Противовирусные препараты в практике педиатра

Сегодня постоянно увеличивается арсенал лекарственных средств, используемых при гриппе и ОРВИ, отличающийся разнообразием и охватывающий всевозможные способы влияния на инфекционный процесс. Он включает химиопрепараты этиотропного действия, средства для им-мунокорригирующей, патогенетической и симптоматической терапии (табл. 1.).

Сюда же относятся и антибиотики широкого спектра действия для профилактики постгриппозных бактериальных осложнений [6].

Следует отметить значительный вклад академика АМН СССР А.А. Смородинцева, академиков О.И. Киселева, профессора Н.П. Чижова, а также многих других сотрудников НИИ гриппа СЗО РАМН в разработку противовирусных препаратов и стратегии их применения при ОРВИ и гриппе. Казалось бы, совокупность указанных средств должна существенно снизить заболеваемость ОРВИ и гриппом, но, как считает академик О.И. Киселев, нет оснований быть удовлетворенными результатами клинического применения этих препаратов, поскольку не обеспечивается радикальный эффект, в результате ОРВИ и грипп, продолжают оставаться малоконтролируемыми инфекциями [6].

Основные препараты для лечения и профилактики гриппа и ОРВИ (Киселев О.И. с соавт., 2010)

Группы
лекарственных средств

Блокаторы ионного канала

Специфический шаперон ГА

Ингибиторы NP- белка

Включение синтеза
эндогенных интерферонов

Циклоферон, кагоцел, амиксин

Средства для снятия

Эуфиллин, кленил, аскорил,
беротек, пульмикорт

Адаптогены, витамины С, В, Е, А

Противовирусные препараты - вещества, обладающие антивирусной активностью, представлены этиотропными средствами (химиопрепараты - истинные химические соединения различных классов); патогенетическими лекарственными средствами являются препараты неспецифического действия - интерфероны, их индукторы и частично иммунотропные препараты [4].

Существует несколько способов контроля вирусных инфекций. Неспецифический тип контроля, обеспечиваемый препаратами неспецифического действия (интерфероны, их индукторы и иммунотропные препараты), является наиболее эффективным, его антивирусный спектр очень широкий, но длительность эффекта короткая. Специфический тип контроля обеспечивается вакцинацией против основных заболеваний, согласно национальному календарю прививок, его эффективность и длительность эффекта высокая, но спектр узкий. Химический тип контроля реализуется химиопрепаратами, активность узкая, длительность высокая [6, 17].

Химиопрепараты при лечении заболеваний верхних дыхательных путей

Химиопрепараты являются средством этиотропной терапии заболеваний дыхательных путей, поэтому основным показателем их клинической пригодности служит химиотерапевтический индекс (отношение специфической эффективности к токсичности). К основным недостаткам антивирусных химиопрепаратов относятся узкий спектр действия и формирование резистентных вирусных штаммов, что сводит на нет эффективность терапии. Резистентность обусловлена мутациями в том вирусном белке, который является мишенью действия для препарата. Лекарственная устойчивость является результатом изменений наследственных свойств вирусов и развивается при многократном применении препаратов [5, 14].

Применения только этиотропных средств при повышенной заболеваемости (эпидемии) гриппом и ОРВИ недостаточно, что показал сезон повышенной заболеваемости гриппом 2009/10 гг. (табл. 2).

Максимальный клинический эффект при лечении гриппа и других ОРВИ, не-гриппозной этиологии может быть получен при сочетанном применении химиопрепаратов с препаратами неспецифического действия либо использовании только препаратов патогенетической направленности - интерферонов их индукторов и иммуномодуляторов, обладающих противовирусной активностью.

Эпидемобстановка в России 2009 г.
(по материалам конгресса по инфекционным болезням, 30 марта 2010 г)

Грипп А/H1N1/09 - 35-66,7%

ГриппА/H3N2, H1/N1 - 1% Грипп В - 0,5%; Парагрипп - 0,5%; Аденовирус - 7,2%; РС-вирус - 1,3%

Харитонова В.Ф. (2010)

РС-вирус - 43,1%; Аденовирус - 18,3%; Парагрипп - 31%; РС+парагрипп - 7,9%

Романцов М.Г. (2010),

Вирус гриппа А (H1N1)/09 и H3N2, 14% и 4%; Вирус Парагриппа (11%),

Адено- и РС-вирус (по 4%)

Вопрос о назначении антибиотиков при респираторных инфекциях и гриппе остается спорным. При неосложненных формах респираторных инфекций антибиотики не назначают, поскольку они повышают риск возникновения побочных эффектов и способствуют распространению лекарственной устойчивости. Местное назначение антибактериальных препаратов показано лицам с хроническими заболеваниями (синуситы, риниты, отиты). Респираторные заболевания опасны своими осложнениями, поэтому настороженность врачей при лечении больных гриппом чрезвычайно важна [4, 5, 15].

Роль интерферона и его индукторов при респираторных заболеваниях у детей

Ведущую роль в защите против респираторных вирусов играют интерфероны 1-го и 2-го типа (ИФН-альфа/бета и ИФН - гамма). Неодинаковая способность индуцировать интерферон связана с особенностями иммунопатогенеза детей. Иммунный ответ при ОРВИ реализуется в четырех вариантах, различающихся выраженностью и динамикой неспецифической иммуномодуляции (ответ ФГА в РБТЛ) и уровнем продукции цитокинов (ИФН-альфа/бета и гамма, ИЛ-1 и ТНФ), специфического антителообразования. В периоде выздоровления отмечается прирост ИФН альфа/бета и гамма соответственно на + 3,8 и 6,3 МЕ/мл при снижении исходно повышенного синтеза цитокинов. У детей в возрасте от 1 года до 7 лет синтез главного медиатора клеточной формы иммунного ответа - ИФН-гамма снижен, а период выздоровления сопровождается усиленной его продукцией. Аналогичная тенденция отмечена при индукции ТNF и ИЛ-1, оказывающих цитотоксическое действие на клетки, инфицированные вирусом, ингибируя при этом репродукцию вирусов [5].

В группе часто болеющих детей с атопией предпочтительнее применять индукторы интерферона, поскольку удается избежать дополнительной сенсибилизации, а синтез индуцированного интерферона находится под контролем организма.

У часто болеющих детей, не страдающих бронхиальной астмой, высокая продукция ИЛ-4 сопровождается высокой продукцией ИФН-гамма. В приступном периоде бронхиальной астмы выявлена низкая продукция ИФН-альфа и -гамма, а уже через 3 недели отмечалась выраженная стимуляция продукции интерферона. У часто болеющих детей после очередного ОРВИ наблюдали сочетание высокой продукции ИЛ-4 и интерферона-гамма, уровень последнего был повышен и в периоде ремиссии, а у больных группы сравнения указанные показатели значимо не менялись [11].

В исследованиях Н.В. Минаевой (2006) изучен цитокиновый профиль (ИЛ-1, ИФН-гамма, ИЛ-4) 392 детей дошкольного возраста с аллергической патологией. Отмечено повышение уровня ИЛ-1 в 20 раз выше нормы, отражая сочетание аллергического и инфекционного воспаления. Уровень интерферона гамма составил 58,8 (при колебаниях от 47,5 до 131,4 при норме до 25 пг/мл). Установлена корреляционная связь средней силы между ИЛ-1 и ИФН-гамма (r=0,48). После проведения иммунореабилитационных мероприятий (циклоферон, ацикловир) уровень ИФН-гамма снизился в 1,5 раза, составив 38,3 при норме до 25 пг/мл [12, 13].

Увеличение уровня интерферон-гамма при одновременном снижении уровня ИЛ-4, под влиянием проводимой терапии (циклоферон+гриппозная инактивированная вакцина) с целью профилактики ОРВИ и гриппа указывает на активацию Th1 ответа, являясь благоприятным фактором для прогноза заболевания.

Е.А. Лыкова, с соавт. (2001) показала, что у детей с осложненным течением ОРВИ наблюдается значительное снижение способности к индукции альфа- и гамма-ИФН. Способность к индукции альфа- и гамма-ИФН при положительной динамике инфекционного процесса заметно увеличивается, а сывороточный интерферон превышает допустимые значения. Улучшение параметров интерферонового ответа в процессе терапии свидетельствует о восстановлении адаптивного иммунного ответа макроорганизма. Способность к индукции интерферонов у реконвалесцентов ОРВИ ниже, чем у детей с вегето-сосудистой дистонией, что объясняет возникновение реинфекции и бактериальных осложнений при текущей вирусной инфекции [10].

Таким образом, отмечается индукция уровня альфа-интерферонов у детей в возрасте до 4-х лет под воздействием как антигенного раздражителя (вирус), так и под воздействием лекарственных средств, включая и индукторы эндогенного интерферона. Представляется закономерным включение индукторов интерферона 1-и 2-го типа (к которым относится циклоферон) в комплексное лечение неосложненных и осложненных ОРВИ.

Возможности применения индукторов интерферона в детской практике с учетом иммунного ответа

Индукторы интерферона обладают универсально широким диапазоном антивирусной активности (этиотропное действие) и выраженным иммуномодулирующим эффектом, не обладают антигенностью, синтез эндогенного интерферона сбалансирован, контролируется организмом, предотвращая побочные эффекты, характерные для экзогенно вводимых интерферонов. Однократное введение индуктора приводит к длительной циркуляции эндогенного интерферона (при введении циклоферона - до 72 часов, а при введении амиксина - 48 часов, кагоцела - до 5 суток) [4,6-17].

В детской практике применяется амиксин - низкомолекулярный индуктор интерферона, относится к классу флуоренонов. Обладает противовирусным и иммуномодулирующим действием, ингибирует трансляцию вирусспецифических белков в инфицированных клетках, вследствие чего подавляется репликация вируса. Сегодня на фармацевтическом рынке имеется дженерик амиксина - лавомакс. Применяется в детской практике у детей старше 7 лет. Побочные явления - аллергические реакции, диспептические явления, кратковременный озноб. На фармацевтическом рынке России появился КагОцел, полимер на основе целлюлозы. КагОцел - поздний индуктор интерферона, вызывает синтез эндогенных ИНФ-α/β и ИФН-γ с пиком активности через 24-48 часов с последующей циркуляцией до 4-5 дней. Умеренный эффект препарата на индукцию альфа-интерферона (+8 МЕ/мл) и несколько ниже эффект на синтез гамма-инферферона (+4,8 МЕ/мл) 17.

Одним из важных направлений формирования полноценного иммунного ответа является регуляция синтеза ИФН-g. Продукция ИФН-g Th1 осуществляется благодаря стимуляции ИФН-g-индуци-рующими цитокинами - ИЛ-12, ИЛ-2 и ФНО-a. ИЛ-18, являясь потенциальным индуктором синтеза ИФН-g, выступает в роли синергиста ИЛ-12, и оба цитокина лидируют в быстрой активации моноцит/макрофа-гальной системы посредством стимуляции выработки ИФН-g, который стимулируется циклофероном. В ряде случаев размножение вирусов подавляется дефектными частицами - дефект-интерферирующие частицы (ДИ-частицы), препятствующие нормальной репродукции вируса, подавляя цитоцидное действие вируса. Накопление достаточного количества ДИ-частиц в инфицированном организме приводит к самоограничению инфекции. Дефектные частицы сохраняют цитокин- и интерферон (ИФН)-индуцирующие свойства, стимулируя неспецифический иммунитет [17].

Показана [17] нормализация показателей клеточного иммунитета и концентрации иммуноглобулина А (при комбинированном применении циклоферона и биовестин-лакто); показано увеличение числа детей, не болевших ОРВИ в течение 3-6 месяцев после приема препаратов, обеспечив снижение повторных ОРВИ и осложнений, снижение кратности (в 2,2 раза) и длительности острых эпизодов (на 2,7дня) ОРВИ, уменьшение проявлений синдрома лимфоаденопатии, астенического синдрома, осложненного течения заболевания, восстановление нормальной флоры слизистых оболочек носа и зева. И.В. Сарвилиной [20] отмечено снижение ОРВИ в 4,1 раза и уменьшение длительности обострения ОРЗ в 1,7 раз, а также частоты развития аллергии в 4,6 раза. В исследованиях [18, 21] показана эпидемиологическая эффективность циклоферона (индекс эффективности 2,9 при колебаниях от 2,4 до 3,4, при показателе защиты от 58,5 до 67,1%), отмечено снижение уровня заболеваемости в 2,9 раза. Число заболевших, получавших циклоферон, составило 6%, наблюдалось легкое течение ОРВИ, число пропущенных дней по болезни в пересчете на 1 ребенка составило 4,8 дня. Среди детей, не получавших средств неспецифической профилактики, уровень заболеваемости составил 58%, при заболеваемости в 19% у детей, получавших гриппол. Показано снижение заболеваемости ОРВИ и гриппом (в 2,4 - 4,4 раза) в организованных коллективах, как у детей, так и у подростков. При проведении курса циклоферона наблюдается смена структуры ОРВИ среди заболевших, увеличиваются легкие (в 4,3 и более раза), уменьшаются тяжелые и осложненные формы заболеваний. У детей с бронхиальной астмой выявлено снижение в 1,4 раза обострений заболевания и в 1,9 раза частоты ОРВИ у больных детей.

Применяя циклоферон для профилактики ОРЗ и гриппа, Е.И.Кондратьева [7] показала, что препарат, обладая цитопротективным действием на слизистую оболочку полости носа, снижает степень деструкции плоского и цилиндрического эпителия, повышает содержание лизоцима, увеличивает уровень s- IgA в слюне.

Микоплазменная инфекция актуальна в связи с формированием рецидивирующих и хронических заболеваний органов дыхания, оказывает цитопатическое действие на клетки эпителия респираторного тракта, изменяя их метаболическую активность, нарушая эвакуаторную функцию. Возбудитель способствует формированию затяжного и/или рецидивирующему течению воспалительного процесса. При включении циклоферона в терапию микоплазменной инфекции сокращается лихорадочный период, интоксикация, уменьшается длительность катарального симптома, бронхиальной обструкции (в среднем на 3-1,6 дней). Улучшение клинической симптоматики происходит на фоне усиления макрофагальной активности, активации синтеза интерферона (в 1,5-1,9 раза), снижения уровня TNF, нарастания концентрации иммуноглобулина А, включая и секреторный его компонент, у 67-87 % пациентов [8].

Н.В. Минаевой [12,13] изучены особенности аллергопатологии у детей с синдромом нарушения противоинфекционной защиты, и разработана схема лечебно-реабилитационных мероприятий, основанная на этиоиммунопатогенетических принципах, с применением циклоферона. Применение циклоферона в комплексе с ацикловиром у детей с аллергической патологией и синдромом нарушения противоинфекционной защиты снижает в 1,7 раза уровень острой заболеваемости, уменьшает в 1,9-2,6 раза рецидивирование хронической герпесвирусной инфекции, долю детей с ЛОР-патологией, нормализуя показатели иммунитета. Детям с манифестацией герпесвирусной инфекции, риском активации или высокой активностью противовирусного иммунитета рекомендуется терапия ацикловиром и циклофероном. При отсутствии манифестных форм ВПГ-инфекции или высоких титров антител к ВПГ рекомендуется лечение только циклофероном.

У детей раннего возраста на отягощенном преморбитном фоне нарушения иммунного реагирования обусловлены инфицированием вирусами простого герпеса (1 и 2 типы), цитомегаловирусом. Частота выявления антител к герпесвирусам составила 77,4%. Циклоферон обеспечивает гладкое течение постинфекционного периода, предотвращая развитие осложненных форм инфекции, способствует укорочению длительности периода интоксикации и лихорадки. Циклоферон нормализует Т-клеточный иммунный ответ и купирует общеинфекционный синдром. При бронхолегочных осложнениях ОРВИ циклоферон нормализует уровень АКТГ и кортизола и поддерживает на нижней границе нормы концентрации ТТГ и Т₃, повышая активность АКТГ, снижая повышенный уровень соматотропного гормона (СТГ). Наблюдается легкое течение заболевания без развития осложнений, быстрое купирование лихорадки и интоксикации [1, 14].

Нами проведена вакцинация часто болеющих детей с рецидивирующими заболеваниями верхних и нижних дыхательных путей, дивакциной против кори и паротита (в возрасте 1,76±0,35 лет) с применением циклоферона. В поствакцинальном периоде у 2 (7,1 %) детей отмечена пневмония, остальные 26 (92,8 %) детей переносили вакцинацию бессимптомно, а течение поствакцинального процесса у них было гладким. При первичном введении вакцины происходил прирост антител к кори и паротиту с 14 дня от начала вакцинации, а выработка антител продолжалась в период от 45 до 60 дня после вакцинации. Без применения препарата прироста антител на этих же сроках у часто болеющих детей не происходило. При ревакцинации отмечен прирост (в 3-4 раза) титров антител к 45 дню. По данным предыдущих исследований, проводимых нами, до 15 % часто болеющих детей после ревакцинации остаются с низкими титрами антител, а наслоение интеркуррентных заболеваний отмечалось более чем у 30 % детей [17].

В период повышенного подъема заболеваемости гриппом A/H1N1(sw)/09/04 осенью 2009 года проведена оценка эффективности циклоферона как лечебного (150 человек) и профилактического средства для экстренной профилактики (86 человек). Циклоферон при своевременно начатом лечении обеспечивал минимизацию синдрома интоксикации, ликвидацию катарального синдрома (к 5 дню). Снижение температурной реакции отмечено на 2-е сутки, а ее нормализация наступала к 4-м суткам приема препарата, без использования антибактериальных средств. Защита от гриппа и ОРВИ наблюдалась у 76,5% у медицинских работников, контактирующих с больными гриппом и ОРВИ в осенний период 2009 года [19].

Из иммунотропных препаратов, обладающих интерферониндуцирующей активностью, остановимся на иммунофане, бронхомунале, рибомуниле, ИРС-19 и иммунориксе (пидотимоде). Мишенью для препаратов являются фагоцитарные клетки. Препараты повышают функциональную активность фагоцитов, синтез провоспалительных цитокинов, а имунорикс усиливает активность естественных (натуральных) киллеров. Препараты рекомендуются для коррекции иммунного дисбаланса, профилактики и лечения инфекционно-воспалительных заболеваний ЛОР-органов у детей 17.

Таким образом, список противовирусных лекарственных препаратов, разрешенных для применения в детской практике, постоянно расширяется, эти препараты занимают достойное место, обеспечивая улучшение качества оказания медицинской помощи детям.

Список литературы

Сейчас на улице неустойчивая погода, меняющаяся день ото дня, что приводит к росту числа простудных заболеваний. Все родители должны знать простое правило – если ребенок заболел, необходимо вызывать для него врача, который пропишет необходимое лечение и его необходимо будет строго придерживаться в течение всего периода болезни. Это вполне здравые и логичные правила, которые написаны в любом учебнике по педиатрии, в любой памятке для родителей и которые знает большинство из нас. И на самом деле это правильно, ведь самолечение ребенка достаточно серьезными и сильными препаратами может быть для него опасным, и необходимо в вопросах лечения советоваться с медиками.

Всегда стоит помнить и тот факт, что врач, которого вызывают родители ребенка, редко приходит в ближайшие час-два, обычно осмотр малыша может происходить в течение первых-вторых суток с момента болезни, когда уже необходимо активное лечение. В период резкого подъема заболеваемости или эпидемий гриппа на вызов вообще может прийти врач, который будет на это время занят вызовами, а то и врач-интерн, который имеет достаточно знаний по медицине, но опыта у него еще маловато. А время болезни уже идет и малышу все-таки не очень хорошо, он болен, и его нужно активно лечить. Поэтому, зачастую мы вполне допускаем начало самолечения с первых часов болезни, чтобы до прихода доктора не терять драгоценное время.

При адекватных мерах по лечению простуды и гриппа в первые сутки, можно сделать так, что бы простуда закончилась быстрее или даже не развивалась в серьезную форму, длилась пару дней вместо недели и не сопровождалась выраженными болезненными симптомами. Поэтому, иногда родителям необходимо самостоятельно принимать решение о начале лечения простуды, в том числе и противовирусными и иммуномодулирующими препаратами. Можно ли такое делать? Конечно, никто не призывает родителей проводить самолечение и не обращаться к врачу, нет, просто родители должны знать, какие шаги нужно предпринимать на начальном этапе болезни, если врач запаздывает, чтобы по возможности уменьшить тяжесть болезни или облегчить состояние малыша.

Прежде всего, определиться с тем, что это именно – простуда или вирусная инфекция, и можно начать лечение до прихода доктора. При лечении ОРВИ существует несколько несложных правил, применение которых может в большинстве случаев простуды привести к тому, что вы справитесь с инфекцией быстро и правильно. Прежде всего, нужно запомнить, что в лечении вирусных инфекций необходимо использование противовирусной терапии, дезинтоксикационного лечения и симптоматических средств. При этом устранять симптомы простуды у детей нужно для того, чтобы малышам было проще переносить неприятные симптомы – кашель, насморк или боли в горле, повышение температуры и вызванную ею слабость. Во всем остальном работают правила уже в подборе препаратов по каждому из видов лечения. Разберем эти простые правила по подбору препаратов.

Применение противовирусной терапии

Но правы такие доктора лишь отчасти, так как не всегда такой метод лечения работает и дает возможность вылечиться. Кроме того, представления о том, что специфической терапии при лечении вирусных заболеваний не существует, складывались еще в прошлом веке, когда уровень медицины и препараты от простуды были совершенно другого класса и типа. Первые противовирусные препараты появились уже позднее создания этих принципов, и сегодня уже с успехом применяются, в педиатрии в том числе.

В пользу лечения ОРВИ также указывает то, что некоторые из видов вирусов, например, аденовирусная инфекция или вирусы Эббштейн-Барр, могут длительно персистировать в организме ребенка, что будет приводить к выраженному снижению иммунитета, а это, в свою очередь, приводит в результате к частым заболеваниям и простудными заболеваниями. Вирусы имеют специфику часто размножаться, что может приводить к снижению иммунной защиты, из-за чего ребенок хватает простуды и заболевает. Кроме того, нелеченные вирусные инфекции могут приводить к развитию хронических заболеваний ротоглотки и всего организма – тонзиллитам, аденоидиту, что в свою очередь снижает иммунную защиту.
Кроме того, в возрасте до шести лет, иммунная система ребенка только начинает полноценно формироваться, и надеяться на то, что она будет вести полноценную работу, не приходится, поэтому не стоит пускать простуды на самотек и не лечить заболеваний, если имеется такая возможность.

Препараты для противовирусного лечения

При острых респираторных инфекциях чаще всего применяют гомеопатические средства в виде "Вибуркола" в свечах, "Афлубина" или "Оциллококкцинума", менее распространены "ЭДАС-903" или "103", "Грипп-хеель". Действие препаратов подразумевается как активация собственных защитных сил организма, и в результате этого – активной борьбы с инфекциями. Но точного действия данных препаратов (и вообще – есть ли оно, это действие), врачи - педиатры указать не могут, никто точно не знает принципов действия подобных гомеопатических препаратов. Исходя из этого, большинство из этих препаратов работают по принципу плацебо - поэтому, для одного пациента они окажутся вполне действенными, и помогут предотвратить простуду или развиться ей существенно быстрее, а у других эффекта не будет совсем.

В практике педиатров при вирусных инфекциях применяют только некоторые химиотерапевтические противовирусные средства – это "Римантадин" или его аналог сироп "Орвирем", препарат "Рибавирин", современный "Тамифлю" или "Арбидол". Кроме того, для некоторых препаратов есть еще и возрастные ограничения в приеме, и необходимо всегда учитывать их при приеме, и обращать на это внимание в инструкции. В лечении вируса Эббштейн-Барр и других вирусов герпесной группы применим также препарат "Ацикловир", он наиболее безопасный и эффективный в данном случае.

Поэтому, "Римантадин" будет эффективен только при эпидемиях гриппа, когда эпидемия уже в разгаре и объявлен официальный карантин по гриппу, есть случаи массового заражения. Во всех других случаях препарат может быть совершенно не эффективным. Особенно эффективным "Римантадин" будет в качестве средства профилактики гриппа или подавления вируса на начальной стадии, в период продромальных явлений и самого начала болезни. Но поймать этот период сложно, поэтому, этот препарат считают больше средством профилактики, нежели лечения гриппа.

Несколько отличается по эффективности и активности от него "Рибавирин", этот препарат активен по отношению не только к вирусам гриппа, но и к вирусам РС-инфекции. Этот вирус вызывает тяжелые поражения у детей раннего возраста, вплоть до вирусных пневмоний. Однако, в плане вирусов гриппа этот препарат действует также достаточно хорошо, причем он помогает не только на стадии внедрения вирусов в организм, но и в дальнейшем, когда вирус уже распространился по организму и оказывает свое негативное воздействие на организм. Завтра мы продолжим разговор о противовирусных препаратах и обсудим другие из них.

Противовирусные препараты — соединения природного или синтетического происхождения, применяющиеся для лечения и профилактики вирусных инфекций. Действие многих из них избирательно направлено на различные стадии развития вирусной инфекции и жизненного цик

В настоящее время известно более 500 вирусов, возбудителей заболеваний человека. Вирусы содержат одно- или двухцепочечную рибонуклеиновую кислоту (РНК) или дезоксирибонуклеиновую кислоту (ДНК), заключенную в белковую оболочку — капсид. У некоторых из них есть и внешняя оболочка из липопротеидов. Многие вирусы содержат ферменты или гены, обеспечивающие репродукцию в клетке-хозяине. В отличие от бактерий у вирусов нет собственного обмена веществ: они используют метаболические пути клетки-хозяина.

РНК-содержащие вирусы или синтезируют матричную РНК (мРНК), или сама РНК выполняет функцию мРНК. На ней синтезируются вирусные белки, в том числе РНК-полимераза, при участии которой образуется мРНК вируса. Транскрипция генома некоторых РНК-содержащих вирусов осуществляется в ядре клетки-хозяина. Под действием обратной транскриптазы ретровирусов на основе вирусной РНК синтезируется комплементарная ей ДНК (провирус), которая встраивается в геном клетки-хозяина. В дальнейшем при транскрипции образуется как клеточная РНК, так и мРНК вируса, на которой синтезируются вирусные белки для сборки новых вирусов. Вирусы и заболевания, которые ими вызываются, отражены в табл. 1.

На стадии заражения вирус адсорбируется на клеточной мембране и проникает в клетку. В этот период применяются препараты, нарушающие этот процесс: растворимые ложные рецепторы, антитела к мембранным рецепторам, ингибиторы слияния вируса с клеточной мембраной.

На следующем этапе начинается внутриклеточный синтез вирусных компонентов. На этом этапе эффективны ингибиторы вирусных ДНК-полимераз, РНК-полимераз, обратной транскриптазы, геликазы, праймазы, интегразы. На трансляцию вирусных белков действуют интерфероны (ИФН), антисмысловые олигонуклеотиды, рибозимы и ингибиторы регуляторных белков. На протеолитическое расщепление воздействуют ингибиторы протазы.

ИФН и ингибиторы структурных белков активно воздействует на сборку вируса.

Заключительный этап репликационного цикла включает выход дочерних вирионов из клетки и гибель инфицированной клетки-хозяина. На этом этапе эффективны ингибиторы нейраминидазы, противовирусные антитела и цитотоксические лимфоциты.

Существуют различные классификации противовирусных средств. В данной статье представлена классификация по воздействию на тот или иной вирус (табл. 2).

Рассмотрим противогриппозные и противогерпетические препараты.

Классификация противовирусных препаратов, разрешенных к применению на территории России.

руппа противогриппозных препаратов:
– Амантадин;
– Арбидол;
– Осельтамивир;
— Римантадин.
Препараты, действующие на герпесвирусы:
– Алпизарин;
– Ацикловир;
– Бонафтон;
– Валацикловир;
– Ганцикловир;
– Глицирризиновая кислота;
– Идоксуридин;
– Пенцикловир;
– Риодоксол;
– Теброфен;
– Тромантадин;
– Фамцикловир;
– Флореналь.
Антиретровирусные препараты:
– Абакавир;
– Ампренавир;
– Атазанавир;
– Диданозин;
– Залцитабин;
– Зидовудин;
– Индинавира сульфат;
– Ламивудин;
– Нелфинавир;
– Ритонавир;
– Саквинавир;
– Ставудин;
– Фосфазид;
– Эфавиренз.
Другие противовирусные препараты:
– Инозин пранобекс;
– Интерферон альфа;
– Интерферон альфа-2;
– Интерферон альфа-2b;
– Интерферон бета-1а;
– Интерферон бета-1b;
– Йодантипирин;
– Рибавирин;
– Тетраоксо-тетрагидронафталин (Оксолин);
– Тилорон;
– Флакозид.

Арбидол — производное индолкарбоновой кислоты. Механизм действия препарата складывается из подавления репродукции вируса гриппа, влияния на синтез ИФН, повышения количества Т-лимфоцитов и функциональной активности макрофагов, а также антиоксидантного эффекта.

Препарат проникает в неизмененном виде как в незараженные, так и в зараженные клетки и определяется в ядерной и цитоплазматической фракциях. Арбидол ингибирует процесс слияния липидной вирусной оболочки с мембранами эндосом (при рН 7,4), приводящий к высвобождению вирусного генома и началу транскрипции. В отличие от амантадина и римантадина, Арбидол ингибирует освобождение самого нуклеокапсида от наружных белков, нейраминидазы и липидной оболочки. Таким образом, Арбидол действует на ранних стадиях вирусной репродукции.

У препарата отсутствует штаммовая специфичность (в культурах клеток он подавляет репродукцию вируса гриппа А на 80%, вируса гриппа В — на 60% и вируса гриппа С — на 20%, а также воздействует и на вирус птичьего гриппа, однако слабее, чем на репродукцию человеческих штаммов вируса гриппа).

Синтез ИФН нарастает, начиная с приема 1 таблетки до 3 таблеток. Однако дальнейшего увеличения уровня ИФН при приеме Арбидола не наблюдается. Быстрое нарастание синтеза ИФН может оказывать профилактическое действие при приеме препарата до начала заболевания гриппом.

Арбидол оказывает иммуномодулирующее действие, приводя к повышению общего количества Т-лимфоцитов и Т-хелперов. Причем нормализация данных показателей наблюдалась у пациентов с исходно сниженным числом CD3- и CD4-клеток, а у лиц с нормальным функционированием клеточного звена иммунитета практически отсутствовали изменения количества Т-лимфоцитов и Т-хелперов. При этом применение Арбидола не ведет к существенному снижению абсолютного числа Т-супрессорных лимфоцитов — таким образом, стимулирующая активность препарата не связана с угнетением функции супрессорных клеток. Арбидол увеличивает общее число макрофагов с поглощенными бактериями и фагоцитарное число. Предполагается, что активирующими стимулами для фагоцитарных клеток явились цитокины и, в частности, ИФН, продукция которого усиливается под воздействием препарата. Увеличивается также содержание натуральных киллеров — NK-клеток, что позволяет характеризовать препарат как индуктор активности естественных киллеров.

Препарат быстро всасывается из желудочно-кишечного тракта (ЖКТ). Т_1/2 составляет 16–21 ч. Экскретируется в неизмененном виде с калом (38,9%) и мочой (0,12%). В течение первых суток выводится 90% введенной дозы.

Лекарственные взаимодействия Арбидола с другими лекарственными препаратами в литературе не описаны.

Практически единственными побочными эффектами препарата являются аллергические реакции. Препарат разрешен к применению с 2-летнего возраста.

Арбидол обладает достаточно широким спектром противовирусного действия и используется для профилактики и лечения гриппа типов А и В, в том числе осложненного бронхитом и пневмонией; острых респираторных заболеваний (ОРВИ); хронического бронхита, пневмонии, рецидивирующей герпетической инфекции; в послеоперационном периоде — для нормализации иммунного статуса и профилактики осложнений.

Амантадин и римантадин — производные адамантана. Оба препарата даже в малых дозах подавляют репродукцию вируса А. Их противовирусная активность обусловлена двумя механизмами.

Во-вторых, они могут действовать и на этапе сборки вируса, по-видимому, за счет изменения процессинга гемагглютинина. Этот механизм возможен у некоторых штаммов вирусов.

Среди диких штаммов устойчивость к препаратам возникает редко, однако от больных, принимающих их, получают устойчивые штаммы. Чувствительность и устойчивость вирусов к амантадину и римантадину перекрестная.

Оба препарата хорошо всасываются при приеме внутрь, имеют большой объем распределения. Большая часть амантадина выводится с мочой в неизмененном виде. Период полувыведения (Т_1/2) у молодых людей составляет 12–18 ч, у пожилых возрастает почти вдвое, а при почечной недостаточности увеличивается еще больше. Поэтому дозу препарата необходимо уменьшать даже при незначительном изменении функции почек. Римантадин активно метаболизируется в печени, Т_1/2 в среднем составляет 24–36 ч, 60–90% препарата выводится с мочой в виде метаболитов.

При приеме обоих препаратов наиболее часто отмечают незначительные дозозависимые нарушения со стороны ЖКТ (тошнота, снижение аппетита) и центральной нервной системы (ЦНС) (раздражительность, бессонница, нарушение концентрации внимания). При приеме высоких доз амантадина возможно значительное нейротоксическое действие: спутанность сознания, галлюцинации, эпилептические припадки, кома (эти эффекты могут усиливаться при одновременном приеме Н₁-блокаторов, М-холиноблокаторов, психотропных средств и этанола). Безопасность применения во время беременности не установлена. Разрешено применение с 7-летнего возраста.

Препараты применяются для профилактики и лечения гриппа А. Их прием во время эпидемий гриппа позволяет избежать инфекции в 70–90% случаев. У лиц с неосложненным гриппом А лечение препаратами в течение 5 дней в возрастных дозировках, начатое на ранней стадии заболевания, на 1–2 сут уменьшает длительность лихорадки и общих симптомов, ускоряет выздоровление и иногда сокращает период выделения вируса.

Осельтамивир является неактивным предшественником, который в организме превращается в активный метаболит — осельтамивира карбоксилат. Он является переходным аналогом сиаловой кислоты и избирательным ингибитором нейраминидазы вирусов гриппа А и В. Кроме того, он подавляет штаммы вируса гриппа А, устойчивые к препаратам — производным адамантана.

Нейраминидаза вируса гриппа отщепляет концевые остатки сиаловых кислот и, таким образом, разрушает рецепторы, находящиеся на поверхности клеток и новых вирусов, т. е. способствует выходу вируса из клетки по окончании репродукции. Активный метаболит осельтамивира вызывает изменения в активном центре нейраминидазы и подавляет ее активность. Происходит агрегация вирусов на поверхности клетки и замедляется их распространение.

Устойчивые штаммы вируса гриппа А обнаруживают у 1–2% больных, принимающих препарат. Устойчивых штаммов вируса гриппа В на сегодняшний день не обнаружено.

При приеме внутрь препарат хорошо всасывается. Прием пищи не влияет на его биодоступность, но снижает риск побочного действия на ЖКТ. Препарат подвергается ферментативному гидролизу в ЖКТ и печени с образованием активного метаболита. Объем распределения препарата приближается к объему жидкости в организме. Т_1/2 осельтамивира и его активного метаболита составляет 1–3 и 6–10 ч соответственно. Оба соединения выводятся главным образом почками в неизмененном виде.

При приеме внутрь возможны незначительные неприятные ощущения в животе и тошнота, которые уменьшаются при приеме препарата во время еды. Желудочно-кишечные расстройства обычно проходят через 1–2 сут, даже если больной продолжает прием препарата. Клинически значимых взаимодействий осельтамивира с другими препаратами не выявлено. Препарат применяют у детей старше 1 года.

Осельтамивир применяют для лечения и профилактики гриппа. Профилактический прием осельтамивира в период эпидемий снижает заболеваемость как среди вакцинированных противогриппозной вакциной, так и среди невакцинированных. При лечении гриппа этим препаратом выздоровление наступает на 1–2 сут раньше, а количество бактериальных осложнений снижается на 40–50%.

Прежде чем перейти к обсуждению противогерпетических средств, необходимо вспомнить различные вирусы герпеса и заболевания, вызываемые ими (табл. 4). К сожалению, в арсенале современных противовирусных средств нет препаратов, действующих на все вирусы герпеса одновременно (табл. 5).

Вирус простого герпеса типа 1 вызывает поражение кожи, рта, пищевода и головного мозга, вирус простого герпеса типа 2 — поражение наружных половых органов, прямой кишки, кожи и мозговых оболочек. Первым из допущенных к применению противогерпетических препаратов был видарабин (1977). Однако ввиду высокой токсичности его применяли для лечения заболеваний, вызванных вирусом простого герпеса и Varicella–zostervirus, лишь по жизненным показаниям. С 1982 г. для лечения больных с менее тяжелым течением заболевания стали применять ацикловир.

Ацикловир — ациклический аналог гуанозина, а валацикловир — L-валиновый эфир ацикловира. Ацикловир подавляет синтез вирусной ДНК после фосфорилирования вирусной тимидинкиназой внутри зараженных клеток. Образующийся в клетке ацикловиртрифосфат встраивается в синтезируемую в клетке-хозяине цепь ДНК, что приводит к прекращению роста вирусной цепи ДНК. Молекула ДНК, в состав которой входит ацикловир, связывается с ДНК-полимеразой, необратимо инактивируя ее.

Устойчивость вируса может возникнуть в результате снижения активности вирусной тимидинкиназы и изменения вирусной ДНК-полимеразы. Изменение активности ферментов возникает в результате мутаций.

Биодоступность ацикловира при приеме внутрь составляет всего 10–30% и уменьшается с увеличением дозы. В отличие от ацикловира, биодоступность валацикловира при приеме внутрь достигает 70%. Препарат быстро и почти полностью превращается в ацикловир. Ацикловир проникает во многие биологические жидкости, в том числе в содержимое везикул при ветряной оспе, спинно-мозговую жидкость, накапливается в молоке, околоплодных водах и плаценте. Концентрация его во влагалищном содержимом колеблется в широких пределах. Сывороточная концентрация препарата у матери и новорожденного примерно одинаковы. Через кожу препарат практически не всасывается. Т_1/2 ацикловира составляет в среднем у взрослых 2,5 ч, у новорожденных — 4 ч, у больных с почечной недостаточностью может увеличиваться до 20 ч. Препарат практически полностью выводится почками в неизмененном виде. При беременности фармакокинетика препаратов не меняется.

Как правило, ацикловир переносится хорошо. При применении мази на основе полиэтиленгликоля возможно раздражение слизистой половых органов и чувство жжения. При приеме внутрь препарат изредка вызывает головную боль, головокружение, сыпь и диарею. Еще реже отмечаются почечная недостаточность и нейротоксическое действие. Побочные эффекты валацикловира сходны с таковыми у ацикловира — тошнота, диарея, головная боль; высокие дозы могут вызвать спутанность сознания, галлюцинации, поражения почек и — очень редко — тромбоцитопению. При внутривенном введении больших доз ацикловира могут развиться почечная недостаточность и поражения ЦНС.

Фамцикловир сам неактивный, но при первом прохождении через печень быстро превращается в пенцикловир. Пенцикловир — это ациклический аналог гуанозина. Механизм действия препарата сходен с механизмом действия ацикловира. Как и ацикловир, пенцикловир действует главным образом на вирусы простого герпеса и Varicella–zostervirus. Устойчивость к пенциклавиру в клинике встречается редко.

В отличие от пенцикловира, биодоступность которого при приме внутрь составляет лишь 5%, фамцикловир хорошо всасывается. При приеме фамцикловира биодоступность пенцикловира возрастает до 65–77%. Прием пищи совместно с препаратом замедляет всасывание последнего, но в целом биодоступность не снижается. Объем распределения пенцикловира в 2 раза превышает объем жидкости в организме, Т_1/21/2 увеличивается до 9,9 ч. Препарат легко удаляется при гемодиализе.

Переносится ацикловир хорошо, но иногда возможно возникновение головной боли, тошноты, диареи, крапивницы, а у пожилых людей — галлюцинаций и спутанности сознания. Препараты для местного применения могут вызвать контактный дерматит и изъязвления.

Безопасность препарата во время беременности, а также взаимодействие его с другими лекарственными средствами не установлена.

Ганцикловир — это ациклический аналог гуанозина. Механизм действия препарата сходен с механизмом действия ацикловира. Активен в отношении всех герпесвирусов, но наиболее эффективен в отношении цитомегаловируса.

Биодоступность ганцикловира при приме внутрь во время еды составляет 6–9% и несколько меньше при приеме натощак. Валганцикловир хорошо всасывается и быстро гидролизуется до ганцикловира, биодоступность которого возрастает до 61%. При приеме валганцикловира во время еды биодоступность ганцикловира повышается еще на 25%. При нормальной функции почек Т_1/2 составляет 2–4 ч. Более 90% препарата выводится почками в неизмененном виде. При почечной недостаточности Т_1/2 увеличивается до 28–40 ч.

Основной дозалимитирующий побочный эффект ганцикловира — угнетение кроветворения (нейтропения, тромбоцитопения). У 5–15% больных отмечают поражения ЦНС разной степени тяжести (от головной боли до судорог и комы). При внутривенном введении возможны флебиты, азотемия, анемия, сыпи, лихорадка, изменение биохимических показателей печени, тошнота, рвота, эозинофилия.

У лабораторных животных препарат оказывал тератогенное и эмбриотоксическое действие, необратимо нарушал репродуктивную функцию. Цитостатические препараты усиливают побочное действие ганцикловира на костный мозг.

Идоксуридин — йодсодержащий аналог тимидина. Механизм противовирусного действия до конца не изучен. Известно, что фосфорилированные производные препарата встраиваются в вирусную и клеточную ДНК, но ингибируют репликацию только вирусной ДНК. При этом ДНК становится более хрупкой, легко разрушается, при ее транскрипции чаще возникают ошибки. Устойчивые штаммы выделяют от больных герпетическим кератитом, получавших идоксуридин. Препарат разрешен лишь для местного применения. При его использовании возможны боль, зуд, воспаление и отек в области глаз, аллергические реакции.

Успехи антимикробной терапии ХХ столетия привели к почти полному контролю над бактериальными инфекциями. Задачей инфекционистов и фармакологов ХХI века является обеспечение контроля над вирусной инфекцией. Помимо высокой эффективности новые противовирусные препараты должны обладать хорошей переносимостью. В настоящее время разрабатываются новые средства с принципиально новыми механизмами действия. Перспективными могут оказаться средства для подавления патологических иммунных реакций и иммунотерапия моноклональными антителами и вакцинами.

Н. М. Киселева, кандидат медицинских наук, доцент
Л. Г. Кузьменко, доктор медицинских наук, профессор
РГМУ, Москва

Читайте также: