Резистентность к противовирусным препаратам
Противовирусная терапия по своей эффективности значительно уступает антибактериальной. В основном это связано с трудностями в разработке специфических препаратов из-за крайне тесной интеграции вирусного генома и генома хозяина (человека). До настоящего времени лишь крайне ограниченное количество вирусных инфекций в той или иной степени поддается эффективной этиотропной терапии: герпетические и ЦМВ-инфекции, ВИЧ, некоторые вирусные гепатиты. Соответственно основное клиническое значение имеет устойчивость к наиболее распространённым противовирусным препаратам - противогерпетическим и антиретровирусным. Основными механизмами устойчивости является формирование и селекция мутаций в генах, кодирующих ферменты, участвующие в метаболизме препаратов, или являющиеся непосредственными мишенями действия препаратов.
Типичным для противовирусных препаратов является формирование резистентности в процессе длительной терапии.
Противогерпетические препараты
Многие противогерпетические препараты проявляют активность в отношении цитомегаловирусов (ЦМВ) и других вирусов. Ацикловир - основной противогерпетический препарат является аномальным аналогом нуклеозида гуанозина. Внутри инфицированной вирусом клетки ацикловир подвергается фосфорилированию под действием вирусной тимидинкиназы и клеточных фосфорилаз. Ацикловира трифосфат включается в растущие молекулы ДНК и блокирует их синтез, кроме этого, он является конкурентным ингибитором вирусной ДНК-полимеразы.
Устойчивость к ацикловиру формируется в результате мутаций в вирусной тимидинкиназе. Известны два типа мутаций: приводящие к дефициту тимидинкиназы и приводящие к снижению сродства фермента к ацикловиру. Штаммы вирусов герпеса, дефицитные по тимидинкиназе, проявляют значительно сниженную вирулентность и вызывают инфекции в основном у людей с иммунодефицитом.
Мутации в вирусной ДНК-полимеразе приводят лишь к умеренному снижению чувствительности вирусов герпеса к ацикловиру, клиническое значение такого снижения чувствительности окончательно не установлено.
Кроме ацикловира в клинической практике используют валацикловир, а также фамцикловир и ганцикловир. Механизмы резистентности у них такие же как и у ацикловира.
Антиретровирусные препараты
Среди антиретровирусных препаратов выделяют ингибиторы обратной транскриптазы, ингибиторы протеазы. Обратная транскриптаза катализирует синтез ДНК с матрицы вирусной РНК. Вирусная протеаза осуществляет расщепление функционально неактивных полипротеинов и получение отдельных протеинов, необходимых для сборки вирионов.
Исторически первым ингибитором обратной транскриптазы был аналог тимидина зидовудин (азидотимидин). К настоящему времени в РФ зарегистрированы и разрешены к медицинскому применению другие аналоги нуклеозидов: диданозин, зальцитабин, ставудин и др. Внутри клетки под действием фосфорилаз аналоги нуклеозидов превращаются в трифосфаты, являющиеся конкурентными ингибиторами обратной транскриптазы, кроме этого, включаясь в цепь вирусной ДНК, препараты блокируют её дальнейший синтез.
Резистентность ВИЧ к аналогам нуклеозидов формируется достаточно быстро, в этой связи их используют в комбинации с препаратами других классов. К настоящему времени описано большое количество мутаций в генах обратной транскриптазы, приводящих к формированию устойчивости. Некоторые из этих мутаций опосредуют избирательную резистентность к зидовудину или другим аналогам нуклеозидов, другие вызывают перекрестную устойчивость ко всем известным препаратам.
Подавлять активность обратной транскриптазы могут также соединения, отличающиеся по химической структуре от нуклеозидов (невирапин). Они связываются с ферментом в участке, отличном от каталитического центра. Несмотря на то, что связывание ингибитора и фермента происходит вне активного центра, этот процесс приводит к подавлению каталитической активности. Описано около 10 различных мутаций в генах обратной транскриптазы, приводящих к формированию резистентности.
Устойчивость к ингибиторам протеазы (ампренавир, индинавир, ритонавир, саквинавир) также формируется достаточно быстро в результате мутаций в генах фермента, поэтому для монотерапии их не применяют. Известны мутации, опосредующие устойчивость к отдельным ингибиторам, а также вызывающие перекрестную устойчивость к нескольким препаратам.
В заключение необходимо ещё раз подчеркнуть, что специфическая терапия ВИЧ-инфекции во всех случаях должна быть комбинированной и соответствовать строго разработанным схемам, что позволяет предотвратить селекцию резистентности.
| | следующая лекция ==> | |
Механизмы резистентности к противогрибковым препаратам | | | Устойчивости микроорганизмов к актибактериальным препаратам |
Дата добавления: 2017-03-29 ; просмотров: 760 ; ЗАКАЗАТЬ НАПИСАНИЕ РАБОТЫ
Проблема антибиотикорезистентности уже вышла за рамки сугубо медицинской – сегодня к ней приковано внимание на самом высоком международном уровне: вопросы, связанные с угрожающими темпами распространенности устойчивости патогенных микроорганизмов к имеющимся на сегодняшний день антибактериальным средствам, регулярно обсуждаются на уровне глав ведущих мировых держав, Организации Объединенных Наций (ООН) и Всемирной организации здравоохранения (ВОЗ). Так, 21 сентября 2016 года вопрос глобальной антибиотикорезистентности был рассмотрен на Генеральной Ассамблее ООН в г. Нью-Йорке. Главы государств взяли обязательства скоординировать свои действия, направленные на преодоление устойчивости возбудителей к антимикробным препаратам.
– Ключевой причиной развития резистентности служит бесконтрольное и чрезмерное использование антибиотиков в медицине, ветеринарии, сельском хозяйстве и животноводстве. По оценке Экспертной комиссии по борьбе с антибиотикорезистентностью (США), в мире ежегодно используется 73 млрд разовых доз, или 300 тыс. тонн антибиотиков.
Если мы не сумеем снизить растущие темпы распространения антибиотикорезистентности, то, согласно оценкам Комитета экспертов ВОЗ (2016), уже к 2050 г. именно по этой причине мир будет терять до 10 млн человек ежегодно. В первую очередь это связано с тем, что темпы приобретения антибиотикорезистентности возбудителями серьезных инфекций резко превышают темпы разработки принципиально новых антибактериальных средств. Что же касается сегодняшних реалий, то, согласно официальным оценкам, по причине резистентности к антибиотикам и невозможности вылечить различные инфекции в мире ежегодно умирает не менее 700 тыс. человек.
В странах Европейского союза от инфекций, вызванных антибиотикорезистентными бактериями, ежегодно погибают более 25 тыс. человек, а финансовые затраты на лечение таких инфекций превосходят 1,5 млрд евро в год. Особенно тревожной становится ситуация с заболеваемостью и смертностью от мультирезистентного туберкулеза: в настоящее время в 105 странах мира циркулируют возбудители этого заболевания, устойчивые сразу к нескольким противотуберкулезным препаратам. Согласно данным ВОЗ, в 2014 г. такие штаммы Mycobacterium tuberculosis были идентифицированы у 480 тыс. человек.
На переднем крае борьбы с распространением антибиотикорезистентности, безусловно, находятся врачи общей практики – семейные врачи, участковые терапевты и педиатры. Эксперты ВОЗ подчеркивают, что именно от врачей общей практики зависит, насколько разумной окажется политика применения антибиотиков в масштабах всей страны. Сдержать темпы распространения антибиотикорезистентности к существующим антибактериальным препаратам можно только путем строгого соблюдения принципов рациональной антибиотикотерапии.
Основными причинами возникновения резистентности патогенных бактерий к назначаемым антибактериальным препаратам являются:
- неумелое использование антибактериальных препаратов (несобюдение курса лечения, доз);
- назначение эмпирической антибактериальной терапии без адекватного выявления возбудителя;
- трудности своевременной и точной идентификации патогенных микроорганизмов.
Благодаря усилиям ученых и фармацевтической индустрии в распоряжении врачей сегодня имеется несколько классов антибактериальных препаратов с различными механизмами действия. Однако патогенные бактерии, в свою очередь, уже успели выработать немалое количество механизмов резистентности к применяемым антибиотикам (рис.).
Рис. Механизмы действия антибиотиков
и механизмы формирования резистентности к ним
При этом известно, что бактерии, которые приобрели гены антибиотикорезистентности, способны передавать их другим штаммам.
Помимо передачи генов антибиотикорезистентности, огромной проблемой в настоящее время является формирование так называемых биопленок – симбиоза микроорганизмов, погруженных в выделяемый ими внеклеточный белково-полисахаридный матрикс.
Стадии развития бактериальных пленок:
1 – первоначальное закрепление бактерий на поверхности ткани;
4 – образование взрослой биопленки в белково-полисахаридном каркасе;
5 – выброс бактерий/спор и образование новых колоний биопленок.
Следует отметить, что применение антибиотиков наиболее эффективно на первых трех стадиях формирования биопленок, в то время как воздействие на уже сформированную, зрелую биопленку и ее новые колонии представляет собой крайне сложную задачу, в особенности если речь идет о тяжелых гнойно-септических инфекциях.
Очень часто формирование биопленок связано с врачебными манипуляциями, процедурами и оперативными вмешательствами, такими как эндопротезирование тазобедренного сустава, операции на клапанах сердца, катетеризация центральных вен, установка мочевых катетеров. К числу патогенных микроорганизмов, наиболее часто образующих биопленки, относят Staphylococcus aureus, коагулазонегативные стафилококки, Enterococcus spp., Klebsiella pneumoniae и Pseudomonas aeruginosa.
В силу своей высокой распространенности в популяции очень значимой клинической проблемой остаются инфекции нижних дыхательных путей (ИНДП). В настоящее время установлено, что наряду с патогенными бактериями в их этиологической структуре весомую роль играют респираторные вирусы и вирусно-бактериальные ассоциации.
Наиболее распространенными вирусными возбудителями ИНДП являются коронавирусы, риновирусы, а также вирусы гриппа и парагриппа. На этапе первичного обследования пациента врачу необходимо принять решение о том, в каких условиях проводить лечение – амбулаторно или в стационаре. Амбулаторное ведение показано пациентам с сезонными острыми респираторно-вирусными инфекциями (ОРВИ) или гриппом (при продолжительности симптомов ! В настоящее время все шире применяется препарат Циклоферон ® – низкомолекулярный индуктор интерферона, обладающий широким спектром биологической активности: противовирусной, иммуномодулирующей, противовоспалительной.
Циклоферон ® представляет собой оригинальный лекарственный препарат, химическая структура которого не имеет аналогов в мире. Он может применяться как парентерально (в форме раствора для инъекций), так и перорально (в форме таблеток). Циклоферон ® индуцирует высокие титры α-, β- и γ-ИНФ в органах и тканях, которые содержат лимфоидные элементы (слизистой оболочке тонкого кишечника, селезенке, печени, легких), реализуя таким образом свое противовирусное действие.
Иммуномодулирующий эффект препарата Циклоферон ® выражается в активации фагоцитоза, естественных киллерных клеток, цитотоксичных Т-лимфоцитов и коррекции иммунного статуса организма при иммунодефицитных состояниях различного происхождения. Противовоспалительное действие препарата обусловлено стимуляцией нейтрофилов периферической крови с увеличением их противовоспалительного потенциала.
Циклоферон ® циркулирует в крови в свободном и/или связанном с белками состоянии и способен проникать через гематоэнцефалический барьер. Этот препарат может назначаться при различных вирусных и вирусно-бактериальных инфекциях, а также в комплексной терапии целого ряда острых и хронических бактериальных инфекций в качестве компонента иммунотерапии.
! Циклоферон ® разрешен к применению у детей в возрасте старше 4 лет.
Безусловно, приоритетный интерес для врачей первичного звена здравоохранения представляют возможности профилактического применения препарата Циклоферон ® в периоды сезонного подъема заболеваемости ОРВИ.
! Эффективность применения препарата Циклоферон ® как средства экстренной профилактики в организованных коллективах в период повышенной заболеваемости ОРВИ и гриппом доказана в рамках многоцентровых рандомизированных контролируемых постмаркетинговых исследований, включая клинико-эпидемиологические исследования с участием 22 510 человек.
На фоне приема Циклоферона частота осложнений после перенесенного гриппа уменьшается в 20 раз (табл.).
Для профилактики ОРВИ или гриппа Циклоферон ® назначают внутрь по 2-4 таблетки на прием в 1, 2, 4, 6 и 8-е сутки приема. У больных со сниженной иммунной защитой с этой целью Циклоферон ® рекомендуют принимать по 2 таблетки на прием в 1, 2, 4, 6, 8, 11, 14, 17, 20 и 23-и сутки. Детям Циклоферон ® назначают в возрастной дозировке: от 4 до 6 лет – по 0,15 г (1 таблетка), от 7 до 11 лет – по 0,3-0,45 г (2-3 таблетки), старше 12 лет – по 0,45-0,6 г (3-4 таблетки) на прием в 1, 2, 4, 6, 8, 11, 14, 17, 20 и 23-и сутки.
Таким образом, применение препарата Циклоферон ® в профилактике и лечении целого ряда вирусных инфекций открывает новые возможности для того, чтобы снизить частоту необоснованного назначения антибиотиков.
Циклоферон ® обладает высокой эффективностью и безопасностью, которая доказана в многочисленных клинических исследованиях – на сегодняшний день их насчитывается уже более 200. Циклоферон ® производится в полном соответствии с требованиями Надлежащей производственной практики (GMP) и применяется в более чем 15 странах. Преимущества препарата Циклоферон ® были по достоинству оценены и украинскими врачами – в нашей стране он успешно используется на протяжении уже более 18 лет.
Подготовили Елена Терещенко и Марина Титомир
СТАТТІ ЗА ТЕМОЮ Терапія та сімейна медицина
Тривожність і депресія часто трапляються в амбулаторних пацієнтів лікаря первинної ланки. Важливо враховувати негативний вплив психологічних порушень на перебіг і прогноз захворювань серцево-судинної системи та шлунково-кишкового тракту.
Із пацієнтами, котрих непокоять периферичні набряки, стикаються у своїй повсякденній діяльності лікарі різних спеціальностей. Поява цього симптому може свідчити як про гостру чи хронічну патологію венозного й лімфатичного русла, так і про наявність деяких внутрішніх хвороб.
Синдром сухого ока (ССО) – це так зване захворювання цивілізації, розвитку якого сприяють надбання науково-технічного прогресу (тривале користування персональними комп’ютерами, смартфонами), екологічні фактори тощо. Поширеність патології коливається в межах 5-33% (F. Stapleton et al., 2017). Припущення, що ССО є просто наслідком фізичної нестачі сліз, є хибним. Сьогодні існують переконливі докази, що в основі патогенезу ССО лежить запалення, яке призводить до секреції прозапальних цитокінів та активації імунної відповіді. .
ПРОТИВОВИРУСНЫЕ ПРЕПАРАТЫ
Противовирусных препаратов, обладающих клинически доказанной эффективностью, существует гораздо меньше, чем антибиотиков. Исходя из особенностей преимущественного использования, противовирусные препараты можно разделить на несколько групп: противогерпетические, противоцитомегаловирусные, противогриппозные и обладающие расширенным спектром активности (табл. 13). Группа антиретровирусных препаратов, применяемых при ВИЧ-инфекции, в настоящем руководстве не рассматривается.
Вирусы, как и бактерии, могут приобретать резистентность к противовирусным химиопрепаратам.
Таблица 13. Классификация противовирусных препаратов *
Группа | Препараты |
---|---|