Прогредиентное течение гепатита и

Лектор – к.м.н., ассистент Мананова Эльмира Равилевна

Острые вирусные гепатиты (продолжение)

Формы вирусных гепатитов:

· С преобладанием цитолитического синдрома (о чем свидетельствует интоксикационный синдром) на фоне различной интенсивности желтухи

· Повышение активности печеночных трансаминаз (АлАТ и АсАТ) при отсутствии кожного зуда

· С преобладанием холестатического синдрома (наличие интенсивной яркой желтухи и кожного зуда при весьма умеренных явлениях общей интоксикации и невысоком уровне цитолитических ферментов в крови)

Если клинические проявления отсутствуют, то говорят о бессимптомных формах, среди которых выделяют:

· Субклиническую, когда отсутствуют клинические проявления, при наличии лабораторных данных и наличием специфических маркеров инфекции

· Инаппарантную, когда нет клинических проявлений и лабораторных изменений, но есть специфические маркеры инфекции

1. Острое (в первые 6 месяцев от начала болезни)

· Циклическое. Инфекционный процесс протекает 1-1,5 месяцев, характеризуется быстрым обратным развитием клиники на фоне прекращения репликации, элиминации и санации

· Прогредиентное (затяжное) – выделяют только в России

· Хроническое. На протяжении более 6 месяцев от начала болезни

2. Продромальный (преджелтушный) длится около 4-10 дней

3. Разгара болезни (желтушный) длится около 2-6 недель

4. Период реконвалесценции длится 2-12 месяцев

Тип вирусного гепатита	Инкубационный период (в днях)
Средний	Предельный
ВГА	10-50
ВГВ	30-200
ВГС	21-140
ВГδ
Суперинфекция	21-49
Коинфекция	40-200
ВГЕ	15-40
ВГG	14-20

Варианты течения преджелтушного периода

1. Астеновегетативный синдром (выражен при всех вирусных гепатитах)

2. Диспепсический синдром (регистрируется при всех вирусных гепатитах, но чаще при ВГА и ВГЕ, т.к. именно для этих гепатитов характерна энтеральная фаза)

3. Артралгический синдром (характерен для ВГВ, ВГС, ВГδ). Боли в суставах при этом не сопровождаются их деформацией и признаками воспаления

4. Псевдогриппозный (гриппоподобный синдром) характерен для ВГА и ВГЕ. Лихорадка держится не более 2-3 дней, катаральные симптомы отсутствуют

5. Аллергический синдром (бывает редко, при ВГВ, ВГС, ВГδ). При этом появляется уртикарные высыпания, может подниматься температура.

Порог выявления желтухи – концентрация общего билирубина в крови 35 мкмоль/л. Сначала желтуха появляется на слизистых и склерах, затем на туловище и конечностях (постепенно). Обратное развитие желтухи идет в обратном порядке (конечности → туловище → склеры → слизистые).

Кризис желтушного периода – на фоне сохранения иктеричности, пациент отмечает осветление мочи. Произошел перелом (положительная динамика).

Период реконвалесценции характеризуется быстрым обратным развитием клинических проявлений. Выздоровление: исчезают клинические проявления, затем наблюдается положительная динамика в лабораторных показателях как специфических, так и неспецифических, в последнюю очередь отмечается улучшение морфологических изменений (биопсия печени).

Критерии выписки из стационара при острых вирусных гепатитах

1. Клиническое выздоровление (положительная динамика клинической …)

2. Нормализация лабораторных показателей (ФПП, возможно сохранение уровня АлАТ в пределах 2 норм)

Диспансеризация проводится по приказу №408 от 1989 г МЗ СССР.

1. Вирусный гепатит А:

· Обычно начинается остро

· У большинства пациентов в преджелтушном периоде наблюдается кратковременная лихорадка без катаральных явлений

· С момента появления желтухи состояние обычно улучшается

· В большинстве случаев заболевание протекает легко

· Выраженность клинических проявлений зависит от возраста пациента (в детстве переносится легче)

· Хронизация, рецидивы не характерны

· Низкие показатели летальности: 0,05-0,1%

2. Вирусный гепатит Е:

· Заболевание начинается остро, как при ВГА, но самочувствие после снижения температуры и появления желтухи не улучшается

· Вирус поражает не только гепатоциты, но и почечную ткань, поэтому гепатит нередко сочетается с гломерулонефритом

· У беременных очень тяжелое течение с высокой летальностью (30-60%)

3. Вирусный гепатит В:

· ВГВ работает опосредованно через иммунную систему, не оказывая прямого цитопатического действия

· Заболевание развивается постепенно, медленно

· С момента появления желтухи самочувствия не только не улучшается, но часто ухудшается

· В преджелтушный и желтушный периодах возможны различные аллергические проявления

· Заболевание чаще протекает в среднетяжелой форме – 75%, тяжелой – 1-5%, остальные легкие

· Должны настораживать легкие формы

· Возможно прогредиентное течение, переход в хронические формы (5-10%), носительство

4. Вирусный гепатит С:

· Начинается постепенно, часто без четко выраженного преджелтушного периода

· Протекает преимущественно в виде легких форм, тем не менее, в большинстве случаев дает хронизацию (80-100%)

· HCV-инфекция иногда распознается лишь тогда, когда у больного уже сформировался цирроз печени

5. Вирусный гепатит δ:

· Если заболевание протекает по типу ко-инфекции, то течение достаточно тяжелое, но заканчивается чаще полным очищением организма от возбудителя

· Если же по типу суперинфекции, то характерны обострения, рецидивы, хронизация

Диагностика острых вирусных гепатитов

1. Эпидемиологический анамнез

2. Клинические данные

3. Лабораторные данные (специфические и неспецифические показатели)

Специфическая диагностика острых вирусных гепатитов

Серологический (ИФА)	Молекулярно-биологический (ПЦР)
ВГА
АТ к HAVAg класса IgM (появляются в последние 5-10 дней инкубационного периода)	РНК ВГА (не информативен)
ВГВ
HBsAg, HBeAg, АТ к HBcoreAg класса IgM HBsAg определяется через 3-5 недель после инфицирования	ДНК ВГВ через 1-2 недели после инфицирования
ВГС
АТ к HCVAg класса IgM обнаруживается на 5-6 неделе после инфицирования в 80% случаев, через 12 недель в 90%, сероконверсия может произойти вплоть до 6 месяцев после инфицирования	РНК ВГС

Осложнения острых вирусных гепатитов

1. Со стороны ЖКТ (по дискинетическому типу)

2. Острая печеночная энцефалопатия – обратимое поражение головного мозга (энцефалопатия) первично печеночного генеза, основными этиологическими факторами которой являются:

· Вирусный гепатит В

· Вирусные гепатиты смешанного генеза (суперинфекция В+δ, В+С)

В основе острой печеночной энцефалопатии лежит гипериммунная реакция, ведущая к фульминантному течению, в результате развивается некроз печени.

Составляющие острой печеночной энцефалопатии

1. Энцефалопатия (I-IV степени)

2. Некроз печени:

· Спонтанные боли в области печени

· Печеночный запах изо рта

3. Печеночно-клеточная недостаточность

· Увеличение симптомов интоксикации

Ранняя лабораторная диагностика острой печеночной энцефалопатии:

1. Снижение протромбинового индекса (менее 50%, в норме 80-100%)

2. Раннее исчезновение вирусных антигенов

3. Сначала увеличение концентрации АлАТ, затем ее снижение (вследствие некроза) – фермент цитоплазмы.

Летальность от острой печеночной энцефалопатии вирусной этиологии сейчас составляет 80-90%.

Исходы острых вирусных гепатитов:

· Выздоровление с частичными остаточными явлениями (увеличение печени)

· Манифестация синдрома Жильбера

· Переход в хроническую форму

Дифференциальная диагностика желтух

Тип желтухи	Причина	Нозологические примеры
Гемолитическая (надпеченочная)	Увеличение гемолиза, нарушение конъюгации непрямого билирубина	Отравление гемолитическими ядами, врожденные формы гемолитических желтух и т.д.
Паренхиматозная (печеночная)	Поражение гепатоцита	Вирусные гепатиты, токсические, лекарственные гепатиты
Механическая (подпеченочная)	Снижение или прекращение оттока желчи по внепеченочным желчным протокам	Желчнокаменная болезнь, опухоли, стриктуры и т.д.

Лечение острых вирусных гепатитов

1. Постельный или полупостельный режим (в остром периоде)

2. Лечебное питание (стол №5 или №5А в острую фазу при среднетяжелом и тяжелом течении болезни)

3. Обильный прием жидкости (V = 2-2,5 л), при отсутствии противопоказаний для естественной пероральной детоксикации

4. Ограничение приема лекарственных средств

6. Желчегонные лекарственные средства на спаде желтухи

Принципы терапии острой печеночной энцефалопатии

1. Строгий постельный режим

2. Режим питания с ограничением поступления белка в ЖКТ. Предпочтение отдается растительным и молочным белкам. Прием белка ограничивается до 0,5 г/кг, в особо тяжелых случаях белок из рациона исключается

3. Освобождение кишечника от азотистых веществ:

· Ежедневные высокие очистительные клизмы

· Лактулоза (нормаза, дюфалак). Снижает образование аммиака и ускоряет транзит пищи через кишечник

4. Детоксикационная терапия (внутривенные инфузии, плазмаферез и др.)

5. Профилактика и лечение синдрома ДВС и отека головного мозга

• Что такое Острый вирусный гепатит В (ОВГВ)
• Патогенез (что происходит?) во время Острого вирусного гепатита В (ОВГВ)
• Симптомы Острого вирусного гепатита В (ОВГВ)
• Диагностика Острого вирусного гепатита В (ОВГВ)
• Лечение Острого вирусного гепатита В (ОВГВ)
• К каким докторам следует обращаться если у Вас Острый вирусный гепатит В (ОВГВ)

Что такое Острый вирусный гепатит В (ОВГВ)

Вирус гепатита В принадлежит семейству гепадновирусов, содержит в своем составе ДНК и имеет несколько антигенов (HBsAg - поверхностный антиген, образующий наружную оболочку, прежде называемый "австралийским" антигеном; нуклеокапсид возбудителя содержит HBcAg - сердцевидный антиген, определяемый только в ткани печени; HBeAg - антиген инфекциозности). Недостаточно изученными остаются HBxAg, ДНК и ферменты ДНК-полимераза и протеинкиназа. Каждый из антигенов вируса вызывает гуморальный иммунный ответ, проявляющийся выработкой соответствующих антител (HBsAb, HBeAb и НВсАЬ). Все антигены вируса гепатита В и образующиеся к ним антитела являются маркерами инфекционного процесса. Различные сочетания этих маркеров характеризуют определенную стадию течения процесса. Существуют генетические варианты вируса, мутанты, отличающиеся нуклеотидными последовательностями ДНК, характеризующиеся быстрым прогрессированием процесса и формированием цирроза печени при малой эффективности этиотропной терапии, Все антигены вируса гепатита В и образующиеся к ним антитела являются маркерами инфекционного процесса. Различные сочетания этих маркеров характеризуют определенную стадию течения процесса.

Вирус гепатита В характеризуется высокой устойчивостью к физическим и химическим факторам. Его инактивация наступает при автоклавировании в течение 30 мин. Источниками Данной инфекции являются больные хроническими и острыми формами заболевания. Основным источником заражения являются больные субклиническими и клиническими формами острого и хронического гепатита, а также вирусоносители.

При естественном пути заражение происходит через кровь больного, слюну, сперму, вагинальные выделения, пот, слезу (перинатально, при половых гомо- и гетеросексуальных контактах, кровяных бытовых контактах и т. д.). В других жидкостях организма концентрация поверхностного антигена невелика. Для контактно-бытового механизма заражения непременным условием является нарушение целостноти слизистых и кожных покровов.

Парентеральный (искусственный) путь заражения реализуется при Здании вируса в кровь при выполнении лечебно-диагностических манипуляций с использованием нестерильного инструментария, пРй внутривенном введении наркотических средств и медикаментов, крови и ее компонентов. Наиболее частое заражение пациентов наблюдается в отделениях гемодиализа, стоматологических, хирургических акушерско-гинекологических отделениях, при проведении гастроэнтерологических процедур, иглорефлексотерапии; при нанесении татуировок, выполнение пирсинга, маникюра, различных косметических процедур, прокалыванию ушей, в процессе ритуальных обрядов.

Новорожденные дети могут заразиться от матери, инфицированной HBV, внутриутробно, во время родов или после рождения. ОВГВ наиболее часто болеют взрослые люди и дети первого года жизни. Доля ОВГВ в суммарной заболеваемости вирусными гепатитами возросла за последние годы с 6 до 26 %. При этом 60 % всех заболевших составляют лица подросткового и молодого возраста.

Для данного патологического процесса характерно отсутствие периодических подъемов и спадов заболеваемости, относительно частое вовлечение в эпидемический процесс медицинских работников, имеющих контакт с кровью, а также частое формирование хронических форм.

Патогенез ОВГВ довольно сложен и представляет им-мунологически опосредованную цепь реакций, характеризующихся активацией Т- и В-клеточного звена иммунитета, формированием аутоиммунных процессов. Повреждающее действие ЦИК может обусловить развитие внепеченочных проявлений заболевания. Инкубационный период ОВГВ при отсутствии 8-антигена составляет 6 нед - 6 мес.

Из места внедрения вирус ГВ проникает в печень, в клетках которой происходит его репликация. Установлено, что вирус не обладает прямым цитолитическим эффектом на гепатоциты, а цитолиз клеток печени является результатом нарастающего иммунного ответа на гепатоциты, пораженные вирусом.

HBcorAg совместно с антигеном видовой специфичности I класса HLA являются непосредственной мишенью на мембранах гепатоцитов для сенсибилизированных цитотоксических Т-лимфоцитов. Их презентация на мембранах гепатоцитов, а также активный синтез аутоиммунных антител к измененным тканям печени и отдельным субклеточным структурам (митохондриям) инициируют цитотоксические реакции. Указанный механизм является ведущим в цитолизе гепатоцитов. В результате интегративных или репликативных процессов в гепатоцитах развиваются цитолитический, мезенхимально-воспалитель-ный, холестатический синдромы, что приводит к различным функциональным и структурным нарушениям печени с появлением определенных клинических и лабораторных признаков.

Проявлением цитолитического синдрома является нарушение про-ицаемости клеточных и субклеточных мембран гепатоцитов. При этом наблюдается повышение активности цитолитических ферментов АлАТ и АсАТ, ЛДГ, малатдегидрогеназы и повышение сывороточного железа. Вследствие нарушения белковосинтетической функции печени снижается синтез альбумина и протромбина.

О развитии мезенхимально-воспалительного синдрома свидетельствуют повышение содержания крупнодисперсных белков 3- и у-глобулинов, повышение тимоловой пробы и снижение сулемового титра.

Показателями холестатического синдрома являются повышение активности щелочной фосфатазы, лейцинаминопептидазы и у-глутамилтранспептидазы. При выраженных воспалительных и дегенеративных изменениях в печени нарушается ее функциональное состояние, в патологический процесс вовлекаются различные органы и системы.

Особенности клинических проявлений. Инкубационный период заболевания составляет 45-160 дней, чаще 3-4 мес. Течение и исход заболевания зависят от силы и адекватности иммунного ответа. При адекватном быстром ответе развиваются среднетяжелые и редко тяжелые формы, а при замедленном - легкие формы заболевания. Острое циклическое течение заболевания характеризуется преджелтушным (продромальным), желтушным периодами и выздоровлением.

Преджелтушный (продромальный) период заболевания, длящийся 1-4 нед, характеризуется постепенным началом. У 1/3 больных наблюдается артралгия, преимущественно в ночное время суток, урти-арная сыпь, зуд кожи. Как правило, высокая температура отсутствуй ет, возможно появление субфебрильных цифр. Характерны астеновегетативный синдром в виде слабости, повышенной утомляемости, головных болей; диспепсический синдром, характеризующийся тошнотой, рвотой, снижением аппетита, метеоризмом, чувством тяжести, иногда болью в правом подреберье. Пальпаторно отмечается гепатомегалия (консистенция печени мягкая) и реже - спленомегалия. Иногда начало заболевания может характеризоваться лишь потемнением Мочи (обычно за 2-3 дня до появления желтухи) или иктеричностью слизистых. Температура тела может быть нормальной или субфебрильной.

Желтушный период продолжается от нескольких дней до нескольких месяцев, чаще 2-6 нед. С появлением желтухи самочувствие больных ухудшается (главным образом при среднетяжелом и тяжелом течении заболевания), желтуха прогрессирует, нарастают явления интоксикации: прогрессируют слабость, головные боли, диспепсические симптомы (анорексия, тошнота, рвота), нарушается сон, могут появиться геморрагические явления (кровянистые выделения из носа, кровоточивость десен, микрогематурия). Печень увеличена, чувствительна при пальпации, сохраняется спленомегалия. Наблюдаются гипотония, бра-дикардия, сохраняется чувство тяжести, боль в эпигастральной области и правом подреберье. Желтушная форма с холестатическим компонентом характеризуется выраженными признаками холестаза (интенсивная желтуха, зуд кожи, незначительное увеличение активности ЩФ при повышении активности АлАТ).

Период спада желтухи более продолжительный, чем период нарастания. Постепенно исчезают все признаки заболевания, восстанавливаются функции печени. У ряда больных наблюдаются обострения процесса. В 1-3 % случаев регистрируются рецидивы заболевания.

В восстановительном периоде у части больных наблюдается затяжная реконвалесценция.

При безжелтушной форме ВГВ течение чаще прогредиентное. У больных появляется слабость, недомогание, быстрая утомляемость, снижение аппетита, чувство тяжести в правом подреберье. При осмотре выявляется увеличение печени, селезенки У таких больных врачи чаще всего диагностируют астеновегетативный синдром или синдром хронической усталости

Субклинические и инаппарантные формы ОВГВ также имеют прогредиентное течение и обычно диагностируются только при обнаружении маркеров ОВГВ в крови.

Все указанные формы ОВГВ с высоким риском хронизации процесса играют большую роль в распространении заболеваемости ОВГВ, инфекции протекает преимущественно в среднетяжолой, реже в легкой форме.

В случаях тяжелого течения могут появиться такие симптомы, как головокружение, мелькание "мушек" перед глазами, выраженная адинамия, тахикардия, болезненность в области печени при пальпации, наклонность к задержке жидкости (отечно-асцитический синдром)" геморрагический синдром, острая печеночная и печеночно-почечная недостаточность. Возможна лихорадка с нейтрофильным лейкоцитозом, падение протромбинового индекса, более высокое повышение АсАТ по сравнению с АлАТ. При дальнейшем прогрессировании процесса, в случае развития тяжелых и фульминантных форм, активность аминотрансфераз снижается, но повышается уровень билирубина, заболевание может осложниться острой печеночной энцефалопатией (ОПЭ) и комой.

Мутантные штаммы вируса вызывают быстрое прогрессирование болезни по сравнению с "диким", чаще формируется цирроз печени.

Особенности диагностики. Маркерами активно текущей инфекции являются HBsAg, HBeAg, HBcAb IgM, специфическая вирусная ДНК и ДНК-полимераза. Завершившаяся инфекция характеризуется выявлением в кроэи HBsAb, HBs IgG. Длительная персистенция HBsAg и HBeAg в организме больного свидетельствует о возможной хрониза-ции патологического процесса

Первым маркером ОВГВ является HBsAg, который может появляться в крови еще в инкубационном периоде и определяется в желтушном периоде, а затем исчезает в течение первого месяца от ее начала. Кроме этого, уже к концу инкубационного периода в крови можно обнаружить следующие маркеры HBV: DNA HBV, HBeAg, анти-HBcor IgM.

В желтушном периоде крови сохраняются маркеры репликации HBV, уменьшается содержание Т-лимфоцитов, заметно возрастает количество Т-хелперов, уменьшается уровень Т-супрессоров, коэффициент CD4+/CD8+. При холестатическом варианте течения ОВГВ выявляется биохимический синдром холестаза.

В крови больных с безжелтушной формой заболевания обнаруживаются маркеры ОВГВ: HBsAg, HBcAb IgM, повышение активности АлАТ.

В период реконвалесценции позднее других лабораторных биохимических показателей нормализуется активность АлАТ (часто через 1-3 мес от начала заболевания).

Через 3-4 мес от начала заболевания появляются HBsAb, ретроспективно свидетельствующие о ранее перенесенном ОВГВ. При тяжелых формах гепатита HBsAb могут определяться в сыворотке крови с первых дней желтухи. Наиболее информативными с точки зрения специфичности являются НВс IgM, выявляемые параллельно с HBsAg Уже в конце инкубационного периода и сохраняющиеся в течение всего периода клинических проявлений Маркером активно текущей инфекции является сочетание HBcAb IgM с HBeAg. Высокую репликативную активность показывает обнаружение HBeAg (параллельно с BsAg) в конце инкубационного периода, исчезающего через несколько дней после начала желтухи, с последующим появлением НВеАЬ. оявление сероконверсии свидетельствует о благоприятном течении заболевания. Признаком элиминации вируса из организма является счезновение HBcAb IgM. HBcAb IgG сохраняются пожизненно.

Утверждением диагноза при отрицательном результате при исследовании HBsAg является обнаружение HBeAb IgM Метод полимеразной цепной реакции (ПЦР) применяют для подтверждения возможного инфицирования мутантными штаммами ОВГВ (HBeAg отсутствует при наличии HBsAg, HBeAb, DNA HBV).

При морфологическом исследовании в печени обнаруживаются дистрофические изменения в гепатоцитах, зональные или субмассивные массивные некрозы. Течение и исход заболевания определяются процессами интеграции или репликацик.

Если происходит внедрение - интеграция генетического аппарата вируса в геном гепатоцита (интегративный гепатит), то заболевание, как правило, принимает первично-хроническое, длительное и относительно благоприятное течение. При этом суперинфекция ОВГС или ОВГБ может привести к активной репликации вируса. Интегративное течение ВГ может быть исходом в первичную карциному печени. В случаях репликации вируса, возникшей после инфицирования, развиваются острые формы ВГВ с различной степенью тяжести, происходит гибель пораженных гепатоцитов, элиминация вируса и выздоровление (репликативный гепатит).

Особенности лечения ОВГВ. Пациенты, у которых выявляется мутантный штамм HBV, хуже поддаются лечению препаратами интерферона, чем больные "диким" штаммом.

При легкой и среднетяжелой формах ОВГВ с умеренной интоксикацией больные в медикаментозной терапии не нуждаются. Лечение у них Может ограничиваться базисной терапией, включающей режим, диету, Загдиту печени от дополнительных энергетических и медикаментозных нагрузок. В первые 1-2 нед показан постельный режим. Целесообразно полноценное калорийное щадящее питание (до 3000 ккал). необходимо исключить жареные, копченые, маринованные блюда, пряные и экстрактивные компоненты, алкоголь Рекомендуется обильное питье - до 2-3 л в сутки При наличии симптомов интоксикаций показано внутривенное капельное введение растворов (5 % раствор глюкозы, мафусол, реополиглюкин и др.).

Больные с тяжелым течением заболевания подлежат лечению в палатах интенсивной терапии, а при необходимости и в отделении реанимации. Им показаны инфузионная терапия, коррекция диуреза

ИФН-0С2 применяются в ранние сроки ОВГВ (до 7-го дня желтухи) в дозе 2 млн ME в сутки в течение 10 дней внутримышечно Препараты оказывают положительное влияние на клиническое течение болезни и динамику лабораторных показателей, способствуют более быстрому исчезновению интоксикации, сокращают длительность желтушного периода, сроки присутствия HBsAg, частоту суперинфекций, стимулируют интерфероногенез и синтез простагландинов.

Удлинение курса лечения при затяжном течении ОВГВ до 1-2 мес при однократном введении препарата в дозе 1-2 млн ME 1-2 раза в неделю дает терапевтический эффект у 84,6 % больных

При благоприятном течении острой циклической формы ВГВ с адекватным иммунным ответом лечение интерферонами не применяется, так как в большинстве случаев заболевание заканчивается полным выздоровлением. Хронизация процесса наблюдается редко (в 5-10 % случаев).

В случае развития заболевания на отягощенном преморбидном фоне, при наличии хронических или острых патологических процессов, сопровождающихся иммунодепрессией на фоне показателей длительно существующей высокой репликативной активности вируса (наличие в крови HBV DNA, HBeAg, HBcAb IgM), показана интерфероно-терапия в наиболее ранние сроки заболевания,

Циклическая желтушная и безжелтушная формы ОВГВ с минимальной или с умеренно выраженной интоксикацией при наличии адекватного иммунного ответа могут заканчиваться элиминацией вируса и полным выздоровлением. Лечение таких больных может ограничиться только базисной терапией.

Таким образом, показаниями к интерферонотерапии больных ОВГВ являются легкие и среднетяжелые формы ОВГВ с высокой активностью инфекционного процесса, длительным нахождением HBsAg. HBeAg, HBcorAg, HBV DNA и отсутствием их сероконверсии, а также наличием стойкого вторичного иммунодефицита

Прогноз. Наиболее частым исходом ОВГВ без дельта-инфекций является выздоровление (90 %) При длительности заболевания до 6 мес более процесс переходит в хроническую форму (5-10 %) Интересным является тот факт, что хронизация чаще наблюдается после легких форм болезни. У 2 % в последующем может развиться цирротическая стадия заболевания и ГЦК Ряд гепатологов не исключает возможности формирования бессимптомного носительства HBsAg. Отмечено формирование поздних осложнений со стороны билиарной системы (нарушение моторики желчного пузыря и сфинктера Одди, желчевыводящих путей, которое протекает по гипертоническому или гипотоническому типу, нарушение тонуса желчного пузыря и сфинктеров (гипертонический желчный пузырь и гипотонический или атонический, застойный желчный пузырь) и манифестация постгепатитной гипербилирубинемии Жильбера.

В зарубежной клинической практике и литературе острый ГВ рассматривается как прогностически благоприятная доброкачественная саморазрешающаяся патология печени (self limited benign liver disease). Такая оценка приводится, в частно-сти, и в последнем издании широко известного руководства Sh.Sherlock, Dooley J. (1996). Однако с такой обобщенной оценкой нельзя согласиться. Ведь у 5-10 % больных острый ГВ трансформируется в хронический. Следовательно, уже этот факт позволяет утверждать, что острый ГВ по характеристике течения инфекционного процесса и его исходам неоднороден. Практически важно выделять больных острым ГВ, которым угрожает и не угрожает хронизация. В нашей практике принято разграничи-вать острый ГВ циклического течения — благоприятный вариант, заканчивающийся вы-здоровлением, и острый ГВ прогредиентного течения — потенциально неблагоприятный вариант с угрозой хронизации. Они требуют раздельного обсуждения.
Инкубация. ГВ, в противопоставление ГА, называют гепатитом с длительной инкубацией, ее продолжительность варьирует в широких пределах от 45 до 160 дней, чаще составляет 3-4 мес. Согласно нашим наблюдениям, при циклическом течении HBV-инфекции чаще регистрируется более короткая инкубация, и, наоборот, при про-гредиентном- более длительная. При этом, конечно, приходится учитывать и роль других факторов. Так, продолжительность инкубации зависит от инфицирующей дозы HBV, например, при посттрансфузионном заражении она короче. Короткая инкубация характерна также при заражении детей первых месяцев жизни. Однако это скорее со-ответствует особенностям трансплацентарного пути заражения.
Уже в инкубационном периоде у больных закономерно регистрируются в крови HBsAg и HBeAg, что подтверждает их потенциальную эпидемиологическую опасность. Нередко наслаивающиеся на HBV-инфекцию интеркуррентные заболевания могут затруд-нить оценку продолжительности инкубации.
Острый гепатит В циклического течения. Развивается у лиц с адекватным им-мунным ответом, быстрым или замедленным, протекает с клинически манифестными проявлениями болезни, преимущественно средней тяжести, с желтухой, и заканчива-ется выздоровлением (схема 5).

Схема 5
Острый гепатит В циклического течения

Рис. 7. Сравнительная частота (%) выявления HBV ДНК в крови при разной тяжести острого гепатита В (данные первичного обследования).

Рис. 8. Сравнительная частота (%) обнаружения HBeAg в крови при разной тяжести острого гепатита В (данные первичного обследования).

В желтушную фазу успевают произойти характерные для ГВ иммунологические сдвиги. Они характеризуются уменьшением в крови общего содержания Т-лимфоцитов, увеличением субпопуляции клеток, несущих усиливающую хелперную функцию и, наобо-рот, тенденцией к относительному снижению субпопуляции супрессорных клеток, иг-рающих роль ингибиторов иммунной реакции, предупреждающих ее чрезмерность. Вели-чина коэффициента иммунорегуляции (Т-хелперы/Т-супрессоры) заметно возрастает, что характеризует полноценность иммунного ответа. Целенаправленность иммунной реакции была подтверждена в наших наблюдениях установлением сенсибилизации Т-лимфоцитов к вирусспецифическим антигенам — HBсAg и HBeAg.

Рис. 9. Распределение содержания HBsAg в крови при разно и тяжести острого гепатита В (данные пер-вичного обследования)

Восстановительный период. При остром ГВ циклического течения характеризу-ется быстрой нормализацией клинических данных и лабораторных сдвигов. Это отно-сится прежде всего к легкой форме ГВ. При среднетяжелой и, тем более, тяжелой формах ГВ длительность восстановительного периода существенно возрастает, норма-лизация АлАТ большей частью наступает через 1.5-3 мес от начала болезни и позже.
При легкой форме ГВ динамический контроль за АлАТ позволяет разграничить нормальную и затянувшуюся реконвалесценцию. При этом учитываются сроки нормали-зации и уровень сохраняющейся гипертрансаминаземии. Полное прекращение гиперфер-ментемии до 45-го дня болезни соответствует нормальной, а в более поздние сроки — затянувшейся реконвалесценции. Согласно материалам Нижегородского гепатологи-ческого центра среди 360 больных с легкой формой ГВ нормальная реконвалесценция была зарегистрирована в 78.8 %, затянувшаяся — 21.2 %. Подчеркнем, что при ГВ циклического течения при обоих вариантах восстановительного периода с нормальной и затянувшейся реконвалесценцией длительное динамическое наблюдение (6-12 мес) подтверждает отсутствие хронизации у всех без исключения больных. Это, собствен-но, и характеризует его принципиальное отличие от ГВ прогредиентного течения. Остаточные явления наблюдались у немногих реконвалесцентов: остаточная гепатоме-галия — в 18 %, поражение желчных путей — 5.4 %, поражение поджелудочной железы -3.0%, постгепатитная гипербилирубинемия — 2.6 %. В согласии с литературными ма-териалами наши наблюдения подтверждают, что остаточные явления критерием угрозы хронизации не являются.
Желтушная форма с холестатическим компонентом. При ГВ регистрируется у 5-10 % больных с желтухой. В основном соответствует типичной цитолитической форме. Отличается преимущественной выраженностью признаков холестаза (зуд кожи, субфеб-рилитет в фазу желтухи, относительная длительность желтухи). Вместе с тем, как и при цитолитической форме, отмечается выраженное увеличение АлАТ при отсутствии существенного повышения щелочной фосфатазы.
Желтушная форма атипичная. При ГВ, как и других вирусных гепатитах, встре-чается редко (0.5-1 %). В клинической картине болезни преобладают признаки холе-стаза. Ведущая жалоба-зуд кожи, не купируемый обычно проводимыми мероприятиями. Характерны субфебрилитет, повышение СОЭ, увеличение щелочной фосфатазы.
Безжелтушная форма. При остром ГВ циклического течения маловероятна. У та-ких больных особенно важен динамический контроль за специфическими маркерами HBV для исключения прогредиентного течения HBV-инфекции.
Острый гепатит В прогредиентного течения. Прогредиентный вариант ГВ, в от-личие от циклического, клинически характеризуется стертым малосимптомным течени-ем болезни, сочетающимся с длительно сохраняющейся высокой репликативной актив-ностью HBV, определяющей угрозу хронизации (схема 6). Выделение прогредиентного течения HBV-инфекции важно для прогнозирования угрозы хронизации и обоснования превентивной терапии.

Схема 6
Острый гепатит В прогредиентного течения

Рис. 10. Сравнительная частота хронизации и выздоровления после острого гепатита В при разной тя-жести болезни: 1 — тяжелая форма (36 б-х), 2 — среднетяжелая форма (286 б-х), 3 — легкая форма (126 б-х)

Рис. 11. Сравнительная продолжительность циркуляции HBsAg в крови при разной тяжести острого ге-патита В

Вместе с тем, диагностика безжелтушных форм ГВ крайне важна. При сочетании с высокой активностью инфекционного процесса данная категория больных представ-ляет основную группу высокого риска хронизации. Возможность распознавания без-желтушных форм ГВ, полагаем, зависит от двух основных факторов. Первый — обра-щаемость больных, что требует самой широкой просветительной работы в разных группах населения. Второй — нацеленность врачей. При целеустремленном, а не фор-мальном осмотре, та же первичная информация позволяет предположить безжелтушную форму вирусного гепатита и провести соответствующее обследование больного с ин-дикацией маркеров HBV, важное для подтверждения диагноза и установления риска хронизации.
При безжелтушной форме гепатита, как и желтушной, при объективном исследо-вании больных закономерно регистрируется увеличение печени, иногда в сочетании с увеличением селезенки. При лабораторном скрининге выявляется повышение АлАТ. Оп-ределяющее значение имеет индикация специфических маркеров HBV — HBsAg, HBeAg, анти-НВс IgM.
Общая продолжительность болезни при безжелтушной форме варьирует в широких пределах. Ухудшение самочувствия фиксируется обычно в первые дни болезни, что соответствует активной репликации вируса, а в дальнейшем сглаживается. Длитель-ное сохранение субъективных проявлений болезни в сочетании с увеличением печени, повышением АлАТ должны вызвать особое беспокойство врача. У таких больных важно безотлагательно провести индикацию маркеров HBV.
В практике работы Нижегородского гепатологического центра в более ранний период среди взрослых больных ГВ, направленных для госпитализации, безжелтушная форма наблюдалась у 1-2 %, последние два года их частота возросла до 5-6%. В этом можно видеть косвенное подтверждение преимущественной готовности врачей первого звена к диагностике безжелтушных форм вирусных гепатитов.
Субклиническая и инаппарантная формы. Развиваются исключительно при про-гредиентном течении ГВ. Диагностируются при целенаправленной скрининговой инди-кации специфических маркеров HBV в группах повышенного риска заражения (доноры и реципиенты крови, наркоманы, алкоголики, гомосексуалисты, лица, приехавшие из гиперэндемичных регионов, дети, рожденные от инфицированных матерей и др.). Осо-бого внимания заслуживают лица с субклиническими формами ГВ, у которых выявляют-ся признаки активной репликации вируса (HBeAg, HBV-ДНК). Они требуют динамиче-ского контроля в целях установления наличия прогредиентного течения HBV-инфекции.
Критерии повышенного риска хронизации (данные первичного обследования). Как это показано на схеме б, характеризуются несоответствием клинически легкого стертого течения острой фазы болезни и высокой репликативной активности HBV. При низкой активности инфекционного процесса, как это отражено на схеме, легкая фор-ма болезни соответствует вполне благоприятному течению ГВ с выздоровлением и ни в какой мере не знаменует повышенный риск хронизации.
Критерии активности HBV-инфекции те же, что и при остром ГВ циклического течения. Основное значение имеет установление дискордантности при анализе клини-ко-серологических параллелей. Сравнительная частота установления повышенного риска хронизации по данным индикации разных специфических маркеров HBV показана на рис 12. Как следует из приведенного графика, результаты, полученные разными методами, колебались в сравнительно небольших пределах: 24.6 %-34.1 %, что, по-лагаем, дополнительно подтверждает их закономерность.
В условиях клинической практики, по-видимому, следует прежде всего ориен-тироваться на результаты индикации HBeAg. Отсутствие HBeAg в крови при первичном обследовании больных, как правило, характеризует благоприятный прогноз. Однако приходится учитывать возможность заражения мутантным штаммом HBVe-, утратившим способность синтезировать HBeAg. Поэтому в целях прогнозирования повышенного риска хронизации желательно учесть и другие критерии оценки репликативной актив-ности HBV. Высокоинформативен раздельный количественный контроль за содержанием анти-НВс классов М и G (рис. 13, Жаляускас А.Б., 1992). Арбитражным методом мо-жет служить определение высокого содержания HBV- ДНК на основе ПЦР. Наиболее ин-формативно установление высокого содержания HBV- ДНК (рис. 14, Фомин Е.А. 1993; Рыжова Ю.Л., 1995). Определенное прогностическое значение имеет контроль за со-держанием pre-S1, его повышение с увеличением коэффициента pre-S1 Ag/HBsAg ха-рактеризует преимущественную угрозу хронизации. Этот критерий особенно важен у больных с HBVe- вариантом ГВ (Zoulim F. et al., 1995).
Значение контроля за специфическими маркерами HBV дополнительно подтвер-ждается возможностью выявления субклинических и инаппарантных форм ГВ, потенци-ально особенно неблагополучных в отношении угрозы хронизации. Использование HBV-ДНК в качестве метода арбитражного контроля показало также, что уровень АлАТ, сам по себе, повышенный риск хронизации не характеризует. В наших материалах ка-ких-либо закономерных различий в показателях АлАТ у больных с разными исходами ГВ не установлено (рис. 15, Фролов А.В., 1992).

1 — обнаружение HBV-ДНК; 2 — обнаружение HBeAg; 3 — содержание HBsAg log^T>10; 4 — показатели коэффициента анти-НВс IgG/анти-НВс IgM>l .2
Рис. 12. Частота установления повышенного риска хронизации при легком течении острого гепатита В по данным первичной индикации маркеров HBV (в %)

1 — анти-НВс IgM-lg Т 1.2; 3 — анти-НВс IgG-lgT >5,9; 4 — со-четание анти-НВс IgG—lgT > 5.9 и анти-НВс IgG/ анти-НВс IgM > 1.2
Рис. 13. Частота у становления повышенного риска хронизации при легком течении острого гепатита В по данным контроля за содержанием анти-НВс классов М и G (результаты первичного обследования больных, %)

Критерии прогредиентного течения инфекции (данные динамического контроля). Устанавливают по результатам повторной динамической индикации маркеров HBV в группах повышенного риска хронизации. Было показано, что при благоприятном тече-нии HBV-инфекции с исходом в выздоровление маркеры, характеризующие активность вируса, исчезают из крови в закономерной последовательности — сначала HBV-ДНК, затем HBeAg и последним HBsAg. Более длительная их циркуляция в крови определяет сравнительные сроки установления прогредиентного течения HBV-инфекции и, соот-ветственно, сроки прогнозирования угрозы хронизации. Соответствующие примеры приведены на рис. 16. По данным повторной индикации вирусной ДНК задача прогноза решается в самые ранние сроки. Прогредиентное течение HBV-инфекции может быть установлено на 3-й неделе болезни, а вероятность хронизации — на 5-й неделе. Разработанный для этих целей прогностический алгоритм приведен на схеме 7 (Фомин Е.А., 1993).
Поскольку методы ПЦР и молекулярной гибридизации, необходимые для индика-ции HBV-ДНК, еще не стали достоянием широкой клинической практики, основное зна-чение при решении задачи прогноза следует придавать динамике HBeAg. При первич-ном обследовании особого внимания требуют больные с высокой концентрацией HBeAg в крови. У таких больных исчезновение HBeAg или, по крайней мере, снижение его концентрации свидетельствует о благоприятном течении инфекционного процесса. Стабилизация высоких титров HBeAg, продолжающаяся его циркуляция в свободном ви-де на 3-4 неделе болезни, характеризует прогредиентное течение HBV-инфекции и указывает на угрозу хронизации. Близкие результаты приводят Н.Д.Ющук и сотр. (1992). Дополнительное прогностическое значение имеет сочетанная индикация HBeAg и анти-НВе, особенно с количественной оценкой их содержания. После исчезновения HBeAg в крови большей частью сразу же начинают выявляться анти-НВе. Быстрое нарастание их титра характеризует активный гуморальный иммунный ответ и практически исключает угрозу хронизации. Отсутствие такой динамики, монотонно низкие концентрации анти-НВе без тенденции к увеличению титра, наоборот, подтверждают угрозу хронизации с развитием хронического ГВ с невысокой репликативной активностью (HBeAg-негативный хронический ГВ). С другой стороны, длительное сохранение HBeAg и отсутствие анти-НВе характеризует угрозу формирования хронического гепатита с высокой репликативной активностью HBV (HBeAg-позитивный хронический ГВ). Таким образом, важным преимуществом сочетанного динамического контроля за системой HBeAg-анти-НВе является возможность раздельного прогнозирования прогредиентного течения ГВ с разной активностью HBV. Задача прогноза по данным динамики HBeAg-анти-НВе решается к 5-6 неделе болезни (схема 8, Шамшура О.Л., 1992).

Рис. 14. Сравнительные исходы острого гепатита В (легкая форма) при разном содержании HBV-ДНК (к-во больных)

Рис. 15. Распределение показателей АлАТ при разных исходах острого гепатита В

Рис. 16. Динамика маркеров HBV у больных острым гепатитом В прогредиентного течения при разных исходах болезни

В оценке динамики репликативной активности вируса и, следовательно, диаг-ностике прогредиентного течения HBV-инфекции и прогнозировании угрозы хронизации может быть использован и количественный контроль за содержанием HBsAg. Как уже было отмечено, сам факт выявления в крови HBsAg, в отличие от HBeAg или HBV-ДНК, критерием продолжающейся репликативной активности вируса не является. Однако в условиях динамического контроля длительная циркуляция свободного HBsAg может служить критерием прогредиентного варианта острого ГВ. Однако, согласно нашим материалам, по данным качественной индикации HBsAg это может быть установлено только к 60-му дню болезни. Более раннее решение задачи прогноза требует количественной оценки HBs-антигенемии (рис. 17, Фролов А.В., 1992).

Схема 7
Алгоритм прогнозирования угрозы хронизации при остром гепатите В легкого течения по дан-ным динамического контроля за HBV-ДНК

Схема 8
Алгоритм прогнозирования угрозы хронизации при остром гепатите В легкого течения по дан-ным динамического контроля за HBeAg — анти-НВе

Рис. 17. Динамика HBs-антигенемии при легкой форме острого гепатита В (средние величины)

Как показано на рисунке, при низких исходных титрах HBs Ag (log2 T 10) только спустя 60 дней можно прогнозировать благо-приятное или прогредиентное течение HBV-инфекции. Эти материалы, по аналогии с динамикой HBV- ДНК и HBeAg, позволили разработать прогностический алгоритм по данным контроля за содержанием HBsAg (схема 9, Корочкина О.В., 1993).
Для оценки течения HBV-инфекции информативен и динамический раздельный ко-личественный контроль за содержанием анти-НВс классов М и G. Снижение содержания антител класса М при постоянном уровне антител класса G определяет повышение ко-эффициента HBcAbG/HBcAbM и характеризует благоприятное течение инфекционного процесса. Отсутствие снижения антител класса М при стабильно высоком содержании антител класса G не сопровождается существенными изменениями величины коэффици-ента HBcAbG/HBcAbM, свидетельствует о замедленной сероконверсии HBeAg и характе-ризует прогредиентное течение HBV-инфекции. Однако сроки решения задачи прогноза в этом случае более поздние, на 6-8 неделе. Сравнительная частота установления прогредиентного течения инфекционного процесса по данным динамического контроля за разными маркерами HBV приведена на рис. 18. Представленные материалы в своей совокупности позволяют оценить сравнительную информативность каждого из трех по-следовательных этапов решения задачи прогноза. Для этого рассчитывалась доля хронизации к общему числу больных на каждом из этапов. Такой проспективный ана-лиз был проведен у 126 больных, у которых клинически была установлена легкая форма болезни. Из них хронический гепатит сформировался у 15, соответственно, доля хронизации составила 11.9 %. По данным первичной индикации специфических маркеров HBV было выделено 38 больных с признаками повышенного риска хронизации. Доля хронизации в этой группе составила 39.4 %. В процессе динамического контро-ля прогредиентное течение HBV-инфекции было установлено у 28 больных — доля хро-низации достигла 57.6 %. Для большей наглядности эти данные приведены на рис. 19. Эти материалы, как и следовало ожидать, подтверждают преимущественную про-гностическую информативность динамического контроля. Однако, полагаем, что при выявлении показаний для превентивной противовирусной терапии правильнее ориенти-роваться на предыдущий этап — установление повышенного риска хронизации. Число выздоровевших больных на этом этапе составило около 2/3, а на третьем этапе — менее половины. Уже априорно можно утверждать преимущественную перспективность начала лечения при установлении показаний поданным первичного обследования больных.

Схема 9
Алгоритм прогнозирования исходов острого гепатита В легкого течения по данным динамиче-ского контроля за содержанием HBsAg

1 — сохранение HBV-ДНК, 2 — сохранение HBeAg, 3 — сохранение высоких титров HBsAg, 4 -стабильно высокие показатели коэффициента анти-НВсIgG/анти-НВсIgМ
Рис. 18. Частота прогредиентного течения острого гепатита В (в %) при разно и динамике маркеров HBV