Приказы по гепатитам у беременных

Вирусный гепатит и беременность

I. ВВОДНАЯ ЧАСТЬ

1. Название протокола:Вирусный гепатит и беременность

2. Код протокола:

3.Код (коды) по МКБ:В18 Хронический вирусный гепатит

4. Сокращения:

ХГ – хронический гепатит

HBV- вирус гепатита В

HCV – вирус гепатита С

6. Дата разработки протокола: июнь-июль 2011

7. Категория пациентов:Беременные, роженицы и родильницы

8. Пользователи протокола:акушеры-гинекологи, анестезиологи-реаниматологи, инфекционисты, гепатологи, терапевты

9. Указание на отсутствие конфликта интересов: нет

II. Методы, подходы и процедуры диагностики и лечения

Клиническая классификация

Согласно Международной статистической классификации болезней и проблем, связанных со здоровьем, X пересмотра, хронический вирусный гепатит классифицируется на:

1) хронический вирусный гепатит В с дельта-агентом;

2) хронический вирусный гепатит В без дельта-агента (HbeAg+ HbeAg-);

3) хронический вирусный гепатит С.

Фазы верифицированного вирусного гепатита: вирусная нагрузка, репликативная активность.

Фазы неверифицированного вирусного гепатита: обострение, ремиссия.

- Степень активности болезни

Степень активности (тяжесть некровоспалительного процесса в печени) определяется на основании клинических и биохимических данных, в первую очередь, концентрации аланиновой аминотрансферазы (АЛТ):

неактивный – уровень АЛТ в плазме не превышает нормальный

минимальная – уровень АЛТ в плазме превышает нормальный не более чем в 5 раз

умеренная – 5-10-кратное повышение концентрации АЛТ

выраженная – содержание АЛТ более чем в 10 раз превышает норму.

- При проведении морфологического исследования оценка активности хронического гепатита проводиться путем определения индекса гистологической активности (ИГА) по Knodell:

ХГ с минимальной активностью процесса, ИГА по Knodell 1-3;

слабовыраженный ХГ, ИГА по Knodell 4-8;

ХГ с умеренной активностью, ИГА по Knodell 9-12;

тяжелый ХГ, ИГА по Knodell 13-18.

- Стадии морфологических изменений:

F 0 - фиброз отсутствует;

F 1 - слабо выраженный перипортальный фиброз;

F 2 - умеренно выраженный фиброз с порто-портальными септами;

F 3 - выраженный фиброз с порто-центральными септами;

F 4 - цирроз печени.

Первичный рак печени

11. Показания к госпитализации:

- обострение хронического заболевания печени;

- в репликативную фазу хронического вирусного гепатита

- при отсутствии осложнений обычная предродовая госпитализация

- при остром начале заболевания, наличии желтухи – госпитализация в инфекционный стационар для исключения острого вирусного гепатита

- тяжелое состояние пациентки (при впервые выявленном циррозе печени в стадии декомпенсации, кровотечения из варикозно-расширенных вен пищевода

12. Диагностические критерии:

12.1 Жалобы и анамнез: слабость, повышенная утомляемость, диспепсические расстройства, кожный зуд, потерю массы тела без определенных причин; трудоспособность беременной. при сборе анамнеза обратить внимание на факторы риска вирусных гепатитов;

12.2 Физикальное обследование:

- цвет кожных покровов и склер (возможно наличие желтушного окрашивания); наличие вторичных печеночных знаков (телеангиоэктазии, пальмарная эритема);

- появление в короткий срок образований на коже (бородавки, папилломы);

- увеличение печени и/или селезенки (гепатомегалия, гепатоспленомегалия);

- патологию со стороны других органов и систем (гломерулонефрит, неревматический артрит, васкулиты, коллагенозы и т. д.), особенно – заболевания крови, частые острые респираторные заболевания.

12.3 Лабораторные исследования [3,13] :

Основные параметры диагностики хронических вирусных гепатитов:

1. активность аминотрансфераз сыворотки крови

2. индекс гистологической активности печени (по материалам биопсии)

3. уровень фиброза печени

4. наличие и уровень виремии

5. присутствие HBe-Ag (для хронического гепатита В)

6. генотип вируса (для хронического гепатита С)

12.4 Инструментальные исследования:

- УЗИ комплексное для женщин и УЗИ плода (скрининг);

- ЭФГДС (исключение варикозно-расширенных вен пищевода)

12.5 по показаниям консультации специалистов: окулист, гинеколог, хирург

12.6 Дифференциальный диагноз:

Патология	Дифференциальные критерии
Острый вирусный гепатит	Характерные серологические маркеры
Аутоиммунный гепатит	Наличие аутоиммунных антител
Циррозы печени	Наличие признаков фиброза печени
Наследственно обусловленные гипербилирубинемии	Сывороточное железо, трансферрин, ферритин, биопсия печени
Алкогольная болезнь печени	Анамнез, характерные показатели печеночных ферментов

Перечень основных и дополнительных диагностических мероприятий

обязательные лабораторные исследования:

- общий анализ мочи

- биохимический профиль: лабораторные показатели 1)активности процесса: аспарагиновая и аланиновая аминотрансфераза (АСТ и АЛТ); 2) синдрома холестаза: повышение активности щелочной фосфатазы, гипербилирубинемия (прямая фракция), гаммаглютаматтранспептидаза, гиперхолестеринемия; 3)синдрома печеночно-клеточной недостаточности: снижение активности холинэстеразы, содержания протромбина, альбумина

- выявление геномов вирусов методом полимеразной цепной реакции

Серологические маркеры вирусных гепатитов:

Обязательные инструментальные исследования

- при подозрении на аутоиммунный гепатит и первичный билиарный цирроз и отрицательных вирусных маркерах (антигладкомышечные, антимитохондриальные, антинуклеарные антитела)

- группа крови, резус-фактор

- ультрасонодопплерография сосудов печени и селезенки

Обследования, которые необходимо провести до плановой госпитализации

- общий анализ крови с определением тромбоцитов,

- общий анализ мочи,

- биохимические анализы крови

- выявление специфических маркеров в ИФА и геномов вирусов ПЦР (если не проведена в 1 триместре);

14. Цели лечения:

- обеспечение ремиссии болезни

- лечение фетоплацентарной недостаточности

- сохранение беременности при неосложненном ХВГ

15. Тактика лечения [ 3,13 ] :

15.1 Немедикаментозная терапия. Диетотерапия определяется фазой заболевания (обострение, ремиссия), состоянием функции печени (прежде всего наличием печеночной энцефалопатии), сопутствующими заболеваниями

15.2 Медикаментозное лечение [ 14 ]

Для HBV: Аналоги нуклеотидов/нуклеозидов (ламивудин, телбивудин) в 3 триместре беременности при наличии высокого уровня репликации (свыше 2000 МЕ или 10000 копий/мл)

Для HCV: во время беременности противовирусная терапия не проводится

Другие виды лечения

Профилактика и лечение геморрагического синдрома: викасол 3мл 1-2 раза внутримышечно длительно

Лечение портальной гипертензии: анаприлин 0,1 мг по 1/4-1/2 таб 1 раз в день

Лечение печеночной энцефалопатии: лактулоза 20-30 мл 3 раза в день, орнитин-аспартат 40-80 мг внутривенно капельно

15.4. Хирургическое лечениене показано

В случае кровотечения из варикозно-расширенных вен пищевода – лигирование и склерозование (эндоскопический метод лечения).

15.5 Профилактические мероприятия:

Организация диспансеризации зависит от нозологической формы, последствий заболевания.

Проводятся регулярные осмотры, контроль биохимических показателей (активности процесса), маркеров вирусной репликации. План диспансеризации составляется индивидуально.

Прогноз зависит от этиологии хронического гепатита, проводимой терапии.

Факторы риска хронических вирусных гепатитов (в эпидемиологическом анамнезе):

- наличие переливания крови и ее компонентов в течение всей жизни;

- различные парентеральные вмешательства (трансфузионные процедуры, в том числе использование многоразовых шприцев, инструментов);

- косметические манипуляции (татуаж, пирсинг, маникюр, педикюр, и так далее);

- контакт с больными хроническими парентеральными вирусными гепатитами (бытовой, особенно в семье), в том числе половые контакты.

Факторы риска обострения или осложнений хронического гепатита при беременности

1. наличие до наступления беременности признаков активности печеночного процесса и/или холестаза,

2. наличие стадии цирроза печени с признаками портальной гипертензии. 4

Дальнейшее ведение

Наибольший подъем портальной гипертензии и риск кровотечения из вен пищевода существует в конце II и начале III триместра беременности. Эта опасность не является обязательным показанием для кесарева сечения; можно использовать выходные акушерские щипцы.

Показанием к прерыванию беременности являются:

- прогрессирование симптомов печеночной недостаточности

В случаях HBV- инфекции у матери сразу после рождения активная иммунопрофилактика (НВ-вакциной).

16. Индикаторы эффективности лечения и безопасности методов диагностики и лечения:

- нормализация уровня трансаминаз

- уменьшение вирусной нагрузки

- отсутствие прогрессирования симптомов печеночной недостаточности

Динамическое наблюдение больной с патологией печени согласно стандартных протоколов диагностики и лечения РК

Рассмотрены пути передачи вируса гепатита С, методы и подходы к диагностике, принципы лечения заболевания, тактика ведения родов у женщин с вирусным гепатитом С, наблюдение за состоянием здоровья ребенка после рождения.

An examination was performed on the ways of the hepatitis C virus transfer, methods and approaches to diagnostics, the principles of the treatment of disease, the tactics of conducting birth in women with viral hepatitis C, observation of the status of the health of child after birth.

Вирусный гепатит С (HCV) является одной из самых актуальных и неразрешенных проблем, что определяется особой тяжестью течения и широкой распространенностью заболевания. Актуальность проблемы становится еще более значимой в акушерстве и педиатрии в связи с неуклонным нарастанием удельного веса заболевания, высоким риском внутриутробного заражения и возможностью инфицирования новорожденного в родах и послеродовом периоде.

Возбудитель гепатита С является однонитевым РНК-вирусом, который принадлежит к отдельному роду семейства флавивирусов. Различная последовательность нуклеотидов образует по меньшей мере шесть генотипов. Хотя вирус гепатита С встречается во всех странах мира, его распространенность, а также структура генотипов варьирует. Например, в Европе и США наличие антител к вирусу гепатита С обнаружено у 1–2% населения, в то время как в Египте примерно 15% имеют положительную реакцию на эти антитела. Помимо сексуальных контактов и вертикальной передачи (от инфицированной матери к ее ребенку), гепатит С передается также через кровь. Раньше его главным источником были донорская кровь и препараты крови, но теперь он практически ликвидирован благодаря введению проверок донорской крови. Большая часть новых инфицирований происходит у наркоманов, использующих нестерильные шприцы. При сексуальных контактах возможная передача вируса варьирует, например, у индивидуумов, поддерживающих стабильные моногамные отношения с инфицированным партнером, риск заражения меньше, чем у лиц с несколькими сексуальными партнерами. Исследование, проведенное в Испании, показало, что факторами риска наличия положительной реакции на антитела к вирусу гепатита С являются незащищенные внебрачные половые контакты. Считается, что риск приобретения инфекции гепатита С возрастает с ростом числа сексуальных партнеров. Проявления острого инфекционного гепатита С не являются клинически ярко выраженными, и только у незначительного числа пациентов возникает желтуха. Однако инфекция приобретает хронический характер примерно в 85% случаев, и тогда практически у всех пациентов развиваются гистологические признаки хронического гепатита. Кроме этого, примерно у 20% больных спустя 10–20 лет после первичного инфицирования развивается цирроз печени. К числу осложнений этого заболевания также относятся злокачественная гепатома и экстрагепатические симптомы.

Поскольку в тканевой культуре размножение вируса происходит медленно и не существует систем обнаружения антигена, клиническая диагностика сводится либо к определению серологической реакции на гепатит (антитела к вирусу гепатита С (анти-HCV)), либо к обнаружению вирусного генома (РНК вируса гепатита С). Первое поколение серологических проб тестировалось на антитела с использованием неструктурного белка С100. Хотя эти анализы не были достаточно чувствительны и специфичны, благодаря им в ходе проверки донорской крови была значительно снижена распространенность посттрансфузионного гепатита ни-А и ни-В. Включение во второе и последующие поколения анализов различных видов антигенов (структурных и неструктурных) улучшило их чувствительность и специфичность. Несмотря на это, по-прежнему значительной проблемой остается получение ложноположительных результатов, особенно у населения из группы невысокого риска заражения, например у доноров крови. Специфичность серологической реактивности иммуноферментного анализа (точнее, иммуносорбентного анализа с ферментной меткой) обычно подтверждается дополнительными анализами, например, исследованиями методом рекомбинантного иммуноблота. Обнаружение анти-HCV применяется для диагностики инфекции у пациентов с хроническим гепатитом, циррозом печени, злокачественной гепатомой, а также для проверки донорской крови и органов. Однако развитие антител, достаточное для их выявления, иногда происходит спустя несколько месяцев после острой инфекции гепатита С, поэтому одним из недостатков существующих серологических анализов является их неспособность обнаружить острую инфекцию гепатита этого типа.

Острый гепатит С диагностируется путем выявления вирусного генома с использованием полимеразной цепной реакции. РНК вируса гепатита С можно обнаружить в сыворотке крови пациента до начала сероконверсии. Поскольку гепатит С вызывается РНК-вирусом, вирусный геном должен быть транскриптирован в ДНК (обратная транскрипция — реакция полимеризации), пока он не размножится путем единичной или двойной цепной реакции полимеризации. Совсем недавно были разработаны анализы на определение числа вирусных геномов. Исчисление вирусных геномов имеет важное значение для наблюдения за реакцией на антивирусную терапию и оценки инфективности индивида. Последнее напрямую связано с передачей вируса гепатита С от матери к ребенку.

Скрининг на антитела к вирусу гепатита С во время беременности. В настоящее время широко применяются антенатальные программы скрининга на гепатит В и ВИЧ-инфекции. Внедрение аналогичной программы для гепатита С заслуживает дополнительного обсуждения. Здесь необходимо учитывать распространенность данной инфекции и профилактические меры, направленные на охрану здоровья новорожденных. В США и Европе распространенность у населения антител к вирусу гепатита С в сыворотке крови составляет 1%. Если интенсивность вертикальной передачи приблизительно равна 5% (хотя она различна в зависимости от клинических условий), то потребуется скрининг 2000 беременных женщин для выявления одного случая вертикальной передачи вируса. Затраты на тестирование на гепатит С также означают, что внедрение универсальных программ скрининга у беременных наложит значительное финансовое бремя на клиники. В качестве альтернативной стратегии можно предложить обследование женщин из группы высокого риска заражения этим вирусом (например, наркоманок, пользующихся шприцом; инфицированных вирусом иммунодефицита человека (ВИЧ) или вирусом гепатита В, и тех, кому сделали переливание крови до введения проверок донорской крови) и их тестирование на антитела к вирусу гепатита С во время беременности. Производить клинический анамнез приступов острого гепатита в данном случае не нужно, так как у большинства инфицированных не будет никаких симптомов. В поддержку таких адресных программ скрининга выступает тот факт, что наркоманы, пользующиеся шприцом, в настоящее время составляют большую часть новых инфицированных в США. Однако этот подход критикуется с той точки зрения, что 50% больных в регионе не будет выявлено, так как в группу, подверженную факторам риска заражения, входит примерно половина всех инфицированных. Несмотря на это, с нашей точки зрения программы скрининга должны проводиться как минимум среди беременных женщин, предполагая их распространение в будущем на более широкие слои населения.

Принципы лечения. С различными результатами для лечения гепатита С применяются альфа- и реже бета-интерферон. В целом у 15–20% пациентов, получавших альфа-интерферон в течение 6 месяцев, развивается долговременная реакция (в виде нормализованной аминотрансферазы сыворотки крови и отсутствия РНК вируса гепатита С в сыворотке в конце и в течение 6 месяцев после терапии). Лечение обычно назначают пациентам с постоянно повышенным уровнем содержания аминотрансферазы и гистологическим подтверждением хронического гепатита. Слабую реакцию на терапию связывают с циррозом печени, высоким содержанием РНК вируса гепатита С в сыворотке крови до начала лечения и генотипом 1 вируса гепатита С. В качестве дополнительных лечебных мероприятий использовались другие препараты — в настоящее время особенно широко применяется рибавирин, аналог нуклеозидов. Считается, что сочетание препаратов сможет значительно улучшить темпы выздоровления, что подтверждается результатами одного обследования, где применение одного интерферона сравнивалось с комбинацией интерферона и рибавирина и в итоге результаты улучшились с 18% до 36%.

Для лечения беременных женщин, инфицированных вирусом гепатита С, должна проводиться общая оценка здоровья матери. Прежде всего необходимо обследовать женщину на наличие характерных признаков хронических заболеваний печени. При отсутствии печеночной недостаточности, после рождения ребенка проводится более подробное гепатологическое обследование. Общие рекомендации во время беременности включают в себя информацию о незначительном риске заражения половым путем и практические советы относительно того, как избежать бытовой передачи вируса через кровь (например, пользоваться только своими зубными щетками и бритвами, аккуратно перевязывать ранки и т. д.). Что касается возможности заражения половым путем, то при наличии в семье инфицированного больного рекомендуется протестировать родственников хотя бы раз на анти-HCV. Хотя принятие решения об использовании презерватива целиком зависит от супружеской пары, необходимо подчеркнуть, что передача вируса гепатита С при сексуальных контактах в стабильных семейных парах маловероятна и происходит достаточно редко.

Инфицированная беременная женщина должна знать, каким образом наличие заболевания повлияет на беременность и рождение ребенка, а также на возможность его инфицирования. В исследованиях сообщалось о передаче вируса гепатита С от матери к ребенку, при этом указывалась разная частота его передачи (от 0% до 41%). В целом считается, что 5% инфицированных матерей, которые не инфицированы ВИЧ, передают инфекцию новорожденным. Вирусная отягощенность матери является важным фактором риска при вертикальной передаче: известно, что ее вероятность больше, если концентрация РНК вируса гепатита С в сыворотке крови матери больше 106–107 copies/ml. Сопоставление степени передачи вируса по материалам различных клиник показало, что только у 2 из 30 женщин, передавших инфекцию ребенку, вирусная нагрузка составила меньше 106 copies/ml. Если пациентка одновременно ВИЧ-инфицирована, то это повышает степень вероятности передачи вируса гепатита С (от 3,7% среди пациенток с гепатитом С до 15,5% среди женщин, инфицированных помимо этого вирусом иммунодефицита человека), возможно, по причине возросшего уровня РНК вируса гепатита С у матери. Поэтому в течение беременности необходимо измерять вирусную нагрузку матери, предположительно в первом и третьем триместрах. Это позволило бы более точно оценить риск возможной передачи инфекции новорожденному. Там, где это возможно, не следует использовать пренатальные диагностические методики, из-за потенциальной возможности внутриутробной передачи инфекции. Их проведение необходимо всесторонне обосновать, а женщину соответственно оповестить об этом. При этом отсутствуют данные, что во время беременности при острой или хронической инфекции гепатита С повышается риск акушерских осложнений, включая аборты, мертворождения, преждевременные роды или врожденные пороки. В отчете о документированном случае острого гепатита С во втором триместре беременности не сообщалось о передаче инфекции от матери к ребенку. Роль антивирусной терапии во время беременности требует дальнейшего изучения. В теории снижение вирусной нагрузки гепатитом С должно понизить риск вертикальной передачи. При этом интерферон и рибавирин не применялись для лечения беременных женщин, хотя альфа-интерферон использовался для лечения хронического миелогенного лейкоза у беременных. Такие пациентки с гематологическими злокачественными заболеваниями хорошо переносят альфа-интерферон, и дети рождаются нормальными. Существует возможность, что в будущем будет осуществляться терапия беременных, инфицированных вирусом гепатита С с высоким титром.

Оптимальный способ родов инфицированных женщин окончательно не определен. По данным итальянских ученых степень передачи инфекции меньше при родах с помощью кесарева сечения, по сравнению с родами через естественные родовые пути (6% против 32%). По данным другого исследования 5,6% детей, рожденных после кесарева сечения, также были инфицированы гепатитом С по сравнению с 13,9%, родившихся через естественные родовые пути. Эта информация должна предоставляться беременным женщинам, инфицированным гепатитом С, при этом, вне зависимости выберет она кесарево сечение или нет, важно, чтобы это происходило на добровольной основе. Это помогло бы оптимизировать процесс предупреждения передачи инфекции ребенку. При принятии решения важно знать вирусную нагрузку гепатитом С у матери. Женщинам с вирусной нагрузкой больше 106–107 copies/ml рекомендуется кесарево сечение в качестве оптимального способа родовспоможения. Если женщина решит рожать через естественные родовые пути, необходимо, чтобы возможность заражения ребенка была минимизирована.

Этот вопрос необходимо подробно обсудить с инфицированной матерью. По данным исследований японских и немецких ученых, РНК вируса гепатита С не была обнаружена в грудном молоке. В другой работе было исследовано грудное молоко 34 инфицированных женщин и результат был аналогичным. Однако по другим данным РНК вируса гепатита С были обнаружены в грудном молоке. Возможная передача вируса гепатита С через грудное молоко не подтверждается результатами исследований, и кроме этого концентрация РНК вируса гепатита С в грудном молоке была значительно ниже, чем в сыворотке крови. Поэтому научных подтверждений того, что кормление грудью представляет собой дополнительный риск для ребенка, не существует. Однако необходимо помнить, что такие вирусные инфекции, как ВИЧ и человеческий лимфоцитный лейкоз-лимфома-1 (HTLV-1), могут передаваться через грудное молоко. Беременная инфицированная женщина должна это знать и сделать свой выбор относительно кормления грудью.

За состоянием здоровья ребенка, рожденного от инфицированной матери, необходимо наблюдать в постнатальном периоде. Это позволит выявить инфицированных детей, наблюдать за ними и, если потребуется, лечить. В идеальных условиях это должно производиться специалистами, обладающими опытом в диагностике и лечении инфекционных заболеваний у маленьких детей. По мнению авторов тестирование на анти-HCV и РНК вируса гепатита С должно проводиться в возрасте 1, 3, 6 и 12 месяцев. Отсутствие РНК вируса гепатита С во всех пробах, а также свидетельств распада приобретенных материнских антител является точным доказательством того, что ребенок не инфицирован. Однако интерпретация результатов у новорожденных должна проводиться очень осторожно: наличие РНК вируса гепатита С при отсутствии частной реакции на антитела было описано у некоторых детей, свидетельствуя о том, что у новорожденных может развиваться серонегативная хроническая инфекция гепатита С. Также считается, что перинатальная приобретенная инфекция гепатита С не вылечивается, и в результате хронический гепатит развивается у большинства детей. До сих пор не существует какого-либо подтверждения тому, что применение иммуноглобулина или антивирусных препаратов (интерферона, рибавирина), например, после занесении крови в ранку или у новорожденных, снижает риск заражения. В отличие от ВИЧ-инфицированных, дети, рожденные от матерей с положительной реакцией на гепатит С, не обязательно подлежат терапевтическому вмешательству. Таким образом, заражение вирусным гепатитом С может быть парентеральным, полученным при половых контактах (хотя случаи заражения происходят редко), или вертикальным, переданным от матери к ребенку. Поэтому акушерам важно знать об этом вирусе, особенно о его проявлениях у беременных женщин. Антенатальное наблюдение за здоровьем инфицированных женщин во время беременности должно быть особым, а в качестве способа родоразрешения должно рассматриваться кесарево сечение (по добровольному выбору матери). Риск передачи вируса в результате кормления грудью представляется очень незначительным. Педиатр должен наблюдать за здоровьем такого ребенка, уделяя особое внимание проявлениям инфекционных заболеваний. Поэтому проведение скринингового обследования с использованием информативных средств диагностики должно быть обязательным условием при построении эффективной системы профилактики и охраны здоровья матери и ребенка.

Литература

В. Н. Кузьмин, доктор медицинских наук, профессор

ГБОУ ВПО МГМСУ Минздравсоцразвития России, Москва

Аннотация научной статьи по клинической медицине, автор научной работы — Белопольская Мария Андреевна

На основании имеющихся литературных и собственных данных о вертикальной передаче гепатита В, особенностях течения беременности у женщин с хроническим гепатитом В и течения гепатита В на фоне беременности разработаны рекомендации по ведению беременных с хроническим гепатитом В.

Management of pregnant women with chronic hepatitis B

Based on the literature and our research about effect of pregnancy on HBV, effect of HBV on the course of pregnancy and vertical transmission of HBV recommendations for treatment of pregnant women with HBV are given.

ТАКТИКА ВЕДЕНИЯ БЕРЕМЕННОСТИ У ЖЕНЩИН С ХРОНИЧЕСКИМ ГЕПАТИТОМ В

КИБ им. С.П. Боткина ул. Миргородская, 3, Санкт-Петербург, Россия, 191163

Ключевые слова: хронический гепатит В, беременность, вертикальная передача.

По последним данным в мире проживает более 400 млн человек, встречавшихся с вирусом гепатита В. Считается, что больше половины из них было инфицировано вертикальным путем или в раннем детстве, особенно в регионах с высоким уровнем инфицированости населения. Несмотря на то, что доля острого гепатита В в последние годы снижается, доля хронического гепатита В (ХГВ) продолжает расти или, в лучшем случае, остается на прежнем уровне. Не составляет исключения и Санкт-Петербург, в котором эпидемическая ситуация остается более серьезной, чем в целом по России, как показано в табл. 1.

Заболеваемость хроническими гепатитами В и С в России / СПб (на 100 тыс. населения)

Показатель 2010 г. 2011 г. 2012 г.

ХГВ 13,26 / 67,1 13,04 / 64,7 12,64 / 65,7

ХГС 40,18 / 126 40,18 / 125,8 39,14 / 116,6

Одним из показателей общей инфицированности населения является уровень инфицированности беременных женщин. Этот показатель отражает общий уровень инфицированности населения данного региона. Однако в последнее время, в связи с возрастающими миграционными процессами, в том числе и из регионов высоко эндемичных по ГВ, среди беременных показатель инфицированности может быть выше. Кроме того, беременные являются наиболее полно обследуемой частью общества. По нашим данным, среди эпидемиологических предпосылок заражения женщин ГВ на первый план выходит пребывание в высоко эндемичных регионах (до 42%).

Основные вопросы, которые мы себе задаем в отношении женщин с хроническим ГВ, беременных или планирующих беременность, это:

— повлияет ли беременность на течение гепатита В;

— повлияет ли хронический гепатит В на течение беременности;

— каков риск вертикальной передачи вируса гепатита В и что мы можем сделать, чтобы его уменьшить.

Влияние беременности на течение хронического гепатита В. Работ, анализирующих течение ХГВ во время беременности, немного. Считается, что женщины с ХГВ обычно хорошо переносят беременность, если не учитывать пациенток с далеко зашедшими стадиями фиброза и циррозом печени. Обострения гепатита во время беременности наблюдаются редко. Однако в нашей практике имеются наблюдения, указывающие на возможность реактивации во время беременности скрытых форм ХГВ. Под нашим наблюдением находились три женщины, имевшие в анамнезе перенесенный в детстве острый ГВ, у которых в течение длительного времени не определялся HBsAg. Однако на фоне физиологического иммунодефицита, который в норме присутствует во время беременности, у них произошла реактивация хронической инфекции с появлением HBsAg, хотя и в небольшом количестве. При этом количество HBsAg у всех трех пациенток не превышало 100 МЕ/мл, у двоих ДНК HBV не определялась, а у третьей уровень ДНК HBV был ниже 250 МЕ/мл.

Несмотря на то, что во время беременности обострения гепатита встречаются редко, необходимо тщательное наблюдение за беременными с ХГВ, так как описаны случаи обострения ХВГВ во время беременности, вплоть до развития фуль-минантной формы [7].

В то же время обострение гепатита после родов, проявляющееся в первую очередь увеличением уровня АЛТ, явление достаточно частое. Так, по данным некоторых авторов, подъем АЛТ в 3 и более раз в течение 6 месяцев после родов наблюдалось у 45% пациенток [10]. По нашим данным, подъем АЛТ отмечался у 29,4% женщин с репликативной стадией ХГВ [2].

Количественное определение ДНК вируса гепатита В в настоящее время является частью стандартного обследования больных с ХГВ. Однако работ по изучению динамики вирусной нагрузки во время беременности практически нет. В то же время определение вирусной нагрузки необходимо для принятия решения о назначении противовирусной терапии. Количественное определение HBsAg, как отражение количества cccDNA, предоставляет клиницистам дополнительную информацию для определения стадии инфекции и может быть использовано для прогноза эффективности терапии. Мы проанализировали, как меняется вирусная нагрузка и уровень HBsAg во время беременности [1]. Было показано, что существенные изменения уровня HBsAg во время беременности встречаются реже, чем существенные изменения уровня вирусной нагрузки. Причем вирусная нагрузка может меняться во время беременности как в сторону увеличения, так и в сторону уменьшения. Следует отметить, что женщины с высоким уровнем вирусной нагрузки, а также с высоким уровнем HBsAg встречаются нечасто, что соответствует общей ситуации с ХГВ в нашем регионе. Редко встречаются и пациентки с HBeAg+ вариантом ХГВ. Было также показано, что обострение ХГВ после родов достоверно чаще отмечается у женщин с высоким уровнем HBsAg.

Влияние ХГВ на течение беременности. Известно, что вирус гепатита В не обладает тератогенным действием. Имеются исследования, показывающие отсутствие достоверных отличий по весу новорожденных, наличию врожденных

аномалий, частоте развития желтухи новорожденных, преждевременных родов и перинатальной смертности у HBsAg+ женщин в сравнении с контрольной группой [12]. В большинстве случаев ХГВ не оказывает существенного влияния на течение беременности и родов. Опять же это не касается далеко зашедших стадий ХГВ.

Имеются работы, указывающие на повышенную частоту развития гестаци-онного сахарного диабета у женщин с ХГВ, а также на более высокий риск развития послеродовых кровотечений. Однако доказательств причинно-следственных связей этих осложнений беременности с ХГВ нет.

Вертикальная передача. Одной из главных проблем беременности при ХГВ остается возможный риск перинатального инфицирования новорожденного. При вертикальной передаче вируса риск развития ХГВ у ребенка составляет 90%. Понимание факторов, влияющих на частоту вертикальной передачи, важно для снижения риска заражения новорожденных.

Частота вертикальной передачи зависит от многих факторов. Давно известно, что риск перинатального инфицирования у HBeAg+ матерей существенно выше, чем у HBeAg-.

Создание вакцины от гепатита В имело колоссальное значение в снижении риска вертикальной передачи инфекции. В табл. 2 представлены данные о частоте вертикальной передачи до и после введения вакцинации новорожденных.

Частота вертикальной передачи ГВ

Показатель У матерей с HBsAg+ HBeAg+ У матерей с HBsAg+ HBeAg-

Частота вертикальной передачи при отсутствии иммунопрофилактики 70—90% 10-40%

Частота вертикальной передачи при своевременной активно-пассивной иммунизации 7—10% До 5%

Однако, несмотря на достигнутые успехи, остается категория детей, у которых вакцинация оказывается неудачной. В настоящее время не до конца ясно, чем может быть вызвана такая неудача. С одной стороны, это может быть связано с неэффективностью маточно-плацентарного барьера. Недостаточно изучено влияние воспалительных процессов в матке на проницаемость маточно-плацентарного барьера для вирусов. С другой стороны, важную роль в процессе перинатального инфицирования играет вирусная нагрузка у матери. При развитии острого гепатита во время беременности риск перинатальной передачи существенно выше, особенно если заболевание развивается в третьем триместре беременности.

При ХГВ частота перинатальной передачи существенно выше при вирусной нагрузке у матери более чем 106 копий/мл. Зависимость частоты перинатальной передачи от вирусной нагрузки показана на рис. 1 [13].

о н р У 9 ИБУ ДНК (1д копий/мл)

Рис. 1. Зависимость частоты перинатальной передачи от уровня вирусной нагрузки

Какие существуют возможности для снижения вирусной нагрузки у матери во время беременности? В табл. 3 приведены основные препараты из группы нуклеозидных аналогов (НА), применяемые для лечения ХГВ, с точки зрения возможности их использования во время беременности.

Возможность применения НА во время беременности

Препарат По FDA Исследования у беременных Пороки Рекомендации

Ламивудин С 2 мета-анализа, 15 РКИ Нет Рекомендован

Телбивудин В 2 РКИ, 1 мета-анализ Нет Рекомендован

Тенофовир В Нет исследований Нет М.б. рекомендован

Энтекавир С Нет исследований У животных Не рекомендован

Адефовир С Нет исследований У животных Не рекомендован

Давно применяемый препарат, по использованию которого имеется множество рандомизированных исследований и два мета-анализа [9; 4], ламивудин до сих пор не потерял своего значения. Он может быть рекомендован для снижения вирусной нагрузки в третьем триместре беременности. При этом следует помнить, что назначение ламивудина в первых двух триместрах беременности возможно только в тех случаях, когда польза для матери превышает возможный риск для плода. Кроме того, следует помнить, что дальнейшее применение ла-мивудина после родов для лечения ХГВ у матери может привести к возникновению резистентности вируса к этому препарату.

Недавно был опубликован мета-анализ, в котором доказана эффективность телбивудина в снижении частоты вертикальной передачи ГВ [3].

Большинство исследователей сходятся в том, что необходимо назначение НА в третьем триместре при вирусной нагрузке у матери более 107 копий/мл. В случае имевшегося ранее факта перинатального инфицирования рассматривается возможность назначения препаратов при вирусной нагрузке более 106 копий/мл [11].

Еще один способ снижения риска вертикальной передачи, по которому до сих пор нет единого мнения, это кесарево сечение. В большинстве работ указывается, что нет достоверных различий в частоте перинатального инфицирования при кесаревом сечении и естественных родах [5]. Однако в последнее время появились

работы, в которых анализируется частота перинатальной передачи при плановом и экстренном кесаревом сечении [8]. В итоге складывается впечатление, что плановое кесарево сечение, проводимое до разрыва плодного пузыря, снижает риск передачи инфекции (табл. 4).

Кесарево сечение и перинатальное инфицирование

Естественные роды 3,4% 2,5%

— Активно-пассивная иммунизация новорожденных позволяет в большинстве случаев предотвратить вертикальную передачу инфекции.

[1] Belopolskaya M.A.,Volokobinskaya T.V., Firsov S.L. et al. The quantitative HBsAg used to predict the course of chronic hepatitis B in women during pregnancy and after labour // Zhurnal Infectologii. — 2013. — in press.

[2] Belopolskaya M.A., Voronina O.I. Pregnancy and viral hepatitis B // Vestnik RUDN. — 2012. — 5. — P. 465—75.

[3] Deng M., Zhou X., Gao S. et al. The effects of telbivudine in late pregnancy to prevent intrauterine transmission of the hepatitis B virus: a systematic review and meta-analysis // Virol J. — 2012. — V. 9. — P. 185.

[4] Han L., Zhang H.W., Xie J.X. et al. A meta-analysis of lamivudine for interruption of mother-to-child transmission of hepatitis B virus // World J Gastroenterol. — 2011. — V. 17(38). — P. 4321—33.

[5] Hu Y., Chen J., Wen J. et al. Effect of elective cesarean section on the risk of mother-to-child transmission of hepatitis B virus // BMC Pregnancy Childbirth. — 2013. — V. 13(1). — P. 119.

[6] Lee C., Gong Y., Brok J. et al. Effect of hepatitis B immunisation in newborn infants of mothers positive for hepatitis B surface antigen: systematic review and meta-analysis // BMJ. — 2006. — V. 332. — P. 328.

[7] Mahtab M.A., Rahman S., Khan M. et al. Etiology of fulminant hepatic failure: experience from a tertiary hospital in Bangladesh // Hepatobiliary Pancreat Dis Int. — 2008. — V. 7(2). — P. 161—4.

[8] Pan C.Q., Zou H.B., Chen Y. et al. Cesarean Section Reduces Perinatal Transmission of Hepatitis B Virus Infection From Hepatitis B Surface Antigen-Positive Women to Their Infants // Clin Gastroenterol Hepatol. — 2013. — V. 11(10). — P. 1349—55

[9] Shi Z., Yang Y., Ma L. et al. Lamivudine in late pregnancy to interrupt in utero transmission of hepatitis B virus: a systematic review and meta-analysis // Obstetrics and Gynecology. — 2010. — V. 116(1). — P. 147—159.

[10] ter Borg M.J., Leemans W.F., de Man R.A. et al. Exacerbation of chronic hepatitis B infection after delivery // J Viral Hepat. — 2008. — V. 15(1). — P. 37—41.

[11] Tran T.T. Management of hepatitis B in pregnancy: weighing the options // Cleve Clin J Med. — 2009. — V. 76 (3). — P. 25—9.

[12] Wong S., Chan L.Y., Yu V. et al. Hepatitis B carrier and perinataloutcome in singleton pregnancy // Am J Perinatol. — 1999. — V. 16(9). — P. 485—8.

[13] Zou H., Chen Y., Duan Z. et al. Virologic factors associated with failure to passive-active immunoprophylaxis in infants born to HBsAg-positive mothers // J Viral Hepat. — 2012. — V. 19(2). — P. 18—25.

MANAGEMENT OF PREGNANT WOMEN WITH CHRONIC HEPATITIS B

Mirgorodskaya str., 3, St-Petersburg, Russia, 191163

Key words: viral hepatitis B, pregnancy, vertical transmission.

Читайте также: