Шегрена синдром при гепатите с

Оглавление диссертации Чернецова, Ольга Владиславовна :: 2004 :: Москва

ПЕРЕЧЕНЬ СОКРАЩЕНИЙ, ПРИНЯТЫХ В РАБОТЕ.

ГЛАВА 1. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ

1.1. Современные представления о хроническом гепатите С.

1.2 Синдром Шегрена как одно из внепеченочных поражений при хроническом гепатите С.

1.3. Роль вирусов гепатита С в этиопатогенезе синрома Шегрена.

ГЛАВА 2. МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ

2.1. Материалы исследования.

2.2. Методы исследования.

2.3. Статистический анализ.

ГЛАВА 3. РЕЗУЛЬТАТЫ СОБСТВЕННЫХ ИССЛЕДОВАНИЙ

3.1. Общая характеристика больных.

3.2. Клиническая картина синдрома Шегрена у больных хроническим гепатитом С и В.

3.3. Внепеченочные проявления при хроническом гепатите С и В, протекающими с синдромом Шегрена.

3.4. Лабораторная характеристика хронического гепатита С и В с синдромом Шегрена.

3.5. Вирусологические особенности больных хроническим гепатитом С и В с синдромом Шегрена.

3.6. Морфологическая характеристика малых слюнных желез при синдроме Шегрена, обусловленном хроническим гепатитом С и В.

3.7. Морфологическая картина поражения печени у больных хроническим гепатитом С и В в сочетании с синдромом Шегрена.

3.8. Динамика клинических проявлений синдрома Шегрена на фоне противовирусной терапии при хроническом гепатите СиВ.

Введение диссертации по теме "Внутренние болезни", Чернецова, Ольга Владиславовна, автореферат

В развитии СШ обсуждается роль вирусов герпесгруппы - вируса Эп-штейна-Барр (EBV), цитомегаловируса (CMV), вируса герпеса VI типа (HHV-VI), ретровирусов - HIV, HTLV-1 и особенно вирусов гепатита С (HCV) и В (HBV) (Лопаткина Т.Н. с соавт., 1980, Васильев В.И. с соавт., 1998, Якимчук К.С. с соавт., 2001). На возможность связи СШ с хронической HCV-инфекции впервые указали J. Haddad с соавт. в 1992 г., описавшие гистологические изменения малых слюнных желез (МСЖ) у 57% больных ХГ С. Тропизм вируса гепатита С к ткани экзокринных желез подтвержден обнаружением положительных (+) и отрицательных (-) цепей HCVRNA в эпителии протоков и ацинарных клетках СЖ, поджелудочной железы, эпителии слизистой ротовой полости, желудка и кишечника у больных ХГ С (De Vita S. с соавт. 1995, Arrieta J.J. с соавт. 2000,2001).

Несмотря на интенсивность проводимых в последнее время исследований, остаются до конца не изученными патогенетические механизмы развития СШ при ХГ С. Обращено внимание на частое сочетание СШ с криоглобулинемией (КГ) при ХГ С - 50-60% (Cosserat J. с соавт, 1996, Jorgensen С. с соавт., 1996,

Romas-Casals М.ссоавт.,2001). Тем не менее, роль смешанной КГ в развитии СШ при HCV-инфекции остается спорной. Отмечен ряд клинических и морфологических особенностей СШ при ХГ С, по сравнению с БШ: слабая выраженность клинических проявлений сухого синдрома, меньшая степень иммунного воспаления в ткани МСЖ, отсутствие или редкое выявление специфических аутоан-тител - анти Ro/SS-Аианти La/SS-B (Игнатова Т.М. с соавт., 1998, Boscali А. с соавт., 1996, Scott С.А. с соавт., 1997). Отсутствуют работы, где проводилось бы сопоставление выраженности гистологических изменений в ткани печени и СЖ у больных ХГ С, клинических проявлений хронического лимфоцитарного сиа-лоаденита при ХГ С и СШ при других хронических заболеваниях печени (ХЗП), прежде всего при хроническом гепатите В (ХГ В).

Изучение клинических и морфологических особенностей СШ при хронической HCV-инфекции представляется актуальным и важным в научно-практическом отношении, что и определило цель исследования.

Цель работы: оценить значение клинических проявлений и морфологических изменений малых слюнных желез при синдроме Шегрена у больных хроническим гепатитом С.

1. Изучить клинические проявления синдрома Шегрена у больных хроническим гепатитом С в сопоставлении с морфологическими изменениями малых слюнных желез.

2. Сопоставить выраженность морфологических изменений малых слюнных желез при синдроме Шегрена с признаками морфологической активности хронического гепатита С.

3. Изучить частоту и характер внепеченочных проявлений хронического гепатита С, протекающего с синдромом Шегрена.

4. Определить частоту и клиническое значение выявления HCV RNA в слюне и малых слюнных железах у больных синдромом Шегрена при хроническом гепатите С.

5. Сравнить клинико-морфологические особенности синдрома Шегрена при хроническом гепатите С и В.

Научная новизна. Проведено комплексное изучение СШ при ХГ С в соответствии с критериями Европейской группы по изучению СШ, при котором помимо углубленного клинико-лабораторного обследования больных ХГ С и ХГ В с СШ оценены ряд иммунологических показателей и частота выявления HCV RNA в слюне и ткани МСЖ больных ХГ С.

Описаны клинические и морфологические особенности СШ у больных ХГ С и ХГ В. Установлено, что сухой синдром является одним из первых клинических проявлений ХЗП у значительного числа больных ХГ С. Разработана балльная оценка показателя клинической выраженности СШ (включающая объективные признаки сухого синдрома), позволяющая сравнивать степень выраженности клинических признаков СШ при ХГ С и ХГ В. Разработан оригинальный полуколичественный метод оценки выраженности воспалительных, склеротических и атрофических изменений в ткани МСЖ. Проанализирована динамика клинических проявлений СШ у больных ХГ С на фоне противовирусной терапии (ПВТ).

Практическая значимость. Полученные результаты исследования позволяют проводить комплексную клинико-морфологическую оценку течения СШ у больных ХГ С. Больные ХГ С при наличии минимальных признаков ксе-ростомии, ксероофтальмии нуждаются в целенаправленном обследовании для выявления объективных признаков сухого синдрома и динамическом наблюдении окулиста и стоматолога. Для своевременной диагностики HCV-инфекции целесообразно проводить расширенное вирусологическое исследование всем больным с клиникой сухого синдрома. При высоком уровне виремии высока вероятность наличия HCV RNA в слюне больных ХГ С, что позволяет обсуждать низкий риск непарентерального пути передачи вируса здоровым пациентам, находящимся в тесном контакте с больными ХГ С.

Работа выполнена на кафедре терапии и профессиональных болезней (зав. кафедрой - акад. РАМН Н.А. Мухин), отдельные оригинальные исследования - на кафедрах челюстно-лицевой хирургии (зав. кафедрой - акад. РАМН Н.Н. Бажанов), патологической анатомии (зав. - акад. РАН и РАМН М.А. Пальцев), глазных болезней (зав. - проф. С.Э. Аветисов) ММА им. И.М.Сеченова, а также на базе лаборатории молекулярной диагностики ЦНИИ эпидемиологии МЗ РФ (дир. - акад. РАМН В.И. Покровский).

По теме диссертации опубликовано 8 печатных работ, из них 3 в центральной печати (Чернецова О.В. с соавт., 2001, 2002, 2003, 2004).

Методы выявления синдрома Шегрена при ХГ С внедрены в практику работы клиники нефрологии, внутренних и профессиональных болезней имени Е.М.Тареева, кафедры патологической анатомии ММА имени И.М. Сеченова.

Болезнь Шегрена (первичный синдром Шегрена) — системное аутоиммунное заболевание, характеризующиеся хроническим воспалением экзокринных желез, секретирующих преимущественно IgA, прежде всего слюнных и слезных, с постепеннным развитием их секреторной недостаточности в сочетании с различными системными проявлениями. Описана шведским офтальмологом Шегреном в 1933 г.

Наряду с болезнью выделяют синдром Шегрена (вторичный синдром Шегрена) — поражение слезных желез с развитием сухого кератоконъюнктивита и слюнных желез с развитием хронического сиалоаденита и ксеростомии при аутоиммунных заболеваниях — ревматоидном артрите, системной красной волчанке, системной склеродермии, хроническом активном гепатите, первичном билиарном циррозе печени, аутоиммунном тиреоидите и др.

Болезнь и синдром Шегрена встречаются у женщин в 20-25 раз чаще, чем у мужчин, обычно в возрасте 20-50 лет.

Этиология и патогенез

Причины заболевания неизвестны. Предполагается роль наследственного фактора, у больных часто обнаруживаются антигены HLA B₈, DW₃, DW₂. Не исключается роль вирусной инфекции, в частности ретровирусов, которые вызывают экспрессию HLA DR-антигена и транслокацию аутоантигенов на мембраны эпителиальных клеток с последующей активацией В-лимфоцитов на фоне недостаточности Т-супрессоров (Jacobsson).

Основным патогенетическим фактором является развитие аутоиммунных реакций с появлением антител к ткани протоков слюнных, слезных и других экзокринных желез (поджелудочной железы, париетальным клеткам желудка). Аутоиммунный характер заболевания подтверждается обширной лимфоидной инфильтрацией пораженных слезных и слюнных желез, а также обнаружением не только органоспецифических (к слезным и слюнным железам), но и органонеспецифических аутоантител (РФ, антиядерных антител, антител к антигенам SA/Ro и SS-B/La). Лимфоидные инфильтраты при болезни Шегрена продуцируют большое количество интерлейкина-2, интерлейкина-6 и интерлейкина-10, способствующих развитию аутоиммунных реакций. При генерализованном течении заболевания (у 30% больных) в процесс вовлекаются мышцы (миозит), почки (интерстициальный нефрит), сосуды (продуктивно-деструктивный васкулит).

Поражение слезных желез, роговицы, конъюнктивы, ксерофтальмия в виде сухого кератоконъюнктивита, что проявляется ощущением инородного тела в глазу, светобоязнью, жжением в глазах, покраснением глаз, отсутствием слез, эрозиями и помутнением роговицы.

Поражение слюнных желез — паротит со снижением секреции слюны, сухость во рту (ксеростомия). Околоушные, поднижнечелюстные железы увеличиваются, слюны мало, она густая, развивается хейлит, глоссит, кариес зубов, стоматит.

Поражение других экзокринных желез со снижением функции, что проявляется сухостью кожи, влагалища, пищевода, носа, глотки, трахеитами, бронхитами, дисфагией, ринитами, гастритом с секреторной недостаточностью, вплоть до ахилии, хроническим панкреатитом со снижением внешнесекреторной функции.

Полиартралгии или развитие полиартрита по типу ревматоидного артрита.

Системные проявления: лихорадка, лимфаденопатия, васкулиты, миозиты, увеличение печени, селезенки, поражение почек, синдром Рейно.

Клиника болезни Шегрена зависит от варианта течения. При хроническом течении превалируют признаки поражения экзокринных желез, при подостром — дополнительно в процесс вовлекаются почки, легкие, развиваются некротизирующий васкулит, поражение нервной системы (периферическая полинейропатия, невриты, цереброваскулиты), реже развивается гепатоспленомегалия.

На коже голеней, стоп, бедер, живота, туловища могут быть высыпания по типу геморрагического васкулита, в основе которого лежит повышение содержания в крови и отложение в стенках капилляров у- или криоглобулинов Сыпь сопровождается зудом и болезненным жжением. Теморрагический васкулит, обусловленный преимущественно криоглобулинами, сопровождается появлением пузырьков и пустул с геморрагическим содержимым, имеется четкая связь высыпаний с переохлаждением.

Может вовлекаться в патологический процесс щитовидная железа (гипертрофическая форма аутоиммунного тиреоидита с последующим развитием гипотиреоза).

Течение

Стадии развития

Степень активности

Клинико-морфологическая и функциональная характеристика поражений

Слюнные железы	Паренхиматозный сиалоаденит (рецидивирующий), увеличение слюнных желез, гипофункция слюнных желез I, II, III степени
Слюнные железы и глаза	Сухой конъюнктивит, блефароконъюнктивит, сухой кератоконъюнктивит (дистрофия эпителия конъюнктивы I, II, III степени, нитчатый кератит), глубокий ксероз роговицы, гиполакримия I, II, III степени
Слизистые оболочки полости рта, носо глотки, трахеи, бронхов, влагалища	Стоматит (рецидивирующий), сухой субатрофический или атрофический ринофаринголарингит, сухой трахеобронхит, сухой кольпит
Ретикулоэндотелиальная система	Регионарная или генерализованная лимфаденопатия, гепатомегалия, псевдолимфома, лимфома
Суставы	Артралгии, рецидивирующий неэрозивный артрит
Мышцы	Миозит, миалгии
Серозные оболочки	Полисерозит (плеврит, перикардит, периспленит, перигепатит) сухой, выпотной
Сосуды	Синдром Рейно, продуктивный, продуктивно-деструктивный васкулит, рецидивирующий гипергаммаглобулинемическая, криоглобулинемическая и смешанная пурпура
Легкие	Интерстициальная пневмония, альвеолярный легочный фиброз, рецидивирующая пневмония, хроническая пневмония
Почки	Канальцевый ацидоз, иммунокомплексный гломерулонефрит, диффузный гломерулонефрит
Желудочно-кишечный тракт	Гипотония пищевода, атрофический гастрит с секреторной недостаточности, панкреатит
Нервная система	Невриты тройничного и лицевого нервов, полинейропатия, полиневрит, миелополирадикулоневрит, цереброваскулит

Хроническая форма болезни Шегрена наблюдается у 40% больных более пожилого возраста, она преимущественно железистая; подострая форма встречается у 60-70% больных более молодого возраста, характеризуется не только железистыми, но и внежелезистыми проявлениями.

Высокая степень активности — характеризуется выраженной клиникой паротита, стоматита, кератоконъюнктивита, неэрозивного артрита, системными поражениями, генерализованной лимфаденопатией, гепатоспленомегалией, выраженными лабораторными признаками воспаления.

Умеренная активность — наряду с уменьшением воспалительных проявлений болезни наблюдается тенденция к деструктивным изменениям в слюнных, слезных железах, менее выражены признаки иммунологической и воспалительной активности.

Минимальная активность — преобладают функциональные, дистрофические, склеротические изменения слезных, слюнных желез с развитием тяжелых явлений сухого кератоконъюнктивита, ксеростомии, атрофического гастрита. Лабораторные признаки воспаления выражены слабо.

Диагностические критерии болезни Шегрена (Janin, Vitali)

Офтальмологические симптомы (положительный ответ хотя бы на один из следующих вопросов)

Имеется ли у вас ощущение сухости глаз на протяжении более чем 3 месяцев?

Имеется ли у вас ощущение песка в глазах?

Используете ли вы искусственные слезы более чем 3 раза в день?

Имеется ли у вас ощущение сухости во рту на протяжении более чем 3 месяцев?

Припухали ли у вас слюнные железы?

Часто или вам приходится запивать сухую пищу?

Результаты обследований, позволяющие подтвердить вовлечение глаз в патологический процесс (положительный результат как минимум на один из следующих двух тестов)

Тест Ширмера* ( 4 в соответствии с системой счета Bijsterveid)

Положительный результат как минимум одного из трех следующих исследований

Нестимулированная сиалометрия ( 1 мм при сиалографии

снижение секреции слюны после стимуляции аскорбиновой кислотой (менее 2.5 мл/5 мин)

очагово-диффузная, диффузная лимфоплазмоклеточная инфильтрация в биоптатах слюнных желез

Лабораторные признаки системного аутоиммунного заболевания

положительный ревматоидный фактор в латекс-тесте (титр >1:80)

положительный антинуклеарный фактор с использованием в качестве субстрата клеточной линии Нер-2 (титр >1:100)

обнаружение Ro/La-антиядерных антител

Диагноз определенной болезни Шегрена может быть поставлен при наличии первых двух критериев (I, II) и исключении ревматоидного артрита, системной красной волчанки, системной склеродермии, аутоиммунных гепатобилиарных заболеваний.

Диагноз вероятной болезни Шегрена может быть поставлен при наличии третьего критерия и следующих признаков:

неравномерность заполнения паренхимы в виде облачков и отсутствие контрастирования протоков V, VI порядка при сиалографии;

снижение слезовыделения от 20-10 мм/5 мин по тесту Ширмера после стимуляции 10% раствором аммиака;

окрашивание I степени эпителия конъюнктивы и роговицы бенгальским розовым и флюоросцеином;

незначительное увеличение околоушных слюнных желез.

Если у больных с вероятным диагнозом болезни Шегрена в течение срока более 1 года не появятся одновременно первые два критерия (I и II), то скорее всего, речь идет о вторичном синдроме, чаще в сочетании с системной красной волчанки или ревматоидного артрита.

Общий анализ крови: умеренная анемия, лейкопения, повышение СОЭ.

Биохимический анализ крови: гипергаммаглобулинемия, повышение уровня общего белка, серомукоида, фибрина, сиаловых кислот.

Иммунологические исследования: повышение в крови уровня IgM и IgG, появление РФ в средних и высоких титрах, антител к ДНК, изредка — волчаночных клеток, антител к выводным протокам экзокринных желез, коллагену, гладким мышцам, щитовидной железе и т. д., снижение количества Т-лимфоцитов, увеличение В-лимфоцитов, появление антител к SS-A/Ro и SS-B/La.

HCV-инфекция относится к индикаторам социального и медицинского благополучия общества [7]. Вирусом гепатита С инфицировано около 3% (180 000 000 человек) населения Земли [39], что по масштабу в 5 раз превосходит расспространенность ВИЧ [40].

Концепция системных поражений при хроническом вирусном гепатите С впервые была сформулирована Апросиной З.Г. [1]. Дальнейшие исследования [12, 25] показали, что при прогрессировании заболевания нередко развиваются внепеченочные осложнения, которые могут протекать как клинически латентно, так и в виде ярких клинических синдромов или самостоятельных заболеваний. Частота их, по результатам исследований больших групп больных, составляет в странах Европы 40-74% [12] и в Северной Америке - 38% [25], что превышает частоту внепеченочных осложнений при вирусном гепатите B (10-20%) [19, 24, 32].

Развитие внепеченочных осложнений происходит не у всех пациентов и определяется комплексом из трех факторов:

1. Длительная персистенция вируса (6-20 лет), что, как полагают, может быть связана с его высокой изменчивостью. Одной из ее возможных причин является высокая изменчивость последнего, так как генетический материал HCV представлен молекулой РНК, для которой в клетке не существует систем репарации [4, 22].

2. Стимуляция CD5 + В-лимфоцитов. Вирус связывается с В-лимфоцитами с помощью гликопротеина Е2 (входит в состав липидной оболочки HCV), который взаимодействует с СD81-рецепторами на поверхности В-лимфоцитов [26, 41]. CD81 экспрессируется практически на всех ядерных клетках и образует различные комплексы со многими поверхностными молекулами, такими как CD19, CD21, HLA-DR на В-лимфоцитах и с CD4, CD8 и СD82 на Т-лимфоцитах. На B-лимфоцитах CD81, как и другие члены этого суперсемейства рецепторов, является необходимым компонентом специфической сети, учавствующей в межклеточной сигнализации, антигенной презентации и клеточной адгезии [33]. Связывание HCV с CD81 на B-лимфоцитах в составе комплекса CD81/CD19/CD21, что понижает активационный порог, что вызывает клональную пролиферацию и продукцию различных аутоантител [37]. Направленная стимуляция В-клеток к клональной пролиферации и продукции аутоантител описана для вируса Epstein Barr [30], который активирует В-клетки, связываясь с CD21. Не исключено, что и HCV проводит активационный сигнал через тот же комплекс [9].

У части больных длительная пролиферация В-лимфоцитов с накоплением генетических мутаций при определенных средовых факторах может привести к развитию злокачественной В-клеточной пролиферации [9, 16, 42].

3. Прямое цитопатическое действие на другие органы и ткани. Доказана возможность репликации HCV в некоторых тканях нелимфоидного происхождения (эпителий слизистой оболочки рта и слюнных желез) [14, 20, 38].

Сообразно доказанности этиологической роли HCV в развитии многообразных ассоциированных осложнений [2, 10, 12, 25, 31, 36] они разделены на 3 группы [4]:

1. Заболевания, при которых доказана роль HCV как основного этиологического фактора (смешанная криоглобулинемия).

2. Заболевания, при которых НСV является одним из этиологических факторов (узелковый полиартериит, В-клеточная неходжкинская лимфома, иммунная тромбоцитопения, синдром Шегрена, поздняя кожная порфирия, красный плоский лишай и др.).

3. Заболевания, при которых роль НСV как одного из этиологических факторов вероятна, но требует дополнительных доказательств (гигантоклеточный височный артериит, фиброзирующий альвеолит, полимиозит, миокардит, дерматомиозит
и др.).

Смешанная криоглобулинемия характеризуется наличием специфических иммуноглобулинов, которые обратимо осаждаются (преципитируют) в сосудах при температуре ниже 37°С, образуя криопреципитаты [23]. Криоглобулинемия классифицируется по компонентам криопреципитата (рис. 1): I тип - в состав криопреципитата входят моноклональные иммуноглобулины только одного класса (наиболее часто - моноклональные IgM, редко - IgG и еще реже - IgA); II и III типы - криоглобулины состоят из иммуноглобулинов разных классов (II - поликлонального IgG и моноклонального IgM, III - поликлонального IgG и моноклонального IgM). При этом поликлональный IgG в обоих типах является антигеном, а IgM - антителом против Fc-фрагмента IgG [6].

Криоглобулинемию II и III типа обозначают как смешанную криоглобулинемию. Основную роль в ее развитии играет вирус гепатита С [5]. У большинства больных смешанной криоглобулинемией выявляется маркер репликации вируса гепатита - HCV РНК в сыворотке крови (70-86%) и в криопреципитатах (93-99%), причем концентрация HCV РНК в криопреципитатах в десятки тысяч раз превосходит таковую в сыворотке [8]. При других заболеваниях смешанная криоглобулинемия встречается значительно реже, например при ревматических болезнях - 6,4% [5].

Рис. 1. Классификация криоглобулинов по J.Brouet [11] и состав криопреципитата

Факторами, способствующими образованию криопреципитатов являются: охлаждение, повышенное гидростатическое давление, а также стаз крови [35]. Криопреципитаты формируются in situ через фиксацию HCV на эндотелии с присоединением циркулирующих иммуноглобулинов. Развитие иммунного воспаления происходит в результате активации комплемента и привлечения лейкоцитов [6]. Клинически это проявляется различными формами поражения микрососудов (геморрагическая пурпура, синдром Рейно, периферическая полиневропатия, гломерулонефрит, легочный васкулит и т.д.).

Геморрагическая пурпура (67- 99%) - воспалительные пятна, до 5 мм в диаметре, (описать как в коже), локализующаяся преимущественно на коже нижних конечностях и нижней половины живота, с тенденцией к изъязвлению. Такие же кожные элементы могут появляться на других легко охлаждаемых участках тела: нос, уши. Отмечаются и другие кожные изменения - ретикулярное ливедо, уртикарная сыпь [6].

Летучие артралгии (40-56%) - мигрирующие суставные боли, провоцируемые переохлаждением, при отсутствии рентгенологических изменений в структуре сустава даже после повторных атак [6]. Наблюдается преимущественное поражение суставов кистей и стоп.

Синдром Рейно (25-50%) - проявляется приступообразными спазмами в периферийных частях тела - чаще всего кистей рук [6].

Периферинеская полиневропатия (20-56%) - симметричное, сенсорной, сенсорно-моторной. Проявляется парестезиями, онемением и двигательными нарушениями нижних конечностях и/или множественных мононевритов [6]. Механизм невропатии при смешанной криоглобулинемии связывают с развитием эпиневрального васкулита (поражение vasa nervorum) и нарушением микроциркуляции из-за интраваскулярного отложения криоглобуинов, что ведет к ишемии, дегенерации аксонов и демиелинизации. Отмечается корреляция между клиническими проявлениями и степенью поражения vasa nervorum. Некротизирующий васкулит ассоциируется с наиболее тяжелыми формами полинейропатии. При смешанной криоглобулинемии могут встречаться и другие поражения нервной системы в виде энцефалопатию или зрительную невропатию, однако среди неврологических симптомов криоглобулинемия ведущее место занимает периферическая невропатия.

Криоглобулинемический гломерулонефрит (20-30%) - характеризует поздние стадии заболевания, морфологически - мезангиокапиллярный гломерулонефрит. В 50% случаев проявляется умеренно выраженная протеинурия, 25% - тяжелый острый нефритический синдром и 25% - нефротический синдром. Для всех вариантов характерна тяжелая артериальная гипертензия [15]. Исход: ХПН в 30 % случаев [6].

Также могут наблюдаться легочные васкулиты (0,7-12%). Считается, что нет органа или системы, которые не могли бы быть вовлечены в патологический процесс при смешанной криоглобулинемии.

Осложнения с участием HCV в качестве одного из этиологических факторов - насчитывается около десятка заболеваний в развитии которых принимает участие HCV.

Узелковый полиартериит (12%) - показано, что HCV-инфекция выявляется у 5-12% больных узелковым полиартериитом и является одним из этиологических факторов этого васкулита, основную роль в этиологии которого, как известно, играет HBV [13, 34]. Узелковый полиартериит - второй по частоте системный васкулит, встречающийся при HCV-инфекции. Нередко наблюдается сочетание узелкового полиартериита и криоглобулинемическим васкулитом [4].

В-клеточная неходжкинская лимфома (13%) - обобщение большого числа эпидемиологических исследований показало, что частота HCV-инфекции среди больных В-клеточной неходжкинской лимфомой (в среднем около 13%) превышает среднюю частоту HCV-инфекции в популяции (около 1,5%) и среди больных другими формами лимфопролиферативных заболеваний (около 3%) [4, 17, 18, 38]. Считают, что риск развития В-клеточной лимфомы у больных смешанной криоглобулинемией составляет до 10% [25].

Иммунная тромбоцитопения - наиболее частое поражение системы крови, наблюдающееся при HCV-инфекции. В отсутствие гиперспленизма и сниженной продукции тромбопоэтина основными ее механизмами являются аутоиммунный (связанный с продукцией антитромбоцитарных аутоантител) и непосредственный ингибирующий эффект вируса, реплицирующегося в клетках-предшественниках гемопоэза, на продукцию тромбоцитов в костном мозге [4, 28, 29]. В пользу наличия аутоиммунного механизма тромбоцитопении свидетельствуют также развитие тяжелой тромбоцитопении вследствие терапии ИФН-α и положительный эффект терапии кортикостероидами [4].

Синдром Шегрена - высокая частота заболевания при HCV инфекции связана с доказанным тропизмом вируса к слюнным железам [4, 25, 36, 38].

Развитие внепеченочных осложнений влияет на тактику лечения и эффективность противовирусной терапии HCV-инфекции. Оно преследует две цели: 1) элиминацию вируса, что достигается с помощью этиотропного лечения; 2) подавление продукции аутоантител, образования и отложения в сосудах иммунных комплексов, а также уменьшение воспалительной реакции с помощью иммуносупрессивной терапии, плазмафереза. Современная противовирусная терапия интерфероном-γ, обладающая иммуностимулирующими эффектами, способна вызвать усугубление внепеченочных осложнений. С другой стороны, патогенетическая терапия, эффективная при активных формах васкулитов и аутоиммунных синдромах, способствует репликации вируса. С учетом разнонаправленности действия обоих видов терапии в отношении вирусной инфекции одновременное их назначение оказывается малоэффективным [21, 31]. Трудности лечения обосновывают тактику возможно более раннего лечения гепатита, еще до развития внепеченочных осложнений. Бессимптомную криоглобулинемию у больных хроническим гепатитом С следует рассматривать как предвестник тяжелых внепеченочных поражений [3].

, MD, The University of Vermont Medical Center

Last full review/revision February 2018 by Alana M. Nevares, MD

СШ возникает преимущественно у женщин среднего возраста. При отсутствии ассоциированного с ним заболевания классифицируется как первичный. Кроме этого, СШ развивается приблизительно у 30% пациентов с такими аутоиммунными заболеваниями, как РА, СКВ, системный склероз, смешанное заболевание соединительной ткани, тиреоидит Хашимото, первичный билиарный цирроз или хронический аутоиммунный гепатит. У таких пациентов СШ классифицируется как вторичный. Идентифицированы генетические детерминанты заболевания (в частности, антигены HLA-DR3 у представителей европеоидной расы при первичном СШ).

Патофизиология

Происходит инфильтрация паренхимы слюнных, слезных и других экзокринных желез СО4 + Т-лимфоцитами с небольшим количеством В-лимфоцитов. Т-лимфоциты продуцируют воспалительные цитокины (в т. ч. ИЛ-2, гамма-интерферон). Клетки слюнных протоков также способны продуцировать цитокины, повреждающие экскреторные пути. Атрофия эпителия слезных желез приво­дит к сухости роговицы и конъюнктивы (сухой кератоконъюнктивит). Лимфоцитарная инфильтрация и пролиферация клеток протоков околоушной железы вызывают сужение их просвета, а в некоторых случаях – формирование компактных клеточных структур, называемых миоэпителиальными островками, в результате может развиться атрофия железы. Сухость, атрофия слизистой оболочки и под-слизистого слоя желудочно-кишечного тракта и их диффузная инфильтрация плазматическими клетками и лимфоцитами могут приводить к развитию соответствующих симптомов (например, дисфагии).

Клинические проявления

Часто при синдроме Шегрена изначально поражаются глаза и полость рта; иногда эти симптомы являются единственными. Синдром сухого глаза может вызвать ощущения "песка" в глазах. В тяжелых случаях развивается тяжелое поражение роговицы с отслоением фрагментов ее эпителия (нитчатый кератит), что может приводить к ухудшению зрения. Снижение слюноотделения (ксеростомия) вызывает нарушение жевания, глотания, способствует возникновению инфекции грибками рода Candida, кариеса и образованию конкрементов слюнных протоков. Кроме того, возможно снижение способности к восприятию запаха и вкуса. Возможно также развитие сухости кожи, слизистых оболочек носа, гортани, глотки, бронхов, вульвы и влагалища. Сухость дыхательных путей может приводить к развитию кашля. Возможно также развитие алопеции. У трети больных регистрируют увеличение околоушных слюнных желез, которые обычно имеют плотную консистенцию, ровный контур и несколько болезненны. Увеличение может быть асимметричным, однако чрезмерное непропорциональное постоянное увеличение одной железы может указывать на опухоль и требует проведения оценки. Хроническое увеличение слюнных желез редко сопровождается болезненностью при отсутствии обструкции или инфекции.

Поражение суставов при СШ обычно бывает неэрозивным и недеформирующим. Артралгии отмечаются примерно у 50% больных. Артрит возникает примерно у 33% больных, имеет ту же локазизацию, что и при РА, но не приводит к формированию эрозий.

К другим распространенным экстрагландулярным проявлениям относятся генерализованная лимфаденопатия, феномен Рейно, интерстициальное поражение легких (которое является частым, но только в редких случаях тяжелым) и васкулит. Васкулит иногда протекает с поражением периферических нервов (периферическая полинейропатия или множественный мононеврит) или ЦНС, или может вызывать кожные высыпания, включая пурпуру, и гломерулонефрит. Вовлечение в заболевание почек может вызывать почечный тубулярный ацидоз, нарушение концентрационной способности, образование конкрементов в почках или интерстициальный нефрит. Возможно развитие псевдолимфом, В-лимфом или макроглобулинемии Вальденстрема. Вероятность развития неходжкинских лимфом у таких пациентов в 40 раз выше, чем у здоровых людей. Возможно также развитие хронических заболеваний гепатобилиарной системы и панкреатита (ткань экзокринной части поджелудочной железы имеет сходство со слюнными железами).

Диагностика

Оценка глазных и оральных симптомов

Исследование слезных и слюнных желез

В ряде случаев биопсия слюнных желез

Синдром Шегрена должен быть заподозрен у больного, имеющего сухость глаз и полости рта, увеличение слюнных желез, периферическую нейропатию, пурпуру или необъяснимый канальцевый ацидоз. Такие пациенты нуждаются в дополнительном обследовании, включающем исследование глаз, слюнных желез и серологические тесты. Для диагностики первичного СШ предложены различные критерии. Последние модификации американо-европейских критериев для классификации первичного СШ были предложены в 2016 году (см. Таблица критериев для классификации первичного синдрома Шегрена Американской коллегии ревматологов/ Европейской лиги по борьбе с ревматизмом; 1). Не каждый пациент, которому выставлен клинический диагноз СШ, соответствует предложенным критериям, но критерии дают полезные рекомендации для оценки и применяются к пациентам, у которых есть хотя бы 1 симптом, относящийся к сухости глаз или ротовой полости:

Глазные симптомы: ≥ 3 месяцев ежедневных, постоянных, неприятных ощущений сухости глаз, рецидивирующее ощущение песка в глазах или использование заменителей слез ≥ 3 раз в день

Оральные симптомы: > 3 мес ежедневного ощущения сухости во рту или ежедневного использования жидкостей для облегчения проглатывания сухой пищи

Для соответствия критериям пациенты, у которых есть по крайней мере 1 симптом, относящийся к сухости глаз или ротовой полости, также должны иметь оценку ≥ 4 (см. Таблица критериев для классификации первичного синдрома Шегрена Американской коллегии ревматологов/Европейской лиги по борьбе с ревматизмом).

Кроме того, модификации критериев включают критерии исключения. Пациенты, которые соответсвуют следующим критериям исключения, не имеют первичного СШ:

Лучевая терапия области головы и шеи в анамнезе

Острый инфекционный гепатит C (подтвержденный ПЦР)

Реакцией ТПХ ("трансплантат против хозяина")

Болезнь, связанная с иммуноглобулином класса G

Лабиальная слюнная железа с очаговым лимфоцитарным сиаладенитом и фокусной оценкой † ≥ 1

Анти-SSA антитела (анти-Ro)

Оценка окрашивания тканей глаза ‡ ≥ 5 (или оценка ван Бийдервельда ≥ 4), по крайней мере на 1 глазу

Тест Ширмера ≤ 5 мм/5 мин, по крайней мере на 1 глазу

Нестимулированная общая скорость слюноотделения ≤ 0,1 мл/мин §

*Для соответствия критериям включения пациенты должны иметь баллы ≥ 4, по крайней мере 1 симптом сухости глаз или полости рта и не иметь критериев исключения.

Пациенты, которые соответсвуют следующим критериям исключения, не имеют первичного синдрома Шегрена:

Лучевая терапия области головы и шеи в анамнезе

Острый инфекционный гепатит C (подтвержденный ПЦР)

Реакцией ТПХ ("трансплантат против хозяина")

Болезнь, связанная с иммуноглобулином класса G

† Фокусной оценкой является количество воспалительных инфильтратов, содержащих по меньшей мере 50 клеток, присутствующих в 4 мм 2 единицы поверхности железы.

‡ Как описано в Whitcher JP, Shiboski CH, Shiboski SC, et al: A simplified quantitative method for assessing keratoconjunctivitis sicca from the Sjögren's syndrome international registry. Am J Ophthalmol149(3): 405–415, 2010. doi: 10.1016/j.ajo.2009.09.013.

§ Как описано в Navazesh M: Methods for collecting saliva. Ann N Y Acad Sci 694:72–77, 1993. doi: 10.1111/j.1749-6632.1993.tb18343.x.

Изменено из Shiboski CH, Shiboski SC, Seror R, et al: 2016 American College of Rheumatology/European League Against Rheumatism classification criteria for primary Sjögren's syndrome: A consensus and data-driven methodology involving three international patient cohorts. Arthritis Rheumatol 69(1):35–45, 2017. doi: 10.1002/art.39859.

Наиболее распространенными причинами сухости глаз и сухости ротовой полости (симптомы сухости) являются старение и употребление медикаментов, но иногда при увеличении околоушной железы вместе с симптомами сухости необходимо дифферинциировать СШ от таких заболеваний как гепатит С, ВИЧ, булимия и саркоидоз. Если подчелюстные железы увеличены, особенно у пациентов с панкреатитом в анамнезе, следует рассмотреть IgG4-ассоциированное заболевание (характеризующееся лимфоплазматической инфильтрацией и фиброзом различных органов).

Оценка функции слезных желез может оцениваться по тесту Ширмера: определяют количество слез, выделяющихся в течение 5 мин после раздражения путем помещения полоски фильтровальной бумаги под нижнее веко. В молодом возрасте длина увлажненной части полоски в норме составляет 15 мм. У большинства больных с СШ данный показатель менее 5 мм, хотя приблизительно у 15% могут быть ложноположительные и еще у 15% – ложноотрицательные результаты. Высокоспецифичным тестом является окрашивание глаз при закапывании глазных капель, содержащих раствор бенгальской розы или лиссамина зеленого. Суммарная оценка окрашивания тканей глаза (ООТК) отмечается для каждого глаза (2). При исследовании со щелевой лампой разрыв флуоресцирующей пленки менее чем через 10 сек также является характерным признаком.

Поражение слюнных желез может быть подтверждено снижением выработки слюны (менее ≤ 0,1 мл/мин), что оценивается путем непосредственной регистрации, сиалографии или сцинтиграфии слюнных желез, хотя эти исследования используют нечасто. Продукцию слюны можно качественно оценить с помощью нескольких методов (3), в том числе измерения количества слюны под языком. В качестве альтернативы можно удерживать шпатель у слизистой щеки в течение 10 сек. Если язык лезвия падает сразу же при ее отпускании, выделение слюны считается нормальным. Чем труднее удалить шпатель, тем более выражена сухость во рту. У женщин след губной помады на зубах может быть полезным индикатором сухости во рту.

Аутоантитела обладают ограниченной чувствительностью и чрезвычайно низкой специфичностью. Они включают определение антител к Ro (SS-A— Системная красная волчанка (СКВ)) или к ядерным антигенам (обозначаются как La или SS-B), антинуклеарных антител или выявление повышенного уровня антител к гамма-глобулину. Ревматоидный фактор присутствует у > 70% пациентов. В 70% случаев отмечается увеличение СОЭ, в 33% – анемия и до 25% пациентов имеют лейкопению. Однако в качестве новых классификационных критериев включены только аутоантитела к СШ-A.

Гистологические изменения оценивают при биопсии малых слюнных желез и слизистой оболочки щек. Биопсию слюнных желез обычно выполняют в тех случаях, если диагноз не удается установить с помощью исследования аутоантител или при наличии серьезной органной патологии. Характерными гистиологическими признаками поражения малых слюнных желез являются множественные крупные скопления лимфоцитов с атрофией ацинусов. Биопсия может осложниться длительными дизестезиями.

1. Shiboski CH, Shiboski SC, Seror R, et al: 2016 American College of Rheumatology/European League Against Rheumatism classification criteria for primary Sjögren's syndrome: A consensus and data-driven methodology involving three international patient cohorts. Arthritis Rheumatol 69(1):35–45, 2017. doi: 10.1002/art.39859.

2. Whitcher JP, Shiboski CH, Shiboski SC, et al: A simplified quantitative method for assessing keratoconjunctivitis sicca from the Sjögren's syndrome international registry. Am J Ophthalmol 149(3):405-415, 2010. doi: 10.1016/j.ajo.2009.09.013.

3. Navazesh M: Methods for collecting saliva. Ann N Y Acad Sci 694:72–77, 1993. doi: 10.1111/j.1749-6632.1993.tb18343.x.

Прогноз

Смерть может наступить в результате инфекции легких и, реже, вследствие почечной недостаточности или лимфомы. Ассоциированные аутоиммунные системные заболевания могут определять прогноз.

Лечение

Симптоматическое лечение сухих симптомов

Избегать усугубляющих факторов

Кортикостероиды или ритуксимаб при тяжелой форме заболевания

Гидроксихлорохин и/или метотрексат при костно-мышечных проявлениях

Лечение начинают с назначения локальной терапии по поводу сухости глаз и рта. При других системных проявлениях СШ лечение проводят с учетом их тяжести и характера органной патологии. Важно обращать внимание на препараты, которые пациент принимает по поводу других заболеваний и которые могут усиливать сухость. Обычно для подавления прогрессирования болезни и уменьшения артралгий назначают гидроксихлорохин по 5 мг/кг массы тела перорально один раз в день, но при мышечно-скелетных проявлениях можно также назначить метотрексат.

При сухости глаз следует использовать специальные глазные капли (вначале гипромеллозу или метилцеллюлозу). Проводят также дренаж слезных протоков, местно – циклоспорин. При сухости кожи и влагалища применяются лубриканты.

При сухости слизистой оболочки рта полезно постоянное в течение дня питье жидкости маленькими глотками, жевание не содержащих сахар жевательных резинок и использование искусственных заменителей слюны, содержащих карбоксиметилцеллюлозу, в виде жидкости для полоскания рта. Кроме того, должны быть исключены лекарственные препараты, снижающие слюноотделение (антидепрессанты, антигистаминные, антихолинергические средства). Необходимы тщательная гигиена полости рта и регулярное наблюдение у стоматолога. Образовавшиеся конкременты необходимо сразу удалять без повреждения ткани слюнной железы. Болевой синдром, обусловленный внезапным увеличением слюнной железы, наилучшим образом купируется теплыми компрессами и анальгетиками. Пилокарпин перорально 5 мг 3 раза в день или цевимелина гидрохлорид перорально по 30 мг 3 раза в день могут стимулировать слюноотделение, но противопоказаны при бронхоспазме и закрытоугольной глаукоме.

Иногда показано агрессивное системное лечение; оно обычно рассматривается для пациентов с ассоциированными заболеваниями (например, тяжелый васкулит, неврит зрительного нерва или вовлечение внутренних органов). При тяжелой степени криоглобулинемического васкулита, периферической нейропатии/множественного мононеврита, выраженном отеке околоушной железы, обширном поражении легких или воспалительном артрите, которые не поддаются небиологической терапии может потребоваться применение кортикостероидов (например, преднизон 1 мг/кг перорально раз в день) или ритуксимаба. (См.также Руководство по лечению ревматологических проявлений SS (treatment guidelines for rheumatologic manifestations of SS)).

Основные положения

СШ следует подозревать у пациента, испытывающего сухость глаз и полости рта, увеличение слюнных желез, периферическую нейропатию, пурпуру или ацидоз почечных канальцев неясной этиологии.

Диагноз подтверждается на основании специфических клинических критериев.

Следует лечить симптомы сухости симптоматично (например, местными увлажняющими средствами) и избегать факторов, приводящих к сухости, особенно препаратов, снижающих функцию слюнных желез.

У пациентов с серьезными заболеваниями (например, тяжелый васкулит или поражение внутренних органов), проводят лечение кортикостероидами и иногда другими иммуносупрессантами.