Роль ингибиторов нейраминидазы в профилактике и лечении гриппа

ГРИПП - это распространенное заболевание, возбудителями которого являются вирусы семейства Orthomyxoviridae. Вирусы гриппа А и В вызывают эпидемии заболевания, в то время как вирус гриппа С считают причиной развития легких респираторных инфекций. Хотя грипп в большинстве случаев характеризуется относительно благоприятным течением и заканчивается выздоровлением, серьезность этого заболевания не следует недооценивать. Во-первых, у части больных развиваются осложнения, среди которых наиболее серьезными являются пневмония и обострения хронических заболеваний дыхательной и сердечно-сосудистой систем. Частота осложнений в целом не велика, однако абсолютное число таких больных может быть значительным за счет высокой распространенности гриппа в период эпидемий. Кроме того, риск осложнений повышен у детей, пожилых людей, больных, страдающих серьезными сопутствующими заболеваниями. В США от гриппа ежегодно умирают 10000-40000 человек. Примерно 20% из них ранее не страдали какими-либо болезнями [1]. Во-вторых, ежегодные эпидемии гриппа оборачиваются огромными экономическими потерями, которые на 90% связаны с временной нетрудоспособностью и снижением производительности труда. В-третьих, по мнению экспертов ВОЗ, мир в настоящее время стоит на пороге пандемии гриппа, которая может унести миллионы жизней. В связи с этим необходимо иметь четкие представления о современных подходах к профилактике и лечению этого заболевания, которые помимо общих мер включают в себя вакцинацию и применение противовирусных препаратов - ингибиторов М2-каналов и нейраминидазы. В России с целью профилактики гриппа используют также дипиридамол, индукторы интерферона, различные гомеопатические средства, эффективность которых в контролируемых клинических исследованиях не доказана.

Строение и репликация вирусов гриппа

Вирусы гриппа представляют собой шаровидные РНК-вирусы диаметром 80-120 нм, на поверхности которых находятся гемагглютинин и нейраминидаза. В оболочке вирусов гриппа А и В имеются М2- и NB-каналы соответственно. После попадания вируса в организм человека гемагглютинин связывается с сиаловой кислотой на эпителиальных клетках, выстилающих дыхательные пути. Вирус проникает в эпителиальную клетку путем эндоцитоза и начинает размножаться. Образующиеся вирионы транспортируются на поверхность клетки и остаются связанными с ней мостиком между гемагглютинином и сиаловой кислотой. Нейраминидиза разрушает этот мостик и обеспечивает высвобождение новых вирусов, которые инфицируют другие клетки [2].

Вирусы гриппа А и В находятся в состоянии генетического дрейфа, сопровождающегося накоплением мутаций, которые приводят к изменению структуры гемагглютинина и/или нейраминидазы. Эти мутации, возникающие спонтанно или под действием противовирусных антител, вызывают появление новых штаммов вируса, которые быстро распространяются среди людей, обладающих частичным иммунитетом, и вызывают ежегодные эпидемии гриппа. Реже происходят более выраженные изменения генетической структуры вирусов гриппа ("антигенный шифт"), вероятной причиной которых считают гибридизацию генов вирусов гриппа А человека и животных. Крупным резервуаром вирусов гриппа являются водяные птицы. Антигенный шифт может привести к пандемии гриппа, которая характеризуется высокой заболеваемостью и смертностью, так как большинство людей обладают слабым иммунитетом или не обладают иммунитетом к новому штамму вируса. Учитывая постоянные изменения вируса, формирование стойкого иммунитета к гриппу невозможно.

Эффективным методом профилактики гриппа является вакцинация. С этой целью обычно используют расщепленные инактивированные вакцины для внутримышечного применения, содержащие очищенные вирусы гриппа трех штаммов, состав которых ежегодно изменяется с учетом эпидемиологической обстановки. Кроме того, существуют субъединичные вакцины, содержащие только поверхностные белки вируса гриппа и обладающие пониженной реактогенностью. Разрабатываются также живые ослабленные вакцины против гриппа для интраназального или перорального применени. Вакцинацию обычно проводят в период с октября до конца ноября. Антитела у взрослых образуются в течение 2 недель и сохраняются в течение года. Если имеется соответствие между вирусами, включенными в вакцину, и циркулирующими вирусами, то вакцинация обеспечивает снижение частоты лабораторно подтвержденной инфекции у здоровых взрослых людей на 70-90%, а также уменьшает число визитов к врачу, длительность болезни и потребление антибиотиков на 34-44, 32-45 и 25% соответственно [3].

Вакцинация против гриппа в первую очередь показана пациентам группы риска, у которых наиболее высока вероятность развития осложнений в случае инфекции [4]:

• пожилые люди в возрасте 65 лет и старше;
• взрослые и дети, страдающие хроническими заболеваниями легких, в том числе астмой, и сердечно-сосудистой системы;
• взрослые и дети, страдающие хроническими метаболическими заболеваниями (в том числе сахарным диабетом), нарушением функции почек, гемоглобинопатиями или иммуносупрессией;
• беременные женщины (если второй-третий триместры беременности приходятся на период возможной вспышки заболеванием ости гриппом).

По данным мета-анализа исследований, в которых изучалась эффективность инактивированной вакцины против гриппа у пациентов в возрасте 65 лет и старше [4], вакцинация привела к снижению заболеваемости гриппом на 35%, а также частоты госпитализаций по поводу пневмонии и гриппа на 33%, госпитальной смертности от этих заболеваний на 47% и общей смертности на 50%. Многие эксперты рекомендуют проводить вакцинацию у людей в возрасте от 50 до 64 лет, так как среди них высока доля пациентов группы риска [5], а также у медицинских работников и членов семей (включая детей) людей, у которых высок риск развития осложнений гриппа.

Целесообразность вакцинации молодых взрослых людей более спорная, учитывая низкий риск неблагоприятных исходов в случае развития заболевания. В этом случае следует учитывать не только медицинские, но и экономические аспекты вакцинации, т.е. соотношение между ее стоимостью (затраты на саму вакцину и ее введение, лечение возможных нежелательных эффектов и т.п.) и экономией затрат, связанных с гриппом. С.Bridges и соавт. [6] в двойном слепом, плацебоконтролируемом исследовании проанализировали эффективность вакцинации против гриппа более чем у 1000 здоровых взрослых людей в возрасте от 18 до 64 лет. При наличии соответствия между вирусами, включенными в состав вакцины, и циркулирующими вирусами эффективность вакцинации составила 86% (р=0,001). У пациентов основной группы было отмечено снижение частоты гриппоподобных заболеваний, числа визитов к врачу и временной нетрудоспособности на 34, 42 и 32% соответственно.

Основным нежелательным эффектом парентерального введения вакцины являются местные реакции, которые обычно легко выражены и быстро проходят. Например, в рандомизированном, плацебоконтролируемом исследовании у 729 пожилых людей частота реакций в месте введения вакцины составила 11,3% в основной группе и 5,1% в группе плацебо, однако частота системных побочных эффектов не отличалась [7]. Эффективность вакцины не снижается при повторном применении [8].

Таким образом, вакцинация является эффективным методом профилактики гриппа. Ее проведение наиболее обосновано у пожилых людей и других пациентов, у которых высок риск развития осложнений в случае развития инфекции. Следует учитывать, что вакцинация проводится далеко не всем людям, которым она показана. Эффективность ее снижается при несовпадении вакцинных и циркулирующих штаммов. В случае пандемии гриппа потребуются месяцы, что создать вакцину и произвести ее в достаточном количестве. В связи с этим важное значение имеет разработка эффективных методов лечения гриппа.

Амантадин и ремантадин были открыты в 60-х годах и используются с начала 80-х гг. Оба препарата оказывают действие на М2-каналы вируса гриппа А и, соответственно, не эффективны в отношении вируса гриппа В. Через М2-каналы в вирусные частицы проникают ионы водорода, которые вызывают диссоциацию комплекса М1-белка и рибонуклеопротеида и обеспечивают поступление последнего в ядро клетки и начало репликации [9]. Профилактическое применение амантадина и римантадина в сезон гриппа снижает его частоту на 61% и 72% соответственно [10]. При лечении гриппа оба препарата уменьшали длительность болезни примерно на 1 день. Однако они вызывали выраженные желудочно-кишечные нарушения (тошноту, рвоту, диспепсию), а у больных, получавших амантадин, частота нежелательных реакций со стороны центральной нервной системы (ЦНС) была в два раза выше, чем в группе плацебо. Неврологические расстройства включают в себя тревогу, депрессию, бессонницу, частота которых у здоровых людей достигает 10%. При более высоких концентрациях амантадина могут развиться галлюцинации и судороги. В плацебоконтролируемом исследовании у студентов профилактическое применение ремантадина и амантадина сопровождалось развитием неврологических расстройств в 6 и 13% случаев соответственно, а плацебо - в 4% [11].

Рис. 1. Механизм действия ингибиторов нейраминидазы [2]

Недостатком ингибиторов М2-каналов является также быстрое появление устойчивых штаммов вируса гриппа. При анализе более 60000 штаммов H3N2 вируса гриппа А, выделенных в различных странах мира, выявлено увеличение устойчивости к ингибиторам М2-каналов с 0,4% в 1995 году до 12,3% в 2004 году [12]. Частота устойчивости оказалась самой высокой в Азии: в Гонг Конге и Китае в 2004 году резистентными были соответственно 69,6% и 73,8% выделенных штаммов. В США были изучены штаммы вируса гриппа А, выделенные в сезон гриппа 2005-2006 гг. 92,3% (193/209) штаммов H3N2 и 25% (2/8) штаммов H1N1 содержали замену аминокислоты в положении 31 гена М2-канала; подобные изменения коррелируют с устойчивостью к ингибиторам М2-каналов [13]. Между амантадином и ремантадином существует перекрестная резистентность, т.е. формирование устойчивости к одному препарату означает наличие резистентности и к другому.

На основании результатов вирусологических исследований Центры по контролю по заболеваний в США не рекомендовали применение амантадина или ремантадина для лечения или профилактики гриппа А в 2005-2006 гг. [14]. Сходное решение приняло Канадское агентство по охране здоровья [15].

Нейраминидаза находится на поверхности вирусов гепатита А и В и играет важную роль в репликации вируса. Хотя генетическая структура вирусов гриппа и нейраминидаза постоянно меняются, аминокислотная последовательность активного участка фермента остается постоянной, что делает ее идеальной мишенью для противовирусной терапии. Изучение трехмерной структуры нейраминидазы послужило основой для разработки ингибиторов этого фермента (рис. 1) [2]. В настоящее время существуют два препарата этой группы - осельтамивир и занамивир. Первый предназначен для приема внутрь, в то время как второй может использоваться только ингаляционным путем. В России занамивир не зарегистрирован, в то время как осельтамивир (Тамифлю) разрешен к применению. Осельтамивир карбоксилат плохо всасывается при приеме внутрь, поэтому была разработана пролекарственная форма препарата (этиловый эфир осельтамивира фосфата), которую можно принимать перорально. Пролекарство быстро превращается в активную форму (осельтамивира карбоксилат) под действием печеночных эстераз.

Осельтамивир выпускается в капсулах по 75 мг или в виде порошка для приготовления пероральной суспензии. Осельтамивир применяют для лечения гриппа А или В у детей (в возрасте >1 года), подростков и взрослых. Лечение осельтамивиром следует начинать как можно раньше в течение первых 48 ч после появления симптомов и продолжать в течение 5 дней. Осельтамивир используют также для профилактики гриппа людей, которые имели контакт с больными, и сезонной профилактики. Профилактику следует начинать в течение 2 дней после контакта и продолжать в течение 10 дней. В Европе осельтамивир разрешен к применению для сезонной профилактики у взрослых и детей старше 1 года. Длительность сезонной профилактики осельтамивиром может достигать 6 недель [16]. Рекомендуемые дозировки в различных группах больных приведены в табл. 1.

Таблица 1. Рекомендуемые лечебные и профилактические дозы осельтамивира в различных возрастных группах

Больные	Лечение (5 дней)	Профилактика после контакта (10 дней)	Сезонная профилактика (до 6 нед)
Взрослые, подростки (≥13 лет) и дети с массой тела более 40 кг	75 мг два раза в день	75 мг один раз в день	75 мг один раз в день
Дети Масса тела, кг ≤15 > 15-23 23-40 30 мг два раза в день 40 мг два раза в день 60 мг два раза в день 30 мг один раз в день 40 мг один раз в день 60 мг один раз в день 30 мг один раз в день 40 мг один раз в день 60 мг один раз в день
Почечная недостаточность у взрослых Клиренс креатинина, мл/мн >30 >10-30 Обычная доза 75 мг один раз в день или 30 мг два раза в день Не рекомендуется Обычная доза 75 мг через в день или 30 мг один раз в день Не рекомендуется

Осельтамивир карбоксилат - это активный метаболит осельтамивира, являющийся селективным ингибитором нейраминидазы вирусов гриппа. Подавляя активность этого фермента, он предупреждает высвобождение образующихся вирусов из клетки хозяина и, таким образом, ограничивает распространение инфекции. В опытах in vitro осельтамивир карбоксилат проявлял активность в отношении всех известных штаммов вирусов гриппа А и В. Доза, необходимая для ингибирования активности нейраминидазы на 50%, составляет менее 5 нМ. После приема внутрь осельтамивир хорошо всасывается на всем протяжении желудочно-кишечного тракта [17] и быстро превращается в активный метаболит осельтамивира карбоксилат. Препарат обладает высокой биодоступностью. Примерно 80% принятой внутрь дозы осельтамивира поступает в системный кровоток в виде активного метаболита [18]. Пища не влияет на биодоступность осельтамивира карбоксилата.

Почечный клиренс осельтамивира карбоксилата снижается параллельно с ухудшением функции почек [18]. У больных легкой и умеренной почечной недостаточностью нет необходимости изменять дозу осельтамивира. У больных тяжелой почечной недостаточностью (клиренс креатинина

Несмотря на проводимые широкомасштабные профилактические меры, включающие вакцинацию, во многих странах мира, в том числе в России, ежегодно регистрируются сезонные вспышки гриппа, охватывающие все слои населения от детей до лиц преклонного и старческого возраста.

Вирус гриппа человека, впоследствии отнесенный к типу А, был выделен в 1933 г. английскими вирусологами У. Смитом, К. Эндрю и П. Лейдлоу, а в России — А. А. Смородинцевым и Л. А. Зильбером спустя 3 года. В 40-х годах прошлого века открыты вирусы типа В и С.

Вирус гриппа — сложноорганизованный, РНК-содержащий, структура его включает нуклеокапсид, окруженный липидной мембраной, на которой располагаются выступы, образованные двумя белками, необходимыми для репликации вируса, — гемагглютинином (Н) и нейраминидазой (N). В оболочке вируса гриппа А имеется также ионный канал М₂.

В настоящее время известно 16 подтипов гемагглютинина и 9 — нейраминидазы. От человека до недавних пор выделяли только Н1-, Н2-, Н3-, N1- и N2-подтипы, например Н1N1, H2N2 и H3N2; от животных и особенно от птиц выделяют множество подтипов вируса гриппа А с самыми разнообразными комбинациями гемагглютинина и нейраминидазы. Уникальной особенностью вируса А является постоянная изменчивость поверхностных антигенов (Н и N); точечные мутации в геноме (антигенный дрейф) приводят к появлению новых сероваров вируса, следствием чего являются ежегодные вспышки и эпидемии гриппа [5, 9].

Подсчитано, что в среднем ежегодно гриппом заболевает каждый десятый взрослый и каждый третий ребенок. При этом наряду с легкой и среднетяжелой формами, заканчивающимися выздоровлением, у части больных возникают осложнения, приводящие к летальному исходу. По данным ВОЗ, каждый год во время вспышек гриппа в мире заболевает 3–5 млн человек и 250–500 тыс. из них умирают. В группе больных с сердечно-сосудистыми заболеваниями, патологией органов дыхания в период эпидемии гриппа смертность в 50–100 раз выше, чем в группе здоровых людей. Вместе с тем осложнения после гриппа возникают не только у лиц, входящих в группу риска, но и у молодых, до того здоровых людей. Каждая вспышка гриппа наносит существенный ущерб здоровью населения и экономике соответствующего региона и страны.

Периодически вирусы гриппа типа А вызывают пандемии, обусловленные появлением абсолютно нового подтипа вируса, кардинально отличающегося по антигенной структуре от циркулирующих до того в человеческой популяции. Этот феномен носит название антигенного шифта (скачка). Считают, что источником новых подтипов могут быть вирусы гриппа животных.

Вирус гриппа проникает в организм человека через верхние дыхательные пути, находящийся на его поверхности гемагглютинин связывается с сиаловой кислотой на эпителиальных клетках респираторного тракта. Затем вирус проникает внутрь клетки, начинается процесс репликации, по завершении которого вновь образовавшиеся вирусные частицы перемещаются на поверхность клетки. Нейраминидаза обеспечивает выход вируса из клетки, разрушая мостик между ним и сиаловой кислотой эпителиальных клеток. Освободившиеся вирусные частицы инфицируют здоровые клетки, вызывая их гибель; цикл репликации вируса повторяется, патологический процесс в организме быстро прогрессирует [1, 4, 5].

Хотя репликация вируса гриппа осуществляется в клетках эпителия дыхательных путей и грипп относится к болезням органов дыхания, следует учитывать, что вирус проникает и в кровь, частично там погибает, т. е. возникают вирусемия и токсинемия. Именно выраженный токсикоз отличает грипп от прочих ОРВИ, при этом токсин действует прежде всего на сосудистую и нервную системы, следствием чего являются геморрагический и нейротоксический синдромы. В результате действия токсина повышаются проницаемость сосудов и ломкость их стенок, нарушаются микроциркуляция и гемостаз, что может привести к кровоизлияниям в различные органы, в том числе в вещество мозга, а также способствовать возникновению инфаркта миокарда либо обострению ишемической болезни сердца [2, 3, 9].

Существенное значение в патогенезе гриппа имеет способность возбудителя подавлять клеточный иммунитет и продукцию интерферона. Наряду с другими факторами это обуславливает присоединение вторичной бактериальной инфекции, возникновение таких осложнений, как пневмония, средний отит, синусит и др.

Клиника гриппа в типичных случаях характеризуется внезапным началом болезни, выраженными симптомами интоксикации с первых же часов (озноб, головная боль, головокружение, боль при движении глазных яблок, нарастающая слабость, артралгия и миалгия, анорексия), высокой лихорадкой с быстрым повышением температуры тела до 38,5–40 °С. При осмотре обращают на себя внимание гиперемия кожи и одутловатость лица, склерит, конъюнктивит; возможен цианоз губ. Геморрагический синдром проявляется в виде носовых кровотечений (иногда обильных, повторных, продолжительных), появления петехий на коже и слизистых оболочках [3, 9].

Катаральный синдром присоединяется на фоне вышеперечисленных признаков токсикоза через несколько часов/сутки, проявляется, прежде всего, трахеитом (заложенность, саднение за грудиной, сухой кашель) и ринитом (как правило, без ринореи).

Продолжительность лихорадочного периода при неосложненном гриппе обычно не превышает пяти дней.

Клиническая диагностика гриппа основана на сочетании остроты дебюта болезни, синдрома интоксикации, лихорадки с катаральным синдромом (преимущественно в виде трахеита). При других ОРВИ синдром интоксикации выражен не столь резко, в клинической картине доминирует катаральный синдром (при аденовирусной инфекции это фаринго-конъюнктивит, при парагриппе — ларингит, при респираторно-синцитиальной инфекции — бронхит и/или бронхиолит).

Врач должен стремиться как можно раньше установить диагноз гриппа и незамедлительно назначить адекватную противовирусную терапию [1].

Существует несколько методов специфической лабораторной диагностики гриппа, в том числе экспресс-тесты (ИФ, ПЦР и др.), но практическим врачам, особенно работающим в амбулаторной сети, они пока недоступны [1].

В настоящее время для лечения и профилактики гриппа используются препараты нескольких групп, среди которых:

Из препаратов первой группы в нашей стране в течение многих лет применялся Ремантадин, оказывавший выраженный терапевтический и профилактический эффект при гриппе, вызванном вирусом типа А. К недостаткам Ремантадина относятся его неэффективность при гриппе В, наличие ряда противопоказаний (заболевания печени, почек, щитовидной железы и др.) и нежелательных реакций, в том числе психоневрологических расстройств. Кроме того, широкое использование ингибиторов М2-каналов привело к появлению большого числа устойчивых штаммов вирусов гриппа в США, Канаде, странах Азии и др. Аналогичная тенденция выявлена и в России: в период трех эпидемических сезонов (2002–2005 гг.) отмечен рост числа штаммов вируса гриппа А (Н3N2), резистентных к Ремантадину, с 10 до 18%, в последующие годы — еще более того [1, 4, 6].

К числу новых лекарственных средств, безопасных и эффективных при гриппе, вызванном вирусами не только А, но и В, относятся ингибиторы нейраминидазы, ключевого фермента вируса гриппа. Несмотря на непрерывные генетические изменения вируса, активный участок нейраминидазы остается постоянным и является идеальной мишенью для противовирусного воздействия. Создание на основе целенаправленного молекулярного дизайна препаратов с селективным действием, блокирующих нейраминидазу, — занамивира и осельтамивира относится к числу важнейших достижений последних лет [3, 4, 5]. В России зарегистрированы оба этих препарата, однако занамивир непригоден для широкого использования в клинической практике, т. к. препарат может применяться только в виде ингаляций, что неприемлемо для детей дошкольного возраста и пожилых пациентов. Кроме того, возможен целый ряд нежелательных реакций, включая бронхоспазм и отек гортани [4, 8].

Другой же ингибитор нейраминидазы — осельтамивир (Тамифлю) зарекомендовал себя как высокоэффективный и безопасный препарат. В клинических исследованиях показано, что препарат хорошо проникает в основные очаги инфекции, в том числе в легкие, среднее ухо, пазухи носа, характеризуется хорошей переносимостью как детьми, так и взрослыми всех возрастных групп [1, 4, 5, 7].

Эффективность осельтамивира изучалась в 2 рандомизированных, двойных слепых исследованиях у взрослых пациентов (от 18 до 65 лет) без сопутствующих заболеваний [15, 16]. В исследование были включены больные с подтвержденным диагнозом гриппа А и В (n = 475, n = 627). Осельтамивир назначали не позднее 36 часов от начала появления симптомов гриппа в дозе 75 или 150 мг дважды в сутки в течение 5 дней. Лечение осельтамивиром привело к достоверному сокращению средней продолжительности заболевания, уменьшению тяжести симптомов, снижению частоты вторичных осложнений (средний отит, синусит, бронхит или пневмония), для купирования которых необходима антибиотикотерапия.

Влияние осельтамивира на частоту осложнений гриппа со стороны нижних отделов дыхательных путей было изучено на основании анализа 10 рандомизированных, двойных слепых, плацебо-контролируемых многоцентровых исследований [13]. 2023 пациента с гриппом от 13 до 97 лет, значительную часть которых составили лица пожилого и старческого возраста, получали осельтамивир в дозе 75 мг 2 раза в день на протяжении 5 дней. Лечение привело к снижению частоты осложнений, потребовавших применения антибиотиков, на 55% по сравнению с группой пациентов (n = 1541), получавших плацебо. Немаловажно, что в группе получавших осельтамивир необходимость в госпитализации была достоверно реже по сравнению с группой получавших плацебо.

Практическим врачам следует учитывать, что эффективность осельтамивира в значительной степени зависит от сроков его назначения. В открытом многоцентровом исследовании IMPACT, касающемся 1426 подростков и взрослых (13–70 лет), показано, что при начале лечения осельтамивиром в первые 12 ч после появления лихорадки средняя продолжительность гриппа уменьшается на 3,1 дня при сравнении с более поздно начатой терапией. Рано начатое лечение приводило также к быстрому исчезновению интоксикации, достоверному уменьшению длительности лихорадки и тяжести гриппа [10].

Недавно проведенные исследования (2007 г.), в ходе которых изучались исходы у 512 госпитализированных больных с тяжелым течением гриппа, продемонстрировали снижение летальности при назначении осельтамивира (в ряде случаев с сочетании с антибиотиками) на 79%.

В этой связи чрезвычайно интересны сравнительные результаты ретроспективного когортного исследования 49 238 пациентов с гриппом, получавших осельтамивир, и 102 692 — его не получавших. Впервые продемонстрировано, что осельтамивир значительно снижает риск развития инсульта или динамического нарушения мозгового кровообращения через 1, 3 и 6 месяцев после перенесенного гриппа; у пациентов старше 65 лет снижение риска на 51% было существенным лишь в течение первого месяца после гриппа [14].

Лечение осельтамивиром при гриппе оказалось эффективным не только у взрослых, но и у детей. В 2001 г. опубликованы результаты самого крупного двойного слепого рандомизированного исследования у 695 детей в возрасте от 1 до 12 лет, получавших осельтамивир (1-я группа) по 2 мг/кг два раза в день или плацебо (2-я группа). В 1-й группе продолжительность гриппа была на 36 ч меньше по сравнению со 2-й группой, лихорадки — на 25 ч, кашля — на 32 ч. Частота среднего отита в группе детей, получавших осельтамивир, была на 44% меньше, чем в сравниваемой группе с плацебо. Кроме того, лечение осельтамивиром привело к достоверному снижению концентрации вируса гриппа в смывах из носоглотки [18].

Таким образом, проведенные более чем на 7 тыс. пациентов с гриппом А и В клинические испытания продемонстрировали высокую терапевтическую эффективность препарата как у взрослых, так и у детей: уменьшается продолжительность лихорадки и других проявлений гриппа, снижаются частота вторичных осложнений и летальность, риск развития инсульта или динамического нарушения мозгового кровообращения [1, 3, 5].

В разных странах мира, в том числе в России, осельтамивир с одинаковым успехом применялся более чем у 50 млн больных гриппом.

Осельтамивир выпускается в капсулах по 75 мг и в виде порошка для приготовления пероральной суспензии. Лечение осельтамивиром показано при гриппе А и В у взрослых и детей в возрасте старше 1 года; начинать прием препарата следует как можно раньше — в течение первых 48 часов после появления симптомов гриппа и продолжать в течение 5 дней.

Установлено, что осельтамивир эффективен и для профилактики гриппа, как постконтактной, так и сезонной. Медицинские работники, а также члены семьи больных гриппом относятся к группам высокого риска инфицирования вирусом. Изучение эффективности профилактического приема осельтамивира в семьях, где хотя бы один человек заболел гриппом, включало 955 пациентов в возрасте ≥ 12 лет, которым препарат назначали в дозе 75 мг 1 раз в день. Грипп развился лишь у 2,1 против 14,6% пациентов, не получавших Тамифлю, т. е. профилактическая эффективность составила 89% [17]. Высокая профилактическая эффективность осельтамивира установлена и у детей в возрасте от 1 до 12 лет, и у пожилых взрослых, в т. ч. проживавших в домах для престарелых [11, 12]. Таким образом, в многоцентровых, двойных слепых плацебо-контролируемых исследованиях установлено, что профилактическая эффективность осельтамивира достигает 89% у контактировавших с больными гриппом, а сезонная профилактика осельтамивиром у пожилых людей снижает риск развития гриппа на 91%. Высокая профилактическая эффективность осельтамивира подтверждена и у детей старше 1 года.

В последние годы самое пристальное внимание уделяется вирусу птичьего гриппа А H5N1, возможному предшественнику пандемического штамма. К настоящему времени известно более 380 случаев гриппа у людей, вызванного этим высоковирулентным вирусом; около 60% больных умерли. Результаты опытов in vitro, исследований на животных и клинические данные продемонстрировали активность осельтамивира в отношении штаммов вируса грипп А H5N1 [4, 6].

При начале терапии осельтамивиром больных с птичьим гриппом в течение первых 2 суток от начала заболевания летальность снижается на 90%. ВОЗ рекомендует именно осельтамивир в качестве противовирусного препарата для лечения людей с гриппом, вызванным вирусом А H5N1.

В отличие от других противовирусных препаратов, осельтамивир характеризуется низкой способностью к селекции устойчивых штаммов вируса гриппа [5, 6].

Приведенные данные позволяют рассматривать препарат нового поколения — осельтамивир (Тамифлю) как перспективный для лечения и профилактики гриппа, вызванного любыми штаммами вирусов А и В.

Осельтамивир и занамивир были складированы во многих странах для лечения и профилактики сезонного и пандемического гриппа, [чтобы использовать] до того как вакцина против гриппа, соответствующая циркулирующему вирусу, станет доступной. Осельтамивир классифицируется Всемирной организацией здравоохранения как основное (жизненно-важное) лекарственное средство.

Какие подходы к этому обзору использовались

Мы обновили и объединили наши обзоры по противовирусным средствам занамивир и осельтамивир при гриппе у взрослых и детей на основании отчетов производителей в регуляторные органы (отчеты о клинических исследованиях) и комментариев регуляторов. Мы назвали эти комментарии и отчеты "регуляторная информация'. Отчеты о клинических исследованиях не опубликованы, это обширные документы с очень подробными деталями испытаний, которые сформировали базу для маркетингового одобрения. Они включают в себя протоколы, методы и результаты. Отчеты о клинических исследованиях до сих пор были конфиденциальными, их видели только производители и регуляторы.

Почему мы предприняли этот подход

В предыдущих версиях этого обзора мы выявили неразрешенные несоответствия в данных, представленных в опубликованных отчетах по клиническим испытаниям, и существенную предвзятость публикаций (публикационное смещение). Исходя из этого, мы решили не использовать данные из журнальных статей, а включили документы, созданные во время процессов лицензирования (маркетингового одобрения). Мы получили доступ к таким данным из Великобритании, США, Европейского лекарственного агентства (EMA), от японских регуляторов и к отчетам по клиническим исследованиям от производителей (после затяжной кампании в средствах массовой информации). Это позволило нам проверить информацию из рандомизированных плацебо-контролируемых клинических испытаний на взрослых и детях с подтвержденным или предполагаемым контактом с естественно встречающимся гриппом.

Исходя из наших оценок регуляторных документов (более 160 000 страниц), мы пришли к выводу, что были существенные проблемы с дизайном, проведением, отчетностью и доступностью информации во многих из этих клинических испытаний.

Мы использовали в этом обзоре данные из 46 клинических испытаний (20 по осельтамивиру и 26 исследований по занамивиру). Мы определили проблемы в дизайне многих исследований, которые мы включили, и которые отразились на нашей уверенности в их результатах. Мы обнаружили, что оба лекарства сокращали продолжительность симптомов гриппоподобного заболевания (неподтвержденный грипп или "грипп") менее, чем на один день. Осельтамивир, на основании данных от всех людей, включенных в клинические испытания по лечению осельтамивиром, не влиял на число госпитализаций. Клинические испытания по занамивиру этот исход не регистрировали. Сообщения о влиянии на пневмонии и другие осложнения гриппа, такие как бронхит, инфекции среднего уха (средний отит) и синуситы, были не надёжны, как показали истории болезни по документам клинического испытания. Некоторые формы показали ограничения (проблемы) диагностических критериев пневмонии. Регуляторные комментарии отметили проблемы с недостающими дневниками наблюдения у участников. У детей с астмой не было ясного влияния на время до первого облегчения симптомов.

Клинические испытания по профилактике (заболевания) показали, что осельтамивир и занамивир снижали риск симптоматического гриппа у отдельных лиц и в семье. Не было доказательств влияния на бессимптомный грипп или на не грипп, на гриппоподобные заболевания, но проблемы в проведении испытаний препятствуют любому определённому заключению.

Применение осельтамивира было связано с тошнотой, рвотой, головными болями, почечными и психиатрическими событиями; последние три случались, когда его [осельтамивир] применяли для профилактики гриппа. Его [осельтамивира] действие на сердце остается неясным: он может уменьшать симптомы со стороны сердца, но может и вызывать серьезные проблемы сердечного ритма. В клинических испытаниях занамивира у взрослых не было повышенного риска по сообщённым неблагоприятным событиям. Свидетельства возможного вреда, связанного с лечением детей занамивиром, были разрозненные.

Соответствие другим результатам

Отсутствие качественных доказательств, демонстрирующих влияние на осложнения [гриппа], согласуется с осторожными выводами по обоим лекарствам, сделанными Администрацией по контролю за лекарствами и пищевыми продуктами США (FDA). FDA разрешила заявления только по эффективности обоих лекарств в профилактике и лечении симптомов гриппа, но не по другим эффектам (в том числе прерывание распространения вируса от человека к человеку или профилактика пневмонии). FDA описала эффективность обоих препаратов в целом, как "скромную".

Механизм развития благоприятных эффектов

Эти результаты позволяют предположить, что низкий иммунный ответ с низким уровнем прововоспалительных цитокинов, вызванный действием осельтамивира карбоксилата, может уменьшать симптомы гриппа, не связанные с подавлением размножения (репликации) вируса гриппа. Потенциальный гипотермический или жаропонижающий эффект осельтамивира как депрессанта центральной нервной систем, также может вносить вклад в очевидное сокращение симптомов пораженного организма. Заявления о способности осельтамивира прерывать передачу [от человека к человеку] вируса и уменьшать осложнения не поддерживаются никакими данными, к которым мы имели доступ.

Механизм действия, предложенный производителем, (специфичный для вируса гриппа) не соответствует клиническим доказательствам, что позволяет предполагать мультисистемное и центральное действие.