Нейтропения при лечении гепатита с

Что такое нейтропения?

Нейтропения является заболеванием крови, которое может коснуться каждого. Некоторые люди рождаются с этим, однако нейтропения может появиться и после вирусной инфекции, быть побочным эффектом от наркотиков либо воздействием определенных препаратов. Нейтропения может быть вызвана недостаточной выработкой или ускоренным разрушением белых кровяных клеток. Нейтропения может возникнуть при лечении рака, при химиотерапии, или противовирусной терапии вирусных гепатитов.

Что такое нейтрофилы?

Кровь состоит из миллиардов клеток. Есть много различных типов клеток крови, однако основные — это красные и белые кровяные тельца. Эритроциты (красные кровяные тельца) преобладают над другими типами клеток крови. Они очень важны, поскольку несут кислород из легких во все части Вашего тела, однако лейкоциты (белые кровяные тельца) являются столь же важными, но по совершенно иной причине. Одна из их функций заключается в том, чтобы защитить организм от инфекции. Существуют несколько видов белых клеток, таких как нейтрофилы, лимфоциты, моноциты, эозинофилы, базофилы. Каждый из них имеет особую функцию. Наиболее распространенными из них являются нейтрофилы, задача которых выявлять и уничтожать бактерии, и лимфоциты, которые являются ключевой частью иммунной системы, а также защитой от вирусов.

Что такое сегментоядерные и палочкоядерные нейтрофилы?

Сегментоядерные нейтрофилы – это основной вид лейкоцитов, количество которых достигает до 70% общего количества этих клеток крови. Ещё 1—5% в норме составляют юные, функционально незрелые нейтрофилы, имеющие палочкообразное сплошное ядро и не имеющие характерной для зрелых нейтрофилов сегментации ядра — так называемые палочкоядерные нейтрофилы. Палочкоядерные нейтрофилы могут быть повышены при гнойных заболеваниях и других инфекционных процессах.

Чем чревата нейтропения?

Тяжесть нейтропении

Уровень нейтрофилов может быть в широких пределах. В крови здоровых взрослых содержится от 1500 до 7000 клеток в микролитре плазмы крови (1,5 - 7,0 х 10 3 клеток/мкл). Тяжесть нейтропении обычно зависит от абсолютного числа нейтрофилов (АЧН) и описывается следующим образом:

* Мягкая нейтропения, когда АЧН падает ниже нижнего предела в 1500 клеток/мкл, однако по-прежнему выше, чем 1000 клеток/мкл.

* Умеренная нейтропения, когда нейтрофилы понижены и АЧН находится между 500 и 1000 клеток/мкл.

* Тяжелая нейтропения, когда АЧН опускается ниже 500 клеток/мкл.

Нейтропения может иметь непродолжительный, временный характер. Например, при проведении противовирусной терапии, когда нейтропения обратима и количество нейтрофилов восстанавливается после отмены препаратов, ее вызывающих. Однако если пациент имеет нейтропению в течение длительного периода, то есть угроза хронического заболевания крови. Риск инфекционных заболеваний возрастает, если низкие нейтрофилы сохраняются в течение более трех дней. Характерны такие инфекции, как тонзиллит, заболевания горла, инфекции десен и кожные заболевания. Любые гриппоподобные симптомы (температура тела выше 38,5°), должны быть восприняты очень серьезно. В этом случае необходимо срочно информировать своего врача. Тяжелая нейтропения может привести к серьезным проблемам, которые могут потребовать оперативного вмешательства, так как пациент может заразиться бактериальной, грибковой или смешанной инфекцией в любой момент времени.

Как проявляется нейтропения?

Большая часть случаев инфицирования происходит в легких, ротовой полости и области горла. Болезненные язвы ротовой полости, заболевания десен, инфекции уха, чаще всего имеют место у больных нейтропенией. У пациентов развитие инфекции может привести к серьезным осложнениям, угрожающим жизни, поэтому требуется регулярный контроль уровня лейкоцитов и АЧН в крови.

Какие лабораторные нормы нейтрофилов?

Ниже приведены референсные значения и коэффициенты пересчета лейкоцитов и нейтрофилов:

Табл.1. Лейкоциты. Единицы измерения и коэффициенты пересчета

Табл.2. Нейтрофилы. Референсные значения

Как контролировать нейтропению?

При проведении противовирусной терапии (ПВТ) необходимо регулярно проверять уровень лейкоцитов крови и определять количество нейтрофилов (АЧН). Мы разработали программу, позволяющую подсчитать АЧН и дать рекомендации по корректировке дозы препаратов.

Табл.3 Расчет абсолютного числа нейтрофилов и рекомендации по корректировке дозировки препаратов при проведении противовирусной терапии.

Как бороться с нейтропенией?

Как правило, для того, чтобы держать нейтропению под контролем, снижают дозу интерферона в соответствии с рекомендациями фирмы-производителя препарата, указанными на вкладыше к упаковке препарата. Примерно для 20% пациентов, принимающих пегилированный интерферон плюс рибавирин, требуется снижать дозу препарата для устранения возникающей при лечении нейтропении. Как правило, снижение дозы улучшает ситуацию. В крайне редких случаях требуется полное прекращения лечения. Поддержание максимальной дозы интерферона с рибавирином очень важно для достижения устойчивого вирусологического ответа (УВО), поэтому некоторые специалисты предписывают гранулоцитарный колониестимулирующий фактор (Нейпоген и другие препараты) для борьбы с тяжёлыми случаями нейтропении, вызванной лечением интерфероном. Применение этих препаратов позволяет поддерживать рекомендованную дозу антивирусного препарата, однако, колониестимулирующий фактор до настоящего времени недостаточно изучен для лечения нейтропении, вызванной интерфероном.

Как снизить риск осложнений нейтропении?

Существует множество способов, основанных на здравом смысле, для того, чтобы снизить риск заболевания при прохождении антивирусного лечения, например:

• Избегайте мест скопления людей, особенно больных;
• Сделайте прививки от гриппа и других болезней;
• Тщательно соблюдайте правила гигиены — мойте руки как можно чаще;
• Не употребляйте в пищу сырых яиц и морепродуктов. Помните, что побочные явления антивирусной терапии лучше всего лечить с помощью специалистов-медиков и что лечение нейтропении является сложным процессом, требующим участия врача.

Общий анализ крови при гепатите С входит в перечень обязательных исследований, так как является доступным, быстрым и показательным. Вирусы не способны к репликации вне клетки, поэтому инфекция проникает через клеточные мембраны внутрь, встраивая свой генетический материал в ядро инфицированного организм.

Форменные элементы имеют клеточную структуру и могут поражаться при вирусном процессе, поэтому правильно расшифрованный клинический анализ способствует первичной диагностике заболеваемости и контролю эффективной терапии.

Изменение ОАК при гепатите С типично для вирусного поражения, однако есть некоторые особенности в результатах, особенно в количественном анализе.

Может ли ОАК диагностировать вирус

Гемограмма не относится к скрининговым методам при гепатите С, поскольку не способна определить титр антител к HCV либо обнаружить генетический материал вируса.

Изменение показателей крови включает в себя достаточно составляющих, вариабельность которых поможет заподозрить заболевание и назначить более информативные анализы.

1. Показатели красной крови (эритроциты, гемоглобин и цветовой показатель). Снижение количества эритроцитов и Hb при hcv свидетельствует о гемолитической анемии вследствие диффузных дистрофических изменений в печени. Поскольку орган не в полной мере выполняет функцию детоксикации, эритроциты погибают из-за циркуляции токсинов. Цветовой показатель в данном случае остается в норме. Снижение гемоглобина ниже 100 г/л является абсолютным противопоказанием к противовирусной терапии. Эритроцитоз при расшифровке может быть обусловлен гемохроматозом, ген которого распространен среди 10–15% больных хроническим гепатитом С.
2. Показатели белой крови (лейкоциты и их фракции). В зависимости от стадии процесса, лейкоциты могут оставаться в норме или незначительно снижаться. При вирусном гепатите С клетками-мишенями являются лимфоциты и моноциты. Относительная лимфоцитоз, моноцитоз и нейтропения свидетельствует о хроническом вирусном процессе. При абсолютной лейкопении ниже 1,5 Г/л и нейтропении ниже 0,75 Г/л противопоказана противовирусная схема.
3. Пластинки крови (тромбоциты). Снижение тромбоцитов определяет дисфункцию печени, поскольку факторы свертываемости, необходимые для гемостаза, выделяются органом в меньших количествах, поэтому увеличивается скорость разрушения тромбоцитов. Тромбоцитопения наблюдается при всех расстройствах печени, но при инфицировании HCV 1 генотипа определяется значительное снижение клеток. Число кровяных телец ниже 50 Г/л – противопоказание для проведения ПВТ.
4. Скорость оседания эритроцитов (СОЭ). Высокая реакция оседания обусловлена инфекционно-воспалительным процессом, в данном случае протекающим в печени.

Таким образом, для заболеваемости вирусным гепатитом С характерен панцитопенический синдром со снижением количества всех форменных элементов.

Лейкоцитарная формула при гепатите С

Всегда ли повышены лейкоциты? Процентное соотношение фракций лейкоцитов (нейтрофилов, эозинофилов, базофилов, лимфоцитов и моноцитов) описывает лейкоцитограмма. Лейкоцитарная формула при гепатите С в острой фазе характеризуется лейкоцитозом со сдвигом вправо (за счет лимфоцитоза).

При хроническом процессе количество лейкоцитов может оставаться в норме и быть сниженным за счет истощения запасов. Патологический процесс сопровождается абсолютной нейтропенией при относительном лимфоцитозе. Вирусная инфекция способствует быстрому разрушению нейтрофилов, на фоне такой картины крови процентное число лимфоцитов увеличивается.

Изменение показателей крови при лечении вируса

Противовирусный курс в процессе лечения изменяет клиническую картину крови. Повышение лимфоцитов при лечении гепатита Ц указывает на активную борьбу с заболеванием. Если упали показатели нейтрофилов при терапии, в процессе задействованы антитела к нейтрофилам, вырабатывающиеся при лечении интерферонами и рибавирином.

Снижение числа нейтрофилов в крови может способствовать развитию вторичного бактериального инфицирования за счет отсутствия иммунного ответа. Поэтому лечение противовирусными средствами должна осуществляться под строгим наблюдением динамики заболевания.

Аннотация научной статьи по клинической медицине, автор научной работы — Бакулин И. Г., Шарабанов А. С.

Цель работы. Оценить частоту развития и клиническое значение лейко- и нейтропении у паци- ентов хроническим гепатитом С, изучить влияние стандартной и индукционной доз пегилиро- ванного интерферона альфа-2а (ПегИФН-α-2а) при проведении различных режимов противови- русной терапии в интересах оптимизации лечебно-профилактических мероприятий. Материал и методы. Проведена оценка частоты и динамики развития лейко- и нейтропении у 24 больных хроническим гепатитом С с 1 генотипом вируса на фоне проведения противовирусной тера- пии разными режимами дозирования ПегИФН-α-2а (стандартные и индукционные дозы ) и рибавирина. Результаты. Частота нейтропении при проведении противовирусной терапии у больных хрониче- ским гепатитом С составляет в среднем 66,7 %, при этом частота умеренной нейтропении и тяжелой нейтропении - 37,5 и 16,7 % соответственно; наибольшая частота развития лейко- и нейтропении была выявлена в период между 12-й и 24-й неделями противовирусного лечения, при этом более вы- раженная степень тяжести характерна для нейтропении . Выводы. Частота развития и степень тяжести лейко- и нейтропении не зависят от применения индук- ционных (высоких) доз ПегИФН-α-2а и имеют тенденцию быть выше у пациентов со значительным фиброзом и циррозом печени. Отсутствие риска развития инфекционных осложнений при развитии легкой и умеренной нейтропении указывает на возможность проведения противовирусной терапии как стандартными, так и индукционными дозами ПегИФН-α-2а.

Похожие темы научных работ по клинической медицине , автор научной работы — Бакулин И. Г., Шарабанов А. С.

КЛИНИЧЕСКОЕ ЗНАЧЕНИЕ ЛЕЙКО- И НЕЙТРОПЕНИИ У БОЛЬНЫХ ХРОНИЧЕСКИМ ГЕПАТИТОМ С ПРИ ПРОВЕДЕНИИ РАЗЛИЧНЫХ РЕЖИМОВ ПРОТИВОВИРУСНОЙ ТЕРАПИИ

Бакулин И. Г., Шарабанов А. С.

Государственный институт усовершенствования врачей МО РФ, Москва

Шарабанов Алексей Сергеевич E-mail: shar_alexei@mail.ru

Цель работы. Оценить частоту развития и клиническое значение лейко- и нейтропении у пациентов хроническим гепатитом С, изучить влияние стандартной и индукционной доз пегилиро-ванного интерферона альфа-2а (ПегИФН-а-2а) при проведении различных режимов противовирусной терапии в интересах оптимизации лечебно-профилактических мероприятий.

Материал и методы. Проведена оценка частоты и динамики развития лейко- и нейтропении у 24 больных хроническим гепатитом С с 1 генотипом вируса на фоне проведения противовирусной терапии разными режимами дозирования ПегИФН-а-2а (стандартные и индукционные дозы) и рибавирина. Результаты. Частота нейтропении при проведении противовирусной терапии у больных хроническим гепатитом С составляет в среднем 66,7%, при этом частота умеренной нейтропении и тяжелой нейтропении — 37,5 и 16,7% соответственно; наибольшая частота развития лейко- и нейтропении была выявлена в период между 12-й и 24-й неделями противовирусного лечения, при этом более выраженная степень тяжести характерна для нейтропении.

Выводы. Частота развития и степень тяжести лейко- и нейтропении не зависят от применения индукционных (высоких) доз ПегИФН-а-2а и имеют тенденцию быть выше у пациентов со значительным фиброзом и циррозом печени. Отсутствие риска развития инфекционных осложнений при развитии легкой и умеренной нейтропении указывает на возможность проведения противовирусной терапии как стандартными, так и индукционными дозами ПегИФН-а-2а.

Ключевые слова: лейкопения; нейтропения; хронический гепатит С; нежелательные явления; противовирусная терапия; индукционные дозы.

Aim. To estimate the prevalence and clinical sighnificance of leukopenia and neutropenia in patients with chronic hepatits C, to analyze the impact of different regimens of antiviral therapy by standart or induction doses of pegylated interferon alphas (PeglFNa^) to optimize curative measures.

Materials and methods. 24 patients with genotype 1 HCV and different therapeutic regimens of PeglFNa^ were investigated with analysis of kinetics and prevalence of leukopenia and neutropenia.

Results. On an average 66,7% patients meet neutropenia during antiviral therapy, and 37,5% and 16,7% among them was the moderate and severe grade accordingly. The major prevalence of leukopenia and neutropenia was evidenced between 12 and 24 weeks of antiviral therapy, the marked severity of neutropenia was noted.

Conclusions. It was no correlation between the prevalence of leukopenia and neutropenia and the induction treatment regimens of PegIFNa-2a; the tendency for more severity in patients with advanced fibrosis and cirrhosis was detected. It was no infection complications during the therapy observed so it may be provided with full doses of PegIFNa-2a in case of mild and moderate grades of leukopenia and neutropenia.

Keywords: leucopenia; neutropenia; chronic viral hepatitis C; adverse events; antiviral therapy; induction doses.

Не можете найти то, что вам нужно? Попробуйте сервис подбора литературы.

Критерии включения в исследование были следующие: возраст 18 лет и старше; масса тела 85 кг и более; положительные результаты исследования на РНК HCV и антитела к HCV в сыворотке; генотип 1 HCV; вирусная нагрузка равная или более 400 тыс. МЕ в мл (Roche TaqMan HCV Test); биопсия печени, выполненная в течение 24 месяцев до включения; доказательства отсутствия гепатоцеллюлярной карциномы и уровень альфафетопротеина меньше 100 нг/мл; компенсированное заболевание печени (оценка по классификации Чайлд-Пью класс А). Исключали пациентов с любыми сопутствующими заболеваниями печени, диагностированными по соответствующим серологическим, генетическим и гистологическим причинам; больных с показателем по шкале Чайлд-Пью, превышающим 6 баллов; пациентов с предшествующим противовирусным лечением по поводу ХГС, с наличием в анамнезе кровотечения из варикозных вен пищевода, асцита или печеночной энцефалопатии, с количеством нейтрофилов менее 1500 кл/мкл, тромбоцитов менее 90 тыс. кл/мкл, концентрацией гемоглобина менее 120 и 130 г/л для женщин и мужчин соответственно и при ряде других условий, противопоказанных для безопасного начала ПВТ.

Все больные, успешно завершившие период скрининга, рандомизировались на четыре группы (табл. 2): в группах А и В пациенты получали стандартную дозу ПегИФН-а-2а — 180 мкг/нед на протяжении 48 недель, а в группах С и D — индукционный режим (360 мкг/нед) в течение первых 3 месяцев. В группах В и D доза рибавирина назначалась в зависимости от массы тела. Доза 1400 мг/день назначалась пациентам с массой тела от 85 до 95 кг, для пациентов с массой тела 95 кг и более назначалась доза 1600 мг/день [15].

По окончании планируемого срока лечения или после преждевременного выбывания пациента из исследования по каким-либо причинам были предусмотрены дополнительные визиты последующего наблюдения через 4, 12 и 24 недели после окончания MT для выявления побочных эффектов и оценки эффективности лечения.

Ш каждом визите стандартными лабораторными методами выполнялись клинический и биохимический анализ крови. В клиническом анализе крови подсчитывалась лейкоцитарная формула. Биохимический анализ крови проводили на автоматическом биохимическом анализаторе.

Уменьшение количества лейкоцитов и нейтрофилов классифицировалось по четырем степеням — легкая, умеренная, тяжелая и крайне тяжелая (см. табл. 1). Шрма была определена исходя из референсных значений лабораторного метода и составила для лейкоцитов 4,1 - 12,3 х 109 / л, для нейтрофилов — 2,03 - 8,3б х 109/ л. Варианты ЛП и H^ включающие так называемую латентную ЛП и HH, когда показатель еще не достиг легкой степени, но в то же время уже ниже нормального значения, в данном исследовании отнесены к норме.

В целях безопасности пациентов и согласно существующим рекомендациям при снижении количества нейтрофилов ниже 750 х 109/ л доза ПегИФH-a снижалась до 135 мкг/нед (0,75 мл), в случае снижения ниже 500 х 109 / л инъекции отменялись и не возобновлялись до тех пор, пока показатель абсолютного содержания нейтрофилов не достигал отметки в 1000 х 109/л. В этом случае применялась схема восстановления исходной дозы ШтИФ^й 90 - 135 - 180, то есть доза восстанавливалась постепенно при условии сохранения безопасного числа нейтрофилов. Tакже разрешалось применение Г-КСФ для коррекции ЛП и HH

РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЯ И ИХ ОБСУЖДЕНИЕ

Из 24 пациентов, рандомизированных в одну из четырех групп и начавших терапию, полностью закончили курс лечения 21 человек (87,5%).

Не можете найти то, что вам нужно? Попробуйте сервис подбора литературы.

Группа А ПегИФH-a-2а 180 мкг/нед + рибавирин 1200 мг/день — 48 недель

Группа В ПегИФH-a-2а 180 мкг/нед + рибавирин 1400 /1б00 мг/день — 48 недель

Группа С ПегИФH-a-2а 3б0 мкг/нед + рибавирин 1200 мг/день — 12 недель ПегИФH-a-2а 180 мкг/нед + рибавирин 1200 мг/день — Зб недель

Группа D ПегИФH-a-2а 3б0 мкг/нед + рибавирин 1400/1б00 мг/день — 12 недель ПегИФH-a-2а 180 мкг/нед + рибавирин 1400/1б00 мг/день — Зб недель

№05/2010 ЭКСПЕРИМЕНТАЛЬНАЯ И КЛИНИЧЕСКАЯ

Из них 3 человека выбыли из исследования: один по собственному желанию, двое по причине серьезных НЯ, связанных с госпитализацией (депрессия и травма).

Профиль НЯ в данном исследовании не отличался от таковых в доступных литературных данных. Данных за наличие каких-либо инфекционных осложнений у пациентов, принимавших участие в исследовании, получено не было.

У всех пациентов перед началом лечения значения нейтрофилов и лейкоцитов находились в пределах нормальных величин. Развитие ЛП и НП потребовало модификации дозы ПегИФН-а-2а в 4 случаях (16,6%), отмены — в 2 случаях (8,3%). Наиболее значительное снижение лейкоцитов зафиксировано до значений 1,24 х 109 / л, что соответствует тяжелой степени ЛП; минимальный уровень нейтрофилов составил 0,33 х 109 / л, что соответствует крайне тяжелой степени НП. У одного пациента (4,17%) проводилась коррекция НП препаратом Нейпомакс (Филграстим) в дозе 300 мкг/нед с 24-й по 36-ю неделю лечения.

Обращает внимание, что после первой инъекции ПегИФН-а-2а отмечалось резкое падение содержания лейкоцитов и нейтрофилов — в среднем на 68,4 и 61,3% от исходного значения соответственно. Следует указать, что в общей сложности у 16 из 24 пациентов в течение всего исследования хотя бы один раз диагностировалась НП какой-либо степени тяжести. Таким образом, частота развития НП составила 66,7%. ЛП была диагностирована хотя бы один раз у 14 пациентов. Таким образом, частота развития ЛП составила 58,3 %. Необходимо отметить, что наименьшее количество лейкоцитов и нейтрофилов определялось в период с 12-й по 24-ю неделю ПВТ (рис. 1). При оценке ЛП и НП в зависимости от сроков лечения отмечено, что наибольшая частота развития ЛП была зафиксирована на 24-й неделе ПВТ и составила 47,8% (11 человек). НП встречалась с наибольшей частотой на 12-й неделе терапии и составила 41,7%. Отмечен факт постепенного нарастания частоты ЛП с начала терапии к 24-й неделе в отличие от частоты НП, которая находилась на довольно стабильном уровне 33 - 37%, начиная с 1-й недели ПВТ.

Анализ данных о развитии различных степеней ЛП при ПВТ показал, что крайне тяжелая степень не была достигнута ни у одного из пациентов и лишь у одного пациента (4,7 %) была достигнута тяжелая степень ЛП. Напротив, умеренная НП хотя бы один раз диагностировалась у 9 пациентов (37,5%), тяжелая НП имела место у 4 пациентов (16,7%), крайне тяжелая — у 2 человек (8,3%), что указывает на большую уязвимость и лабильность данного показателя. Оценка показателей нейтрофилов в динамике представлена на рис. 2.

Оценка в динамике показателей лейкоцитов и нейтрофилов в обследуемых группах пациентов (А, В, С и D) в первые 12 недель лечения показала отсутствие достоверных различий в частоте Л П и НП независимо от режима ПВТ, что свидетельствует об отсутствии более выраженного миелосупрес-сивного действия индукционной дозы ПегИФН-а-2а (рис. 3).

Кроме того, степень ЛП не отличалась в группах больных с различной выраженностью фиброза (рис. 4), а степень снижения и частота развития НП имела тенденцию быть больше в группе значительного фиброза и цирроза печени (рис. 5).

УВО был достигнут у 11 пациентов (45,8%). Анализ эффективности лечения в зависимости от режима ПВТ показал, что наибольший процент УВО был выявлен в группах с индукционной дозой ПегИФН-а-2а (55,5 и 50% против 0 и 40% в группах со стандартной дозой ПегИФН-а-2а). В то же время итоговый отчет по всей когорте пациентов в исследовании PROGRESS не подтверждает указанную эффективность индукционной дозы ПегИФН-а-2а — по данным К. Reddy и соавт., частота формирования УВО в различных группах была сравнима [15].

1. Частота нейтропении (НП) при проведении ПВТ у больных ХГС составляет в среднем 66,7%, при этом частота умеренной НП и тяжелой НП — 37,5 и 16,7% соответственно и имеет тенденцию быть выше у пациентов со значительным фиброзом и циррозом печени; частота развития лейкопении (ЛП) отмечается несколько реже (58,3%) и не зависит от выраженности фиброза.

Рис. 1. Динамика показателей лейкоцитов и нейтрофилов при проведении ПВТ

2. Наибольшая частота развития ЛП и НП выявляется в период между 12-й и 24-й неделями ПВТ (НП — 41,7 % на 12-й неделе, ЛП — 47,8 % на 24-й неделе ПВТ соответственно), при этом более выраженная степень тяжести характерна для НП.

3. Частота развития и степень тяжести ЛП и НП не зависят от применения индукционных (высоких) доз ПегИФН-а-2а.

4. Развитие ЛП и НП у пациентов ХГС на фоне ПВТ не приводит к развитию каких-либо инфекционных осложнений независимо от режима ПВТ. При развитии НП тяжелой и крайне тяжелой степени сохранение режима противовирусного лечения целесообразно проводить в сочетании с препаратами Г-КСФ.