет определить структурные и количественные цитогенетические аномалии у 70-80% пациентов с педиатрическим ОМЛ. Обычно это фузионные гены в результате транслокаций, или потеря генетического материала, что можно определить при проведении FISH.
Выполнение цитогенетического и молекулярно-генетического исследований позволяет распределить пациентов с ОМЛ по группам риска, что требует проведения дифференцированных программ терапии в каждой прогностической группе.
Цитогенетические прогностические группы ОМЛ у детей приведены в табл. 20.
Таблица 20. Прогностические группы острого миелоидного лейкоза на основании цитогенетического анализа
В классификацию генетических аномалий ВОЗ (2008) не вошли некоторые важные мутации: N-RAS (встречается в 20% случаев ОМЛ и в 3% случаев при нормальном кариотипе (НК-ОМЛ)), MLL-PTD (3%), c-KIT (25% при t(8;21), WT1 (13% при НК-ОМЛ), PTPN11 (5-21%, только у детей младшего возраста), IDH1/2 (2-3%), TET2 (очень редко), DNMT3A (редко).
Моносомия 7, моносомия 5/del5q и аберрации р12 бывают редко (3-5%) c примерно одинаковой частотой во всех подтипах детского ОМЛ. Моносомальный кариотип бывает тоже крайне редко. Трисомия 8 и 21 часто ассоциированы с дополнительными аберрациями. Цитогенетические аномалии строго коррелируют с возрастом: около 50% младших детей имеют ОМЛ с реаранжировкой MLL, в то время как CBF-ОМЛ является типичным для детей старшего возраста.
Поэтому рекомендуется при стандартном обследовании пациентов с подозрением на острый миелоидный лейкоз и определении прогностической группы выявлять генетические аберрации с использованием цитогенетических методов, включая исследования на наличие фузионных генов таких как RUNX1-RUNX1T1, CBFB-MYH11, PML-RARA и реаранжировки гена MLL.
Определение других фузионных генов необходимо у пациентов группы неблагоприятного прогноза.
Выделение новых подгрупп ОМЛ детского возраста на основании данных молекулярно-генетического исследования привело к стратификации методов терапии, в частности, к выделению группы пациентов для применения миелоаблативной терапии.
При НК-ОМЛ единичные мутации гена NPM1 и двойные мутации CEBPA ассоциированы с благоприятным прогнозом. И наоборот, соотношение мутантного FLT3-ITD с диким его типом >0,4 ассоциировано с неблагоприятным прогнозом. Наличие скрытых транслокаций, таких как t(5;11)(q35;p15.5)/NUP98-NDS1, мутаций гена WT1 или NPM1 может изменить прогноз даже при наличии FLT3-ITD.
Наиболее значимыми показателями прогноза после проведенной терапии являются данные цитогенетического и молекулярно-генетического исследований как независимых факторов прогноза. Однако многие исследовательские группы индикаторами прогноза считают морфологический ответ костного мозга (редукция бластов) после первого (15-й или 28-й дни) или второго курса индукции ремиссии, что применяется для стратификации групп риска.
Рис. 18. Диаграммы, иллюстрирующие молекулярные и генетические аберрации, а также их сочетания при ОМЛ у детей и подростков
A. Группа в целом: интегративный анализ обратимых генетических аномалий (реарренжемент MLL, t(8;21), inv(16), t(15;17); t(7;12), t(6;9), НК-ОМЛ и другие неспецифические цитогенетические подгруппы и тип I молекулярных аберраций (FLT3-ITD, WT1, N-RAS, K-RAS, PTPN11, c-KIT) базируется на данных 237 пациентов детского возраста с первичным острым миелоидным лейкозом. Каждый сектор показывает процент пациентов, имеющих одну или более вышеупомянутых мутаций.
B. Данные диаграммы основаны на показателях 40 первичных пациентов детского и подросткового возраста с НК-ОМЛ при анализе молекулярных аберраций II типа (NUP98-NSD1, CEBPAdm, NPM1, MLL-PTD и другими молекулярными аберрациями) и молекулярными аберрациями I типа (FLT3-ITD, WT1, N-RAS, K-RAS, PTPN11, c-KIT). Каждый сектор показывает процент пациентов, имеющих одну или более вышеупомянутых мутаций.
Согласно гипотезе D.G.Gilliland et al., ОМЛ развивается в результате не менее чем двух классов сочетанных мутаций. Мутации I типа усиливают пролиферацию (аномалии тирозин киназы), мутации II типа индуцируют блок дифференцировки вследствие наличия транслокаций. Частота и ассоциация мутаций этих двух типов при ОМЛ у детей отличаются от таковых при ОМЛ взрослых, подтверждая разницу в биологии острыйого миелоидного лейкоза в зависимости от возраста.
В частности, мутации генов, вовлеченных в путь сигнальной трансдукции нуклеарного фактора RAS-RAF-ERK (PTPN11-1, N-RAS, K-RAS) наблюдаются в 5-21% случаев ОМЛ у детей, более часто при CBF-ОМЛ, и у подростков при ОМЛ с реаранжировкой MLL. Мутации C-KIT выявлены у 25% пациентов с CBF-ОМЛ и только в 5-8% случаев при ОМЛ других типов. Наличие MLL-PTD бывает крайне редко при остром миелоидном лейкозе детского возраста.
В дополнение к мутациям, сообщается о высоком уровне экспрессии некоторых генов. В то время как высокая экспрессия генов BAALC и ERG выявлена при НК-ОМЛ, экспрессия гена EVI1 редко выявляется у детей и в основном ассоциирована с t(6;11)(q27;q23)/MLL-MLLT4(AF6) и M6/7 по классификации FAB. Также при секвенировании генома у детей с ОМЛ редко выявляются соматические мутации генов TET2, IDH1/2 и DNMT3A.
Мониторинг МОБ проводится с учетом данных морфологии, иммунофенотипирования, количественного определения молекулярных аберраций и уровня экспрессии генов. В зависимости от метода и использования информативных маркеров, мониторинг минимальной остаточной болезни может применяться в различных вариантах детского ОМЛ с учетом специфических данных пациентов.
Определение МОБ методом иммунофенотипирования может применяться практически у всех пациентов с ОМЛ. Чувствительность и специфичность определения минимальной остаточной болезни этим методом зависит от ассоциированного с лейкозом иммунофенотипа и экспрессии антигена. Важным является применение 6-цветовой проточной цитометрии, позволяющей снять эти ограничения.
Высокой специфичностью и чувствительностью для мониторинга МОБ обладает выявление фузионных генов методом количественной ПЦР в реальном времени, хотя она может применяться только у 35% пациентов. Выявлен тот факт, что в разных вариантах ОМЛ у детей время от молекулярного до клинического рецидива может составлять 2-8 месяцев.
С учетом прогностической значимости определения МОБ ее уровень может быть показанием для ранней ТГСК или продолжения химиотерапии. Хотя при мониторинге минимальной остаточной болезни определяются специфические мутации генов NPM1, FLT3-ITD, GATA1s, дополнительными кандидатами для мониторинга являются мутации генов WT1, C-KIT, N-/K-RAS, PTPN11 или точечные мутации гена FLT3.
Терапия острого миелоидного лейкоза детского возраста
Терапия ОМЛ должна проводиться с учетом группы риска, биологических факторов. Целью терапии является эрадикация лейкозного клона при снижении побочных эффектов во время терапии и поздних побочных эффектов. Интенсивная химиотерапия, основанная на антрациклинах и аналогах пуриновых нуклеозидов, должна начинаться с момента установления диагноза.
После проведения терапии индукции для поддержки ремиссии необходимо проведение постремиссионной терапии. Обычным является проведение лечения нейролейкемии. Установлено, что повышение интенсивности терапии обусловливает улучшение исхода в большинстве вариантов ОМЛ, за исключением ОПЛ, ОМЛ при синдроме Дауна и inv(16). При этом необходимо балансировать между обусловленной терапией токсичностью и антилейкозным эффектом; поэтому необходимо проведение интенсивной терапии поддержки.
При этом около 85% пациентов входят в клинико-гематологическую ремиссию. Повышение эффективности при дополнении схемы этопозидом или 6-тиогуанином не доказано. Имеются данные, что эффективность терапии повышается при более высокой дозе антрациклинов; но при этом повышается ранняя и поздняя кардиотоксичность. Не рекомендуется повышать кумулятивную дозу даунорубицина >300 мг/м по причине развития поздней кардиотоксичности; перспективным является применение липосомальных антрациклинов.
В исследовании AML-BFM 93 показано более высокое снижение уровня бластов костного мозга на 15-й день при применении идарубицина в сравнении с применением даунорубицина; однако не получено разницы в общей выживаемости. Рандомизированное исследование MRC12 при сравнении эффекта применения митоксантрона вместо даунорубицина показало сходные результаты. В исследовании AML-BFM 2004 показано, что применение липосомального даунорубицина в дозе 80 мг/м не повысило раннюю и позднюю кардиотоксичность.
Другим методом снижения кардиотоксичности является применение кардиопротекторов; однако их применение может повысить частоту вторичных опухолей после терапии ОМЛ у пациентов детского возраста.
Применение высоких доз цитарабина (HiDAC) в первом цикле индукции не повысило частоту полных ремиссий и общую выживаемость. HiDAC может быть эффективной в консолидации у пациентов с CBF-ОМЛ. Результаты исследований AML-BFM 98 и 2004 у пациентов с t(8;21) показали улучшение исхода при применении HiDAC плюс митоксантрон во втором курсе индукции ремиссии.
Дополнительное применение других препаратов в индукции ремиссии не выявило значительных преимуществ в сравнении с применением схем на основе даунорубицина и цитарабина.
Постремиссиионная терапия консолидации/интенсификации в большинстве случаев состоит из 2-5 курсов комбинированной химиотерапии с препаратами без перекрестной резистентности, сходных с теми, которые применялись в индукции ремиссии.
Не получено данных о преимуществах в эффективности при проведении более трех курсов консолидации (после двух курсов индукции). По данным CALGB, у пациентов с CBF-ОМЛ выполнение 4 кусов HiDAC более эффективно, чем проведение консолидации цитарабином в дозе 100 мг/м2 1-5 дни. Результаты других исследовательских групп выявили, что частота рецидивов сократилась при проведении курсов интенсивной терапии, которые включали HiDAC.
Не выявлено преимуществ при аллогенной трансплантации гемопоэтических стволовых клеток (алло-ТГСК) в первой ремиссии в сравнении с результатами немиелоаблативной химиотерапии при остром миелоидном лейкозе детского возраста. Кроме того, токсичность при кондиционировании дополнительно ограничивает возможность применения ауто-ТГСК.
Данные о преимуществах при выполнении алло-ТГСК у пациентов в первой ремиссии противоречивы.
При алло-ТГСК значительно снижен риск рецидива в сравнении с химиотерапией, однако в большей степени он зависит от интенсивности проведенной ранее химиотерапии, типа донора, соматического статуса в ремиссии. По данным литературы, пациентам группы благоприятного прогноза в первой ремиссии выполнять алло-ТГСК не рекомендуется; рекомендации для группы промежуточного и высокого риска противоречивы.
Роль алло-ТГСК в этих группах требует улучшения стратификации групп риска, включая идентификацию новых прогностических маркеров и улучшения мониторинга МОБ. Хотя рекомендуется выполнять алло-ТГСК от HLA-совместимого сиблинга, а неродственного HLA-совместимого донора оставлять как резервный вариант, в практике все чаще алло-ТГСК проводят именно от него, поскольку эффективность даже такой алло-ТГСК выше, чем проведение только интенсивной терапии консолидации в первой полной ремиссии. Следует заметить, что высокий уровень МОБ перед алло-ТГСК ассоциирован с неудовлетворительным исходом.
Нейролейкемия в момент установления диагноза и в рецидиве выявляется у 5-10% пациентов с ОМЛ детского возраста, чаще при гиперлейкоцитозе, моноцитарном лейкозе (М4 и М5 по FAB-классификации), включая М4ео с inv(16), реаранжировку гена MLL и молодой возраст.
Терапия нейролейкемии проводится у всех пациентов детского возраста, включая тех, у кого она не определяется, и вариирует от проведения только интратекальной химиотерапии до сочетания ее с краниальной лучевой терапией. Лучевая терапия эффективно предупреждает нейролейкемию, но повышает риск поздней токсичности и риск развития вторых опухолей.
Остается неясным, какое количество интратекальных введений препаратов является оптимальным. Наличие нейролейкемии при установлении диагноза ОМЛ не является независимым фактором для стратификации групп риска, поскольку не отражается на общей выживаемости. С другой стороны, при наличии нейролейкемии рецидивы с локализацией в ЦНС бывают более часто.
Поэтому такие пациенты требуют интенсивной интратекальной терапии до полной санации ликвора. Хотя некоторые исследователи рекомендуют проводить облучение ЦНС у этих пациентов, современные данные показывают, что интратекальная химиотерапия в сочетании с системной терапией имеет сходную эффективность. У детей младшего возраста рекомендуется избегать лучевой терапии и проводить интратекальную химиотерапию.
Следует отметить особености ОМЛ у детей моложе 2 лет. Эти пациенты чаще относятся к группе высокого риска; у их часто отмечаются реаранжировка MLL и некоторые редкие аберрации; редко бывает вариант CBF-ОМЛ и t(15;17).
Терапия в этой группе принципиально не отличается от терапии в более старших возрастных группах, однако приходится учитывать разницу в фармакодинамике (снижение клиренса цитарабина) и повышение в связи с этим токсичности применяемых режимов терапии; в частности, более выражена острая и хроническая кардиотоксичность, поражение легких, желудочно-кишечный тракт (ЖКТ), чаще бывает и тяжелее протекает сепсис. Краниальное облучение может вызывать поздние неврологические поражения, поэтому его следует избегать.
Очень редким вариантом острого миелоидного лейкоза (2-4% случаев) является миелоидная саркома (экстрамедуллярный ОМЛ). Она чаще проявляется при ОМЛ, но иногда выявляется до вовлечения в процесс костного мозга. Обычно поражается кожа, но могут вовлекаться лимфоузлы, орбита, мягкие ткани, почки, яички и т.д. Отличием миелоидной саркомы от de novo ОМЛ является наличие менее 20% бластов в костном мозге. Выявляется она у детей моложе 5 лет и частота ее снижается с возрастом. В лечении рекомендуется проведение интенсивной терапии острого миелоидного лейкоза с учетом общих факторов риска; возможно проведение локальной лучевой терапии.
Терапия лейкоза смешанной клеточной линии проводится согласно протоколам терапии доминирующей линии, определяемой с помощью цитогенетики, морфологии, цитохимии и иммунофенотипирования.
Новорожденные с синдромом Дауна или мозаицизмом Дауна, анемией Фанкони, Даймонд-Блекфана, синдромом Блюма, синдромом Костмана имеют повышенный риск развития острого лейкоза. Около 5% новорожденных с синдромом Дауна имеют транзиторный лейкоз, который рассматривают как преходящий аномальный миелопоэз или преходящую миелопролиферативную патологию.
В течение первых 4-х дет жизни у детей с синдромом Дауна в 10%-20% случаев может развиться острый лейкоз мегакариобластного типа. Хотя большинство новорожденных при этом входят в спонтанную ремиссию через 4-10 недель, некоторые имеют отягощающую симптоматику, обусловленную панцитопенией и инфильтрацией органов.
Одним из осложнений в дородовом периоде является водянка плода, гидроторакс и асцит. Иногда в раннем послеродовом периоде у этих детей развивается цирроз печени с гипербилирубинемией. При гиперлейкоцитозе и органомегалии или дисфункции органов у этих пациентов необходимо проводить заменные трансфузии эритроцитов и введение малых доз цитарабина (1-1,5 мг/кг в течение 5-7 дней).
Мегакариобластный лейкоз обычно с хорошим эффектом лечится химиотерапией редуцированной интенсивности без выполнения ТГСК. Однако у таких пациентов снижение иммунитета, побочные эффекты и инфекция приводят к высокой, обусловленной терапией, летальности; повышена также и частота рецидивов.
Пациентам при рецидиве проводится реиндукция, основанная на применении антиметаболитов и антрациклинов. Согласно рекомендациям протокола ОМЛ 2001/01, проводится терапия флюдарабин/цитарабин/гранулоцитарный колониестимулирующий фактор (Г-КСФ) с добавлением липосомального даунорубицина. Алло-ТГСК от родственного или неродственного HLA-совместимого донора рекомендуется во всех случаях при достижении второй полной ремиссии.
Читайте также: