Можно ли пить метформин при гепатите б

Кафедра госпитальной терапии
Медицинский факультет
Российский университет дружбы народов
ул. Трофимова, 26, стр. 2, городская больница, Москва, Россия, 115432

Проанализировано 114 взрослых (старше 18 лет) пациентов с ХГС, впервые проходивших ПВТ ПегИФН 2b и рибавирином в Центре изучения печени медицинского факультета РУДН (РФ, Москва) в 2008—2010 гг. Из них исходно инсулинорезистентность (HOMA-индекс более 2) имели 59 пациентов. Пациенты, имевшие инсулинорезистентность, были поделены на 2 группы. Пациентам первой группы (n = 22) с инсулинорезистентностью, но без нарушений углеводного обмена, назначался метформин в дозе 20 мг/кг/сут с их информированного согласия. Пациенты второй (контрольной) группы метформин не получали ( n = 37). Независимо от наличия или отсутствия ожирения ИР выявлена у 37% пациентов с нормальной массой тела. Коррекция ИР метформином оправдана начиная от значения HOMA-IR 2, при любом генотипе HCV и значительно улучшает результаты ПВТ Пег-ИФН  2b и рибавирином, особенно у пациентов с низкой или нормальной массой тела. Метформин, в качестве третьего компонента терапии ПВТ Пег-ИФН  2b и рибавирином, безопасен и эффективен. Медикаментозная коррекция инсулинорезистентности — это новая цель в лечении гепатита С.

Ключевые слова: хронический гепатит С, инсулинорезистентность, метформин.

В настоящее время, в качестве весьма значимого прогностического фактора снижения эффективности противовирусной терапии (ПВТ) при ХГС, особый интерес представляет инсулинорезистентность (ИР) [3, 4, 5], определяемая индексом [6].

Закономерно предположить, что лечение ИР перед началом и/или во время терапии пегилированными интерферонами может повысить частоту устойчивого вирусологического ответа (УВО). Похудение (на фоне диеты, направленной на потерю 10% массы тела) перед началом лечения пегилированными интерферонами и рибавирином у 32 больных с 1-ым генотипом ХГС и метаболическим синдромом значительно уменьшило ИР и улучшило эффективность ПВТ [7]. К сожалению, данные по частоте УВО у участников этого исследования недоступны. В то же время известно, что ИР не всегда сопровождается повышенной массой тела [8]. Таким образом, нормализация массы тела при подготовке к ПВТ может оказаться недостаточной для коррекции ИР у значительной части пациентов.

M. Romero-Gomez и соавторы провели проспективное, многоцентровое рандомизированное двойное слепое плацебо-контролируемое исследование в 19 испанских больницах [9]. В исследование вошли 123 пациента с генотипом 1 вируса гепатита С (HCV-1) и инсулинорезистентностью (HOMA-IR более 2). Увеличение частоты УВО достоверно различалось у женщин, получающих метформин. Авторы заключили, что применение схемы ПегИнтерферон + рибавирин + метформин должно быть стандартом лечения у женщин с ХГС и инсулинорезистентностью, так как это значительно увеличит частоту достижения УВО. Также авторы сообщили о немаловажном факте хорошей переносимости пациентами этой трехкомпонентной терапии.

Таким образом, в настоящее время активно изучается применение метформина как новой составляющей терапии у пациентов с ХГС: когда начинать лечение метформином, как долго его проводить и в какой период — противовирусной терапии или совместно с ней.

Целью данного исследования явилось изучение частоты ИР у больных ХГС, с различной массой тела и в оценке влияния метформина (в дозе 20 мг/кг/сут. в течение всего курса комбинированной противовирусной терапии Пег-ИФН 2b и рибавирином ) на УВО у пациентов с хроническим гепатитом С при исходной инсулинорезистентности.

Материалы и методы. Нами проанализированы 114 взрослых пациентов старше 18 лет с ХГС, впервые проходивших ПВТ ПегИФН2b и рибавирином в Центре изучения печени медицинского факультета РУДН (РФ, Москва) в 2008—2010 гг. Из них исходно инсулинорезистентность (HOMA-индекс более 2) имели 59 пациентов.

Из исследования исключались больные со следующими дополнительными этиологическими факторами поражения печени: этаноловый и лекарственный фактор, коинфекция HBV, болезнь Вильсона—Коновалова, аутоиммунный гепатит, наследственный гемохроматоз. Исключались так же больные с ВИЧ-инфекцией, гипотиреозом и сахарным диабетом I и II типов, при этом концентрацию глюкозы крови натощак более 6,7 ммоль/л расценивали как сахарный диабет [14].

Пациенты, имевшие инсулинорезистентность, были поделены на 2 группы. В первую группу вошли 22 пациента с инсулинорезистентностью, но без нарушений углеводного обмена. Им назначался метформин в дозе 20 мг/кг/сут. с их информированного согласия, принимая во внимание безопасность применения метформина у лиц, проходящих ПВТ ХГС с нормальным углеводным обменом [9]. Метформин назначался либо одновременно с ПВТ, либо за 3—6 месяцев до начала ПВТ и далее в течение всего курса терапии. Пациенты второй (контрольной) группы метформин не получали (n = 37). Всем пациентам с ИР рекомендовалось оздоровление образа жизни, в том числе увеличение физической активности и снижение массы тела, низкокалорийная диета.

Обследование пациентов включило в себя определение роста, веса, расчет индекса массы тела (ИМТ) в кг/м2, проведение общего и биохимического анализа крови. Концентрацию HCV-РНК определяли с помощью количественной полимеразной цепной реакции (с использованием Cobas Amplicor HCV Monitor, версия 2.0 фирмы Roche, США, порог чувствительности — 43-6,9х10*7 МЕ [15] до начала лечения и далее — через 4 и 12 недель. Если при этом вирусная РНК не обнаруживалась, для подтверждения ее исчезновения из крови использовали качественный тест (с использованием Amplicor фирмы Roche, порог чувствительности — 50 МЕ) [16]. Всем пациентам, вошедшим в исследование, проводилось исследование уровня инсулина и глюкозы в сыворотке крови натощак и оценка инсулинорезистентности с применением HOMA-индекса, который рассчитывался по формуле:

ИР диагностировалась при индексе HOMA > 2 [6]. Всем больным проводилась терапия ПегИФН 2b в дозе 1,5 мкг/кг массы тела/неделю и рибавирином в дозе 15 мг/кг массы тела/сутки. При 1-ом генотипе HCV длительность лечения составляла 48 недель, при 2-ом или 3-ем генотипах HCV — 24 недели.

Статистический анализ проводился с помощью программы Statistica версии 6,0 для Windows.

Результаты. Из 114 больных с ХГС инсулинорезистентность имелась у 59 (51,7%) человек, из них 34 пациента с ХГС HCV-1 и 25 пациентов с ХГС HCV-2/3.

Среди пациентов с ХГС, с HOMA-IR 2, артериальная гипертензия (АД 140/90 мм рт. ст.) встречалась у 20% (n = 12), повышенная масса тела (ИМТ > > 25 кг/м2) — у 52% (n = 30), гепатомегалия — у 56% (n = 33), гипергликемия натощак — у 41% (n = 24), гиперхолестеринемия — у 29% (n = 17), высокая вирусная нагрузка — у 42% (n = 25), HOMA-IR от 2—4 у 64% (n = 38), HOMA-IR 4 у 36% (n = 21). Среди пациентов с ХГС, с HOMA-IR 25 кг/м2) — у 49% (n = 26), гепатомегалия — у 51% (n = 28), гипергликемия натощак — у 37% (n = 20), гиперхолестеринемия — у 27% (n = 15), высокая вирусная нагрузка — у 38% (n = 21).

Основные клинико-лабораторные показатели представлены в табл. 1 и на рис. 1.

Сравнительная характеристика больных ХГС с исходной ИР, получающих и не получающих метформин в дозе 20 мг/кг/сут.

В группе пациентов, получавших метформин (группа 1) в течение ПВТ, доля достигших УВО составила 95% (21 из 22), тогда как в группе пациентов, не получавших метформин (группа 2), число достигших УВО составило лишь 43% (16 из 37), p = 0,0001.

Среди пациентов с HCV-1, получающих метформин и достигших УВО, у 88% (7 из 8) пациентов определялась низкая вирусная нагрузка (более 600 000 МЕ), а среди пациентов с HCV-1, не получающих метформин, достигших УВО, — у 80% (12 из 15) определялась низкая вирусная нагрузка (более 600 000 МЕ), p = 0,88.

Пациенты обеих групп были разделены на подгруппы в зависимости от массы тела. Итак, среди пациентов, получающих метформин (n = 22), было 13 человек с ИМТ > 25кг/м2 и 9 человек с нормальной массой тела (ИМТ  25 кг/м2), а среди пациентов, не получающих метформин (n = 37), было 24 человека с повышенной массой тела и 13 человек с нормальной массой тела. Пациенты в первой группе (получавшие метформин) с повышенной массой тела достигли УВО в 77% (10 из 13), тогда как пациенты второй группы (без метформина) с повышенной массой тела достигли УВО лишь в 34% (8 из 24), p = 0,0001. Пациенты с нормальной массой тела, получавшие метформин, достигли УВО в 100% (9 из 9), тогда как пациенты с нормальной массой тела, не получавшие метформин, — в 46% (6 из 13), p = 0,0001 (рис. 3).

Стоит отметить, что статистически масса тела при применении метформина в обеих подгруппах снижалась в одинаковой пропорции. В группе пациентов, получающих метформин, средний уровень массы тела до начала терапии составил 81,8  3,7 кг, а после завершения терапии 76,5  3,5, p = 0,15. В группе пациентов, не получающих метформин, средний уровень массы тела до начала терапии составил 84,5  2,7 кг, а после ПВТ — 82,5  2,3 кг, p = 0,18.

С целью оценки профиля безопасности применения метформина проводился анализ уровня глюкозы у пациентов, получающих метформин, до и после терапии. Значимого снижения уровня глюкозы, требующего отмены препарата или снижения дозы, выявлено не было: средний уровень глюкозы до начала приема метформина 5,57  0,17, после завершения терапии — 5,17  0,19, p = 0,07. Таким образом, метформин значимо не снижает уровень глюкозы и может безопасно применяться в комбинации с ПВТ.

Обсуждение результатов и выводы. Из полученных данных следует, что инсулинорезистентность — частый спутник ХГС, присутствует у половины пациентов.

ИР является специфической особенностью ХГС, независимо от наличия такого признака метаболического синдрома, как ожирение, что может свидетельствовать о связи HCV-инфекции и развитии толерантности к глюкозе [10, 11, 12]. Среди наших пациентов с ХГС и нормальным ИМТ доля лиц с ИР составила 37,3% (22 человека из 59). Наши результаты позволяют подтвердить, что HCV является метаболическим вирусом и может индуцировать развитие ИР при нормальной и даже сниженной массе тела, что ХГС — системное заболевание, затрагивающее углеводный метаболизм, а ИР — синдром ХГС, независимо от метаболических факторов [12, 13].

Согласно нашим данным, при 1-м генотипе HCV противовирусная терапия ПегИФН 2b в сочетании с рибавирином более эффективна в комбинации с метформином в дозировке 20 мг/кг/сут., по сравнению с таковой у пациентов, не получавших метформин, в качестве третьего компонента стандартной ПВТ — УВО в 89 vs 60% случаев, что согласуется с данными M. Romero-Gomez и соавт. Впервые показано, что при 2-м — 3-м генотипах HCV противовирусная терапия в сочетании ПегИФН 2b с рибавирином в 100% случаях оказалась эффективной у пациентов, получавших метформин в дозировке 20 мг/кг/сут. по сравнению с пациентами, не получавшими метформин — УВО в 84% случаев.

Данное исследование впервые показало, что метформин эффективен в качестве третьего компонента у пациентов с ИР на ПВТ, особенно с низкой или нормальной массой тела. Пациенты, получающие метформин, с повышенной массой тела достигли УВО в 77% (10 из 13), тогда как пациенты без метформина, с повышенной массой тела, достигли УВО лишь в 34% (8 из 24), p = 0,001. Эффект метформина, очевидно, не связан со снижением массы тела. Лечение метформином значимо не приводит к снижению массы тела: в группе пациентов, получающих метформин, средний уровень массы тела до начала терапии составил 81,8 +- 3,7 кг, а после завершения терапии — 76,5 +- 3,5, p = 0,15; в группе пациентов, не получающих метформин, средний уровень массы тела до начала терапии составил 84,5 +- 2,7 кг, а после ПВТ — 82,5 +- 2,3 кг, p = 0,18.

До настоящего времени считалось, что пациенты с умеренной ИР (HOMA-индекс от 2 до 4) нуждаются лишь в немедикаментозной коррекции (дозированные физические нагрузки, соблюдение диеты), что, в совокупности с интерферонотерапией, снижает ИР без ее корректоров, в отличие от пациентов с преддиабетом (HOMA-индекс более 4), нуждающихся в назначении препаратов, уменьшающих ИР [7]. Однако наше исследование доказывает, что помимо оздоровления образа жизни, соблюдения диеты, необходима медикаментозная коррекция ИР пациентам с умеренной ИР, так как частота УВО среди пациентов (HOMA-IR 2—4), получающих метформин, составила 100% (15 из 15), тогда как у пациентов, не получающих метформин, лишь 48% (11 из 23), p = 0,001. Среди пациентов с HOMA-IR 4 частота достижения УВО составила 85% (6 из 7) у пациентов, получающих метформин, и 29% (4 из 14) у пациентов, не получающих метформин, p = 0,0001. Таким образом, эффективность ПВТ повышается у пациентов с исходной ИР (HOMA-IR 2) любой степени выраженности, при использовании в течение всего курса ПВТ метформина в дозе 20 мг/кг/сутки.

Таким образом, ИР является специфической особенностью ХГС, независимо от наличия или отсутствия ожирения. ИР выявлена у 37% пациентов с нормальной массой тела. Помимо оздоровления образа жизни, соблюдения диеты, необходима медикаментозная коррекция ИР у пациентов на ПВТ.
Коррекция ИР метформином оправдана начиная от значения HOMA-IR 2, при любом генотипе HCV значительно улучшает результаты ПВТ Пег-ИФН 2b и рибавирином, особенно у пациентов с низкой или нормальной массой тела.

Метформин, в качестве третьего компонента ПВТ Пег-ИФН 2b и рибавирином, безопасен и эффективен.

Метформин

Метформин (диметилбигуанид) – противодиабетическое средство для внутреннего применения, которое относится к классу бигуанидов. Эффективность Метформина связана со способностью активного вещества ингибировать глюконеогенез в организме. Активное вещество тормозит транспорт электронов дыхательной цепи митохондрий. Это приводит к уменьшению концентрации АТФ внутри клеток и стимулированию гликолиза, осуществляемого безкислородным путем. В результате этого увеличивается попадание глюкозы в клетки из внеклеточного пространства, увеличивается продукция лактата и пирувата в печени, кишечнике, жировых и мышечных тканях. Так же уменьшаются запасы гликогена в печеночных клетках. Не вызывает гипогликемических эффектов, поскольку не активизирует продукцию инсулина.

Уменьшает процессы окисления жиров и ингибирует продукцию свободных жирных кислот. На фоне применения препарата наблюдается изменение фармакодинамики инсулина благодаря уменьшению соотношения инсулина связанного к инсулину свободному. Так же обнаруживается увеличение соотношения инсулин/проинсулин. Благодаря механизму действия препарата наблюдается уменьшение уровня глюкозы в сыворотке крови после употребления пищи, так же снижается и базовый показатель глюкозы. Благодаря тому, что препарат не стимулирует продукцию инсулина бета-клетками поджелудочной железы, он купирует гиперинсулинемию, которая считается одним из важнейших факторов увеличения массы тела при сахарном диабете и прогрессирования сосудистых осложнений. Снижение уровня глюкозы происходит за счет улучшения усваивания мышечными клетками глюкозы и увеличения чувствительности периферических рецепторов к инсулину. У здоровых людей (без сахарного диабета) при приеме метформина уменьшения уровня глюкозы не наблюдается. Метформин способствует уменьшению массы тела при ожирении и сахарном диабете за счет подавления аппетита, снижения абсорбции глюкозы из пищи в желудочно-кишечном тракте и стимуляции анаэробного гликолиза.

Метформин так же оказывает фибринолитическое действие благодаря угнетению РАІ-1 (ингибитора активатора плазминогена тканевого типа) и t-PA (тканевой активатор плазминогена).

Препарат стимулирует процесс биотрансформации глюкозы в гликоген, активизирует кровообращение в печеночной ткани. Гиполипидемическое свойство: снижает уровень ЛПНП (липопротеиды низкой плотности), триглицеридов (на 10-20 % даже при условии изначального повышения на 50 %) и ЛПОНП (липопротеиды очень низкой плотности). Благодаря метаболическим эффектам метформин вызывает повышение уровня ЛПВП (липопротеидов высокой плотности) на 20-30 %.

Препарат тормозит развитие пролиферации гладкомышечных элементов стенки сосудов. Положительно действует на сердечно-сосудистую систему, предотвращает появление диабетической ангиопатии.

После перорального приема максимальная концентрация активного вещества достигается в плазме крови через 2,5 ч. У пациентов, получавших препарат в максимально допустимых дозировках, самое высокое содержание активного вещества в плазме крови не превышало 4 мкг/мл. Через 6 часов после приема таблетки всасывание активного вещества из препарата оканчивается, что сопровождается снижением плазменной концентрации метформина. При приеме рекомендуемых дозировок через 1-2 суток в плазме крови обнаруживаются постоянные концентрации метформина в пределах 1 мкг/мл и менее.

Если принимать препарат во время употребления пищевых продуктов, то наблюдается уменьшение абсорбции метформина из препарата. Метформин главным образом кумулируется в стенках пищеварительной трубки: в тонкой и двенадцатиперстной кишке, желудке, а так же в слюнных железах и печени. Период полувыведения — около 6,5 ч. При внутреннем применении метформина абсолютная биодоступность у здоровых лиц составляет примерно 50–60 %. Незначительно связывается с плазменными белками. С помощью канальцевой секреции и клубочковой фильтрации выводится почками от 20 до 30 % введенной дозы (в неизмененном виде, поскольку, в отличие от формина, метаболизму не подвергается). При нарушенных функциях почек пропорционально клиренсу креатинина уменьшается и почечный клиренс, поэтому, соответственно, плазменная концентрация и период полувыведения из организма метформина увеличиваются, что может вызвать кумуляцию активного вещества в организме.

Назначается взрослым при сахарном диабете 1 и 2 типа. Метформин применяется в качестве дополнения к основной терапии инсулином или другими противодиабетическими средствами, а так же в виде монотерапии (при сахарном диабете 1 типа используется только в сочетании с инсулином). Особенно рекомендуется при наличии сопутствующего ожирения в случае, когда необходимый контроль за показателями глюкозы в крови не достигается при помощи только адекватной физической активности или диеты.

Таблетки метформин глотают целиком, запивая достаточным количеством воды. Прием препарата необходимо осуществлять только после приема пищи. Если пациент испытывает трудности с глотанием таблетки (например, таблетки по 850 мг), то ее разделяют для облегчения приема по риске на 2 части. При этом принимать обе половинки необходимо сразу, одну за другой.

Начальная дозировка Метформина – 1000 мг/сутки. Разделение суточной дозировки на 2 или 3 приема может приводить к значительному ослаблению побочных действий со стороны пищеварительной системы. Доза Метформина через 10–15 дней может быть постепенно увеличена. Дозу препарата подбирают с учетом данных глюкозного профиля пациента. Поддерживающая дозировка – ль 1500 до 2000 мг/сутки. Максимально допустимая доза – 3000 мг/сутки.

Прием препарата пожилыми лицами проводится только с учетом данных постоянного наблюдения за функциями почек.

Полная терапевтическая активность наблюдается через 2 недели после приема препарата.

Если нужно перейти на Метформин с другого гипогликемического перорального средства, то прием предыдущего препарата следует прекратить, а затем начать терапию с применением Метформина в пределах рекомендуемой дозировки.

При комбинации инсулина и Метформина в первые 4–6 суток дозировку инсулина не меняют. В дальнейшем, если это окажется необходимым, дозу инсулина постепенно понижают — в течение нескольких последующих дней на 4–8 МЕ. Если в сутки пациент получает свыше 40 ЕД инсулина, то уменьшение его дозы на фоне применения Метформина проводится только в стационаре, поскольку требует большой осторожности.

Самыми частыми побочными действиями Метформина (10 % и более) являются эффекты со стороны пищеварительной системы: диарея, тошнота, рвота, потеря аппетита, боль в животе, металлический привкус во рту.

Обычно эти нежелательные действия появляются в начале приема препарата. В превалирующем числе наблюдений побочные действия со стороны пищеварительной системы быстро и самостоятельно исчезают даже в случае продолжения приема Метформина.

При повышенной чувствительности к активному веществу наблюдается умеренная эритема (очень редко). Отмены метформина требует появление у пациента лактатацидоза (очень редкое побочное действие).

При продолжительном применении препарата у некоторых больных наблюдается уменьшение усваивания цианокобаламина (витамина В12), уменьшение его уровня в сыворотке крови. Это может вызвать мегалобластную анемию и нарушения гемопоэза.

• Детский возраст (до 15 лет),

• повышенная чувствительность к активному веществу или к любому из компонентов Метформина,

• почечная дисфункция или почечная недостаточность (уровень креатинина в сыворотке крови у мужчин 135 мкмоль/л и выше, у женщин 110 мкмоль/л и выше),

• дегидратация организма (при рвоте или диарее),

• синдром диабетической стопы,

• некоторые острые состояния, которые потенциально могут вызвать ухудшение функционирования почечной ткани (например, тяжелые инфекционные заболевания, обезвоживание, шок),

• острый инфаркт миокарда,

• недостаточность функции надпочечников,

• соблюдение диеты с суточной калорийностью менее 1000 ккал,

• лактатацидоз (включая анамнестическое указание на лактатацидоз),

• тяжелые инфекционные заболевания,

• острые или хронические патологические состояния, которые вызывают тканевую гипоксию (например, дыхательная или сердечная недостаточность, шок, указание на недавно перенесенный инфаркт миокарда),

• обширные травмы или большие хирургические вмешательства (особенно тогда, когда показан инсулин),

• внутриартериальное или внутривенное применение рентгенконтрастных препаратов, содержащих йод,

• острое отравление алкоголем,

• период беременности и кормления грудью.

Метформин противопоказан. Кормление грудью прекращают, если необходимо лечение препаратом.

Требует осторожности сочетание Метформина с производными сульфонилмочевины и инсулином, поскольку есть риск развития гипогликемии. Эффективность Метформина в плане гипогликемического эффекта уменьшают системные и местные глюкокортикостероиды, симпатомиметики, глюкагон, адреналин, гестагены, эстрогены, гормоны щитовидной железы, производные кислоты никотиновой, тиазидные диуретики и фенотиазины. Риск развития лактатацидоза повышает этанол, поэтому при приеме препарата употребление алкоголя необходимо избегать. Это же касается и лекарственных препаратов, которые содержат алкоголь.

Выведение Метформина из организма замедляет циметидин, что увеличивает риск возникновения молочнокислого ацидоза.

Ингибиторы ангиотензин-превращающего фактора, антагонисты β2-адренорецепторов, ингибиторы моноаминоксидазы, производные циклофосфамида и сам циклофосфамид, производные клофибрата, нестероидные противовоспалительные препараты и окситетрациклин могут потенцировать гипогликемический эффект Метформина. Внутривенное или внутриартериальное применение йодсодержащих контрастных препаратов для проведения рентген-исследований может вызвать почечную недостаточность, в результате которой Метформин начинает кумулироваться, что увеличивает риск развития лактоацидоза. Прием препарата прекращают до, во время и на протяжении 2 суток после проведения рентген-исследований с внутрисосудистым назначением контрастных средств, содержащих йод. После этого терапию Метформином нельзя восстанавливать до момента, пока функция почек не будет оценена повторно как нормальная.

Нейролептик хлорпропамазин в больших дозах повышает сывороточный показатель глюкозы и ингибирует высвобождение инсулина, что может вызвать необходимость повышения дозы Метформина (проводится только под контролем глюкозы в сыворотке крови).

Не рекомендуется комбинация даназола с Метформином, поскольку возможна гипергликемия. Амилорид, морфин, хинин, ванкомицин, хинидин, циметидин, триамтерен, ранитидин, прокаинамид, нифедипин (а так же другие ингибиторы кальциевых каналов), триметоприм, фамотидин и дигоксин секретируются почечными канальцами. При параллельном приеме Метформина они способны конкурировать за тубулярные транспортные системы, поэтому при продолжительном употреблении вызывают повышение плазменной концентрации активного вещества препарата на 60 %.

Гуар и холестирамин тормозят всасывание активного вещества таблеток Метформин, что сопровождается снижением его эффективности. Эти препараты необходимо принимать только через несколько часов после приема Метформина. Препарат усиливает эффекты внутренних антикоагулянтов класса кумаринов.

Прием препарата прекращают при подозрении на метаболический ацидоз, причем больного следует немедленно госпитализировать. Гемодиализ – наиболее эффективный способ вывести Метформин из организма и снизить уровень лактата. В дальнейшем лечение симптоматическое.

Таблетки, покрытые пленочной оболочкой, по 500, 850 мг. В блистере – 30, 120 таблеток.

Препарат из списка Б. При температуре 25 °C. Срок хранения – 3 года. Беречь от детей.

Метформин, Метфогамма, Глюкофаж, Метформин-веро, Метформин-Рихтер, Форметин, Сиофор, Формин Плив, Веро-Метформин, Глиформин, Гликон, Гликомет, Метформин-БМС, Новоформин, Глиминфор, Дианормет, Глюкофаг, Багомет, Орабет, Метформина гидрохлорид, Метоспанин.

Активное вещество: метформин.

Вспомогательные вещества: стеарат магния, крахмал, тальк.

Достаточного опыта назначения в педиатрии не накоплено. При монотерапии Метформин не вызывает гипогликемию, поэтому можно управлять автотранспортом или работать со сложными аппаратами. Но если препарат принимается в сочетании с инсулином или другими лекарственными средствами для лечения сахарного диабета (рипаглинид, производные сульфонилмочевины), то пациента информируют о возможности гипогликемии, которая может нарушать координацию движений и психические реакции.

Назначение таблеток пациентам в возрасте 60 лет и старше не рекомендуется, если они выполняют тяжелую физическую работу. Это может привести к лактатацидозу. Уровень креатинина в сыворотке крови необходимо определять как до лечения, так и регулярно в течение терапии (один раз в год при нормальном показателе). Если начальный уровень креатинина был выше нормы или на верхней границе, то рекомендуемая частота исследования – 2-4 раза в год. У пожилых лиц может быть бессимптомное течение почечной недостаточности, поэтому у них определение уровня креатинина проводят так же 2-4 раза в год.

При избыточной массе тела нужно придерживаться энергетически сбалансированной диеты.

Во время приема препарата пациенты должны соблюдать индивидуально назначенную диету, которая учитывает корректное распределение поступления углеводов в пищей в течение суток. В начале приема диуретиков, нестероидных противовоспалительных средств и гипотензивных препаратов может быть такое осложнение, как почечная недостаточность. У таких пациентов Метформин применять с осторожностью в связи с возможным ухудшением почечных функций.

После хирургических операций терапию препаратом возобновляют через 2 суток. Раньше этого срока принимать Метформин не следует. Общепринятые лабораторные тесты по контролю за течением сахарного диабета проводят тщательно и регулярно, соблюдая определенные промежутки времени.

Диаглизид / Диаглизид MR (Diaglizide / Diaglizide MR) Диаформин (Diaformin) Глюкованс (Glucovance) Олтар (Oltar) Глюкофаж (Glucophage)

Уважаемые врачи!

Если у вас есть опыт назначения этого препарата своим пациентам — поделитесь результатом (оставьте комментарий)! Помогло ли это лекарство пациенту, возникли ли побочные эффекты во время лечения? Ваш опыт будет интересен как вашим коллегам, так и пациентам.

Уважаемы пациенты!

Если вам было назначено это лекарство и вы прошли курс терапии, расскажите — было ли оно эффективным (помогло ли), были ли побочные эффекты, что вам понравилось/не понравилось. Тысячи людей ищут в Интернет отзывы к различным лекарствам. Но только единицы их оставляют. Если лично вы не оставите отзыв на эту тему — прочитать остальным будет нечего.

В данном материале рассмотрен механизм действия метформина – популярного перорального сахароснижающего препарата, который назначается для лечения сахарного диабета 2 типа, а также лицам, имеющим лишний вес и ожирение. Метформин предотвращает развитие сердечно-сосудистых заболеваний и осложнений сахарного диабета, помогает организму повысить чувствительность к инсулину.

Известно, что Всемирная организация здравоохранения признала метформин одним из наиболее эффективных и безопасных лекарственных средств, используемых в системе здравоохранения.

С другой стороны, хотя метформин был открыт в далеком 1922 году, он только в 1995 году стал применяться в США. А в Германии метформин до сих пор не является рецептурным лекарственным средством и немецкие врачи не назначают его.

Механизм действия метформина

Метформин активирует выделение печеночного фермента АМФ-активируемую протеинкиназу (АМФК), который отвечает за процессы метаболизма глюкозы и жира. Активация АМФК нужна для ингибирующего действия метформина на глюконеогенез в печени.

Кроме подавления процесса глюконеогенеза в печени метформин увеличивает чувствительность тканей к инсулину, повышает периферический захват глюкозы, повышает окисление жирных кислот, уменьшая при этом всасывание глюкозы из желудочно-кишечного тракта.

Если говорить более простым языком, то после того, как пища с высоким содержанием углеводов попадает в организм, начинает секретироваться панкреатический инсулин для поддержания уровня сахара в крови в пределах нормы. Углеводы, содержащиеся в пищевых продуктах, перевариваются в кишечнике и превращаются в глюкозу, которая попадает в кровоток. При помощи инсулина она доставляется в клетки и становится доступной для получения энергии.

Печень и мышцы имеют способность хранить избыток глюкозы, а также легко выпускать ее в кровоток в случае необходимости (например, при гипогликемии, при физических нагрузках). Кроме того, печень может сохранять глюкозу из других питательных веществ, например, из жиров и аминокислот (строительных блоков белков).

Наиболее важным эффектом действия метформина является ингибирование (подавление) выработки продукции глюкозы печенью, что характерно для сахарного диабета 2 типа.

Другое действие препарата выражается в задержке всасывания глюкозы в кишечнике, что позволяет получать более низкие уровни глюкозы в крови после приемов пищи (постпрандиальный уровень сахара в крови), а также повысить чувствительность клеток к инсулину (клетки-мишени начинают более оперативно реагировать на инсулин, который выделяется при поглощении глюкозы).

После приема внутрь таблетка метформина абсорбируется в желудочно-кишечном тракте. Действие активного вещества начинается через 2,5 часа после приема и через 9-12 часов выводится почками. Метформин может накапливаться в печени, почках и в мышечной ткани.

В начале терапии обычно назначается прием метформина два-три раза в день до или после еды по 500-850 мг. После 10-15-дневного курса оценивается эффективность его действия на уровень сахара в крови и, при необходимости, доза препарата увеличивается под наблюдением врача. Доза метформина может быть увеличена до 3000 мг. в сутки, разделенных на 3 равнозначных приема.

Если уровень сахара в крови не снижается до нормы, то рассматривается вопрос о назначении комбинированной терапии. Комбинированные препараты метформина доступны на российском и украинском рынках, к ним относятся: Пиоглитазон, Вилдаглиптин, Ситаглиптин, Саксаглиптин и Глибенкламид. Также возможно назначение комбинированного лечения инсулином.

Метформин пролонгированного действия и его аналоги

Для избавления от желудочно-кишечных расстройств и улучшения качества жизни пациентов, во Франции был разработан метформин пролонгированного действия. Глюкофаж Лонг - лекарственный препарат с замедленным всасыванием активного вещества, который можно принимать всего 1 раз в сутки. Такая процедура приема предотвращает появление пиков концентрации метформина в крови, благотворно сказывается на переносимости метформина и уменьшает возникновение проблем с пищеварением.

Аналоги метформина

Оригинальным препаратом является французский Глюкофаж. Существует множество аналогов (дженериков) метформина. К ним можно отнести российские препараты Глиформин, Новоформин, Форметин и Метформин-Рихтер, немецкие Метфогамма и Сиофор, хорватский Формин плива, аргентинский Багомет, израильский Метформин-Тева, словацкий Метформин Зентива.

Аналоги метформина пролонгированного действия и их стоимость

Побочные действия метформина

• Довольно часто (в более чем 10% случаев) происходят проблемы с желудочно-кишечным трактом (рвота, тошнота, диарея, вздутие живота, боли в животе). В таких случаях метформин необходимо принимать во время еды, чтобы меньше раздражать пищеварительный тракт. При остром желудочно-кишечном расстройстве прием метформина необходимо прекратить.
• Сильное понижение сахара в крови (гипогликемия) может наступить после чрезмерного приема алкоголя на фоне терапии метформином (алкоголь сам по себе понижает уровень сахара в крови).
• Дефицит витамина B12 наблюдается примерно у 5% всех людей, принимающих метформин, что примерно в два раза выше нормы. Риск дефицита витамина B12 увеличивается при длительном приеме препарата – у 30% пациентов, принимавших метформин в течение 10-12 лет, наблюдался некоторый уровень дефицита этого витамина. Поэтому рекомендуется дополнительный прием витамина В12.
• Изменение вкусовых ощущений.
• При длительном применении, а также при приеме препарата вместе с большими дозами спиртного, может наблюдаться высокий уровень молочной кислоты в крови (лактатацидоз).

Лактатацидоз и метформин

Лактатацидоз (лактацидемия, молочнокислая кома, молочнокислый ацидоз, лактоацидоз) – редкое, но очень опасное заболевание, нередко приводящее к летальному исходу. Происходит закисление организма молочной кислотой, блокируется механизм утилизации лактата печенью и мышцами. Половина случаев тяжёлого лактатацидоза приходится на пациентов с сахарным диабетом 2 типа.

Риск возникновения молочнокислого ацидоза увеличивается при сочетании приема метформина с большим количеством алкоголя. Именно поэтому прием метформина противопоказан больным алкоголизмом.

Пациентам, принимающим метформин или его аналоги, разрешено нечасто употреблять алкоголь в умеренных количествах с углеводсодержащей пищей.

В группе риска развития лактацидоза находятся пациенты с нарушениями функций печени и почек. Существуют также риски для заболеваний, в которых присутствует гипоксия тканей (сердечная недостаточность, легочная эмболия, инфаркт, шоковые состояния).

Противопоказания

Прием метформина противопоказан в следующих случаях:

• При абсолютном дефицита инсулина - при сахарном диабете 1 типа, диабетическом кетоацидозе или диабетической коме прием метформина является совершенно недопустимым (противопоказан).
• При тяжелых заболеваниях почек (остром нефрите, нефросклерозе) и почечной недостаточности.
• При печеночной недостаточности.
• При алкоголизме, т.к. алкоголь провоцирует закисление организма молочной кислотой, поэтому есть риск возникновения лактат-ацидоза.
• При нестабильной сердечной недостаточности, инфарктах миокарда, сердечном (кардиогенном шоке).
• При тяжелом инфицировании организма.
• При подозрении наличия эмфиземы у пациента возрастает риск развития лактацидоза.
• Перед операцией, где планируется анестезия или наркоз, перед медицинским исследованием с внутрисосудистым введением через кровь контрастных агентов, прием метформина должен быть прекращен за 24-48 часов до начала лечебного мероприятия из-за риска развития ацидоза крови.

Метформин может оказывать побочные действия на печень и почки, поэтому его запрещается принимать больным с хроническими заболеваниями (при хронической почечной недостаточности, гепатитах, циррозах и т.д.).

Прием метформина следует избегать пациентам с циррозом печени, т.к. действие препарата происходит непосредственно в печени и может вызвать изменения в ней или привести к тяжелой гипогликемии, заблокировав синтез глюконеогенеза. Возможно формирование ожирения печени.

Тем не менее, в некоторых случаях метформин благоприятно воздействует на заболевания печени, поэтому состояние печени при приеме этого препарата должно тщательно контролироваться.

При хроническом гепатите следует отказаться от метформина, т.к. заболевание печени может ухудшиться. В этом случае целесообразно прибегнуть к инсулинотерапии, т.к. инсулин попадает непосредственно в кровь, минуя печень, либо назначить лечение препаратами сульфонилмочевины.

Побочных действий метформина на здоровую печень не выявлено.

Вы можете подробнее прочитать на нашем сайте о приеме метформина при заболеваниях почек.

Назначение метформина беременным женщинам не является абсолютным противопоказанием, некомпенсированный гестационный диабет является гораздо более вредным для ребенка. Однако, для лечения гестационного диабета чаще назначается инсулин. Объясняется это противоречивыми результатами исследований о воздействии метформина на беременных пациентов.

Одно из исследований, проведенных в США, показало, что метформин безопасен во время беременности. Женщины с гестационным диабетом, принимавшие метформин, имели меньший прирост веса во время беременности, чем пациентки на инсулине. Дети, рожденные от женщин, получавших метформин, имели меньший прирост висцерального жира, что делает их менее склонными к резистентности к инсулину в более поздний период жизни.

В экспериментах на животных не наблюдалось никакого неблагоприятного влияния метформина на внутриутробное развитие плода.

Несмотря на это, в некоторых странах метформин не рекомендуется к приему беременным женщинам. Например, в Германии официально запрещено назначение этого препарата при беременности и гестационном диабете, а больные, желающие его принимать, берут все риски на себя и оплачивают его самостоятельно. По мнению немецких врачей, метформин может оказывать вредное воздействие на плод и формирует его предрасположенность к инсулинрезистентности.

При лактации следует отказаться от метформина, т.к. он проникает в грудное молоко. Лечение метформином при грудном вскармливании должно быть прекращено.

Метформин чаще всего используется для лечения диабета 2-го типа, но его назначают и при синдроме поликистозных яичников (СПКЯ) из-за взаимосвязи между этими заболеваниями, т.к. синдром поликистозных яичников нередко ассоциируется с резистентностью к инсулину.

Клинические исследования, завершенные в 2006-2007 годах, пришли к выводам, что эффективность приема метформина при поликистозе яичников не лучше, чем действие плацебо, а прием метформина в комбинации с кломифеном не лучше, чем прием только кломифена.

В Великобритании назначение метформина в качестве терапии первой линии при синдроме поликистозных яичников не рекомендуется. В качестве рекомендации показано назначение кломифена и подчеркивается необходимость изменения образа жизни, независимо от лекарственной терапии.

Ряд клинических исследований показал эффективность действия метформина при бесплодии, наравне с кломифеном. Метформин следует использовать в качестве лекарственного средства второго ряда, если лечение кломифеном показало свою неэффективность.

Другое исследование рекомендует назначать метформин без оговорок в качестве первичного варианта лечения, поскольку он оказывает положительное влияние не только на ановуляции, но и на резистентность к инсулину, гирсутизм и ожирение, что часто наблюдается при СПКЯ.

Метформин может назначаться т при предиабете (лицам, подверженным риску развития сахарного диабета 2 типа), что снижает их шансы на развитие заболевания, хотя интенсивная физическая нагрузка и диета с ограничением углеводов значительно предпочтительнее для этой цели.

В США было проведено исследование, согласно которому одной группе испытуемых давали метформин, а другая занималась спортом и соблюдала диету. В результате, в группе здорового образа жизни заболеваемость сахарным диабетом была на 31% меньше, чем у преддиабетиков, принимающих метформин.

Вот что пишут о предиабете и метформине в одном научном обзоре, опубликованном на PubMed — англоязычной базе данных медицинских и биологических публикаций (PMC4498279):

"Люди с повышенным уровнем сахара в крови, не страдающие диабетом, подвергаются риску развития клинического диабета 2 типа, так называемого "предиабета". Термин предиабет обычно применим к пограничному уровню глюкозы в плазме крови натощак (нарушение уровня глюкозы натощак) и/или к уровню глюкозы в плазме крови, сданной через 2 часа после проведения перорального теста толерантности к глюкозе с 75 гр. сахара (нарушение толерантности к глюкозе). В США предиабетом стали считать даже верхне-пограничный уровень гликированного гемоглобина (HbA1c).
Лица с предиабетом имеют повышенный риск повреждения микрососудов и развития макроваскулярных осложнений, сходных с долгосрочными осложнениями диабета. Приостановить или обратить вспять прогрессирование снижения чувствительности к инсулину и разрушение функций β-клеток - является ключом к достижению профилактики сахарного диабета 2 типа.

Разработано много мер, направленных на потерю веса: фармакологическое лечение (метформин, тиазолидиндионы, акарбоза, инъекции базального инсулина и прием препаратов для похудения), а также бариатрическая хирургия. Эти меры направлены на уменьшение риска развития сахарного диабета 2 типа у лиц с предиабетом, хотя не всегда достигаются положительные результаты.

Метформин усиливает действие инсулина в печени и скелетных мышцах, а его эффективность для задержки или предупреждения возникновения диабета была доказана в различных крупных, хорошо спланированных, рандомизированных исследованиях,

в том числе в программах по профилактике диабета. Десятилетия клинического применения показали, что метформин, как правило, хорошо переносится и безопасен".

Можно ли принимать Метформин для похудения? Результаты исследований

Согласно исследованиям, метформин может помочь некоторым людям похудеть. Тем не менее, до сих пор не ясно, каким образом метформин приводит к потере веса.

Одна из теорий состоит в том, что метформин снижает аппетит, из-за чего происходит снижение веса. Несмотря на то, что метформин помогает похудеть, этот препарат напрямую не предназначен для этой цели.

Согласно рандомизированному долгосрочному исследованию (см.: PubMed, PMCID: PMC3308305), потеря веса от использования метформина имеет тенденцию происходить постепенно, в течение одного-двух лет. Количество сброшенных килограммов также варьируется у разных людей и связано со множеством других факторов – с конституцией тела, с количеством потребляемых ежедневно калорий, с образом жизни. По результатам исследования, испытуемые, в среднем, потеряли от 1,8 до 3,1 кг после двух и более лет приема метформина. Если сравнивать с другими методами похудения (низкоуглеводные диеты, высокая физическая активность, голодание), то это более чем скромный результат.

Бездумный прием препарата без соблюдения других аспектов здорового образа жизни не приводит к потере веса. Люди, которые соблюдают здоровую диету и занимаются физическими упражнениями, принимая метформин, как правило, теряют больше веса. Это связано с тем, что метформин увеличивает скорость сжигания калорий во время тренировки. Если вы не занимаетесь спортом, то вы, вероятно, не будете иметь этого преимущества.

Прием метформина детьми и подростками старше десяти лет допустим – это было проверено различными клиническими исследованиями. Они не выявили никаких конкретных побочных эффектов, связанных с развитием ребенка, но лечение должно проводится под наблюдением врача.

Источники:

1. Петунина Н.А., Кузина И.А. Аналоги метформина пролонгированного действия // Лечащий врач. 2012. №3.
2. Вызывает ли метформин лактоацидоз? / Кокрановский систематический обзор: основные положения // Новости медицины и фармации. 2011. №11-12.
3. Долгосрочная безопасность, переносимость и потеря веса, связанные с приемом метформина при профилактике сахарного диабета (исследование )/ Long-Term Safety, Tolerability, and Weight Loss Associated With Metformin in the Diabetes Prevention Program Outcomes Study // Diabetes Care. 2012 Apr; 35(4): 731–737. PMCID: PMC3308305.