Тетрациклины действуют на вирусы

Тетрациклины относятся антимикробным препаратам первого поколения, полученным в середине прошлого века. Они пришли на замену пенициллинам, к которым большинство микроорганизмов выработало устойчивость в результате неправильного применения лекарственных средств. Сейчас антибиотики из группы тетрациклинов используются не часто, но в некоторых случаях без них не обойтись. На их основе в последнее время были синтезированы современные препараты широкого спектра действия для терапии инфекционных заболеваний. Но тетрациклины и первого, и последующих поколений обладают значительным количеством противопоказаний и способны провоцировать тяжелые побочные эффекты. Поэтому прием антибиотиков проходится под строгим контролем врача и только после тщательного обследования пациента.

Классификация

Первые тетрациклины были получены в результате каталитической химической реакции восстановления хлортетрациклина. Затем ученые отошли от этой методики и антибиотики стали производится биосинтетическим способом. Несмотря на терапевтическую эффективность тетрациклинов, наличие серьезных побочных действий накладывало ограничения на использование препаратов у пациентов с инфекционными патологиями. Поэтому в последующем усилия разработчиков были направлены на усовершенствование тетрациклинов.

Были получены препараты, обладающие следующими достоинствами:

• хорошо абсорбируются слизистыми оболочками;
• не провоцируют повреждения тканей в местах введения;
• длительное время находятся в системном кровотоке и в очагах воспаления;
• долго поддерживают терапевтический уровень в кровяном русле;
• не оказывают серьезных побочных эффектов.

Однако со временем даже к улучшенным тетрациклинам микроорганизмы выработали устойчивость, что обнаруживается при проведении лабораторных исследований биологических образцов.

Антибиотики тетрациклинового ряда классифицируются в зависимости от способа их получения:

• природные: Окситетрациклин, Тетрациклин;
• полусинтетические: Хлортетрациклин, Демеклоциклин, Метациклин, Доксициклин, Миноциклин.

При назначении различных антибиотиков пациентам, врачи всегда учитывают период полувыведения таблеток, капсул или растворов. Этот термин обозначает промежуток времени, необходимый фармакологическому препарату для потери 50% его терапевтических свойств. За этот срок часть действующего вещества метаболизируется и выведется из организма с каловыми массами и (или) мочой. Эти значения лежат в основе следующей классификации тетрациклинов:

• короткий срок действия (5-6 часов) — Хлортетрациклин, Тетрациклин, Окситетрациклин;
• средний срок действия (7-10 часов) — Демеклоциклин, Метациклин;
• длительный срок действия (12-15 часов) — Доксициклин, Миноциклин.

Период полувыведения тетрациклинов не всегда совпадает с биологическим периодом. Временной интервал последнего может варьироваться в зависимости от способности связываться с протеинами и взаимодействовать с рецепторами.

Спектр действия

Спектр активности антибиотиков тетрациклинового ряда достаточно широк благодаря их бактериостатическим свойствам. Некоторые микроорганизмы приобрели со временем резистентность к этим препаратам, другие до сих пор чувствительны к их воздействию. Не выработали к тетрациклинам достаточную устойчивость такие бактерии, палочки и вирионы:

• Грамположительные бактерии. Тетрациклины проявляют бактериостатическую активность в отношении стрептококков, стафилококков и пневмококков;
• Грамотрицательные бактерии. Антибактериальные препараты способны уничтожать возбудителей менингита — менингококков;
• Палочки. Не отмечено снижения резистентности к тетрациклинам грамотрицательных и грамположительных палочек — кампилобактерий, листерий, иерсиний, гемофильной палочки.

Возбудители редко встречающих заболеваний сибирской язвы, холеры, туляремии и чумы по-прежнему не выработали чувствительности к антибиотикам тетрациклинового ряда. В процессе изучения приобретения механизмов устойчивости к действию этих антибиотиков, ученые выделили четыре возможных способа:

• медленное проникновение тетрациклинов в бактериальные клетки, что становится причиной низкой концентрации действующего вещества и, как следствие, незначительной терапевтической активности;
• приобретение в процессе жизнедеятельности носителя, активно выводящего из бактериальной клетки лекарственные соединения;
• после присоединения к рибосомам защитных протеинов снижается воздействие на них антибиотиков тетрациклинового ряда;
• активность противомикробных препаратов снижается под влиянием бактериальных ферментов.

Интересный факт — как только микроорганизмы вырабатывают устойчивость к какому-либо одному тетрациклину, резистентность развивается у всех препаратов из этой группы. Но спектр действия тетрациклинов все же достаточно широк. Нередко их включают в терапевтические схемы после доказанной неэффективности других антибактериальных препаратов.

Фармакологическое действие

В группу тетрациклинов входит большое количество антибактериальных препаратов, но все они обладают схожим механизмом противомикробного действия. Он основан на способности антибиотиков проникать в бактериальные клетки, нарушать белковый синтез. Но воздействие тетрациклинов на микроорганизмы многогранно — в процессе метаболизма палочек и бактерий затрагиваются некоторые этапы обмена веществ.

После проникновения внутрь желудочно-кишечного тракта лекарственные средства системным кровотоком разносятся к инфекционным очагам. В бактериальные клетки они попадают с помощью пассивной диффузии или активного транспорта через ионные каналы. Результатом становится накопление внутри микроорганизма значительной концентрации тетрациклинов, которая выше той, что осталась во внеклеточном пространстве.

В бактериальной клетке действующие вещества антибиотиков:

• связываются с рибосомами;
• препятствуют доступу аминокислот и рибонуклеиновых транспортных кислот к комплексам рибосом с информационными рибонуклеиновыми кислотами.

Такой принцип действия схож с тем, который происходит между клетками микроорганизмов и тканями человека. Разница заключается в том, что активная транспортная система бактерий способствует перемещению антибактериальных препаратов против градиента концентрации. Человеческие клетки не обладают такой способностью, поэтому даже максимальная концентрация тетрациклинов не наносит вреда тканям и органам.

Биодоступность антибактериальных препаратов достаточно высока при их пероральном приеме. Они не обладают способностью проникать сквозь гематоэнцефалический барьер. Большое количество противопоказаний и побочных эффектов обусловлено кумулятивными свойствами тетрациклинов. Они в значительной концентрации накапливаются в организме человека. Такая возможность используется и для обеспечения максимального терапевтического эффекта, а возможные риски развития осложнений снижают правильно рассчитанные суточные и разовые дозировки.

Метаболизм антибиотиков тетрациклинового ряда происходит в печеночных клетках — гепатоцитах. Антибактериальные средства покидают организм человека следующим образом:

• вместе с желчными кислотами;
• с каждым опорожнением мочевого пузыря;
• в составе каловых масс.

При определении требуемых дозировок врач учитывает, что половина от общего количества тетрациклинов выведется в неизменном виде.

Показания к применению антибактериальных препаратов

Широкий спектр действия тетрациклинов позволяет использовать их в терапии различных патологий:

• заболевания, развивающиеся после проникновения в органы мочеполовой системы хламидий и их осложнения: хламидиоз, цервицит, воспаление мочеиспускательного канала и предстательной железы;
• инфекции, спровоцированные микоплазмами, респираторный микоплазмоз;
• болезнь Лайма, возвратный тиф;
• клещевые лихорадки, эндемический и эпидемический сыпной тиф;
• бруцеллез, туляремия, сибирская язва
• инфекционные заболевания нижних дыхательных путей;
• акне различной степени тяжести;
• бактериальные кишечные инфекции;
• андексит, воспаление маточных труб и яичников в результате проникновения в них болезнетворных микроорганизмов;
• образование воспалительных очагов после укусов насекомых или животных;
• заболевания, передающиеся половым путем, в том числе сифилис;
• актиномикоз – инфекционная патология хронического течения, вызываемая лучистыми грибами;
• глазные инфекционные заболевания.

Антибиотики тетрациклинового ряда используются в комплексном лечении язвенных повреждений желудочно-кишечного тракта, причиной которых стали грамотрицательные бактерии Helicobacter pylori. Наибольшая бактерицидная активность наблюдается при сочетании в терапевтической схеме тетрациклинов, висмута трикалия дицитрата и ингибиторов протонной помпы.

Самые известные тетрациклины

Антибиотики тетрациклинового ряда предназначены для внутреннего и местного применения. Пероральный прием показан пациентам при воспалении легких, осложненных бронхиолитах, ангине. Мази с тетрациклинами используются для нанесения на кожу и слизистые оболочки, обсемененные патогенными бактериями. Для усиления терапевтического эффекта практикуются сочетание внутренних и наружных препаратов. В список тетрациклиновых антибиотиков входят следующие лекарственные средства:

• Доксициклин. Антибиотик широкого спектра действия используется в лечении плеврита, синусита, урогенитальных инфекций, угревой сыпи;
• Метациклин. Препарат применяется при заболеваниях, сопровождающихся сепсисом, гнойными выделениями. Метациклин эффективен при ожогах и отите, раневых поражениях;
• Миноциклин. Антибиотик применяется в терапии уретритов различной этиологии, трахомы, возвратной лихорадки;
• Окситетрациклин. Препарат широкого спектра действия, используемый при любых инфекциях, возбудителями которых стали грамположительные кокки;
• Гиоксизон. Антибиотик выпускается в виде одноименной мази. Ее применение позволяет быстро остановить воспалительный процесс, протекающий при эрозиях, экземах, гнойничковых инфекциях;
• Оксициклозоль. Действующее вещество спрея проявляет антибактериальный эффект. С помощью этого препарата можно быстро вылечить раны и ожоги;
• Тетрациклин. Лекарственное средство используется в терапии гонореи, скарлатины, дизентерии, септического эндокардита, гнойного плеврита;
• Дитетрациклин. Пролонгированное действие мази с этим тетрациклиновым антибиотиком широко используется в лечении инфекционных поражений глазной роговицы;
• Окситетрациклина дигидрат. Антибиотик обладает способностью быстро абсорбироваться в организме и долго удерживать максимальную концентрацию действующего вещества в кровяном русле.

Во время терапии тетрациклиновыми антибиотиками врачи тщательно контролируют состояние пациента. Это необходимо из-за возможного проявления побочных эффектов: приступов рвоты, тошноты или аллергических реакций. При обнаружении какого-либо негативного симптома человек должен немедленно сообщить об этом лечащему доктору для изменения дозировок или полной отмены препарата.

Кирилл Стасевич, биолог

Какие слабые места антибиотики находят у бактерий?

Во-первых, клеточная стенка. Любой клетке нужна какая-то граница между ней и внешней средой — без этого и клетки-то никакой не будет. Обычно границей служит плазматическая мембрана — двойной слой липидов с белками, которые плавают в этой полужидкой поверхности. Но бактерии пошли дальше: они кроме клеточной мембраны создали так называемую клеточную стенку — довольно мощное сооружение и к тому же весьма сложное по химическому строению. Для формирования клеточной стенки бактерии используют ряд ферментов, и если этот процесс нарушить, бактерия с большой вероятностью погибнет. (Клеточная стенка есть также у грибов, водорослей и высших растений, но у них она создаётся на другой химической основе.)

Во-вторых, бактериям, как и всем живым существам, надо размножаться, а для этого нужно озаботиться второй копией

Третья мишень антибиотиков — это трансляция, или биосинтез белка. Известно, что ДНК хорошо подходит для хранения наследственной информации, но вот считывать с неё информацию для синтеза белка не очень удобно. Поэтому между ДНК и белками существует посредник — матричная РНК. Сначала с ДНК снимается РНК-копия, — этот процесс называется транскрипцией, а потом на РНК происходит синтез белка. Выполняют его рибосомы, представляющие собой сложные и большие комплексы из белков и специальных молекул РНК, а также ряд белков, помогающих рибосомам справляться с их задачей.

Например, клеточная стенка бактерий — мишень для хорошо известного антибиотика пенициллина: он блокирует ферменты, с помощью которых бактерия осуществляет строительство своей внешней оболочки. Если применить эритромицин, гентамицин или тетрациклин, то бактерии перестанут синтезировать белки. Эти антибиотики связываются с рибосомами так, что трансляция прекращается (хотя конкретные способы подействовать на рибосому и синтез белка у эритромицина, гентамицина и тетрациклина разные). Хинолоны подавляют работу бактериальных белков, которые нужны для распутывания нитей ДНК; без этого ДНК невозможно правильно копировать (или реплицировать), а ошибки копирования ведут к гибели бактерий. Сульфаниламидные препараты нарушают синтез веществ, необходимых для производства нуклеотидов, из которых состоит ДНК, так что бактерии опять-таки лишаются возможности воспроизводить свой геном.

Почему же антибиотики не действуют на вирусы?

Что произойдёт, если к клеткам с вирусной инфекцией добавить, например, антибиотик, прерывающий процесс образования клеточной стенки? Никакой клеточной стенки у вирусов нет. И потому антибиотик, который действует на синтез клеточной стенки, ничего вирусу не сделает. Ну а если добавить антибиотик, который подавляет процесс биосинтеза белка? Всё равно не подействует, потому что антибиотик будет искать бактериальную рибосому, а в животной клетке (в том числе человеческой) такой нет, у неё рибосома другая. В том, что белки и белковые комплексы, которые выполняют одни и те же функции, у разных организмов различаются по структуре, ничего необычного нет. Живые организмы должны синтезировать белок, синтезировать РНК, реплицировать свою ДНК, избавляться от мутаций. Эти процессы идут у всех трёх доменов жизни: у архей, у бактерий и у эукариот (к которым относятся и животные, и растения, и грибы), — и задействованы в них схожие молекулы и надмолекулярные комплексы. Схожие — но не одинаковые. Например, рибосомы бактерий отличаются по структуре от рибосом эукариот из-за того, что рибосомная РНК немного по-разному выглядит у тех и других. Такая непохожесть и мешает антибактериальным антибиотикам влиять на молекулярные механизмы эукариот. Это можно сравнить с разными моделями автомобилей: любой из них довезёт вас до места, но конструкция двигателя может у них отличаться и запчасти к ним нужны разные. В случае с рибосомами таких различий достаточно, чтобы антибиотики смогли подействовать только на бактерию.

До какой степени может проявляться специализация антибиотиков? Вообще, антибиотики изначально — это вовсе не искусственные вещества, созданные химиками. Антибиотики — это химическое оружие, которое грибы и бактерии издавна используют друг против друга, чтобы избавляться от конкурентов, претендующих на те же ресурсы окружающей среды. Лишь потом к ним добавились соединения вроде вышеупомянутых сульфаниламидов и хинолонов. Знаменитый пенициллин получили когда-то из грибов рода пенициллиум, а бактерии стрептомицеты синтезируют целый спектр антибиотиков как против бактерий, так и против других грибов. Причём стрептомицеты до сих пор служат источником новых лекарств: не так давно исследователи из Северо-Восточного университета (США) сообщили о новой группе антибиотиков, которые были получены из бактерий Streptomyces hawaiensi, — эти новые средства действуют даже на те бактериальные клетки, которые находятся в состоянии покоя и потому не чувствуют действия обычных лекарств. Грибам и бактериям приходится воевать с каким-то определённым противником, кроме того, необходимо, чтобы их химическое оружие было безопасно для того, кто его использует. Потому-то среди антибиотиков одни обладают самой широкой антимикробной активностью, а другие срабатывают лишь против отдельных групп микроорганизмов, пусть и довольно обширных (как, например, полимиксины, действующие только на грамотрицательные бактерии).

Более того, существуют антибиотики, которые вредят именно эукариотическим клеткам, но совершенно безвредны для бактерий. Например, стрептомицеты синтезируют циклогексимид, который подавляет работу исключительно эукариотических рибосом, и они же производят антибиотики, подавляющие рост раковых клеток. Механизм действия этих противораковых средств может быть разным: они могут встраиваться в клеточную ДНК и мешать синтезировать РНК и новые молекулы ДНК, могут ингибировать работу ферментов, работающих с ДНК, и т. д., — но эффект от них один: раковая клетка перестаёт делиться и погибает.

Возникает вопрос: если вирусы пользуются клеточными молекулярными машинами, то нельзя ли избавиться от вирусов, подействовав на молекулярные процессы в заражённых ими клетках? Но тогда нужно быть уверенными в том, что лекарство попадёт именно в заражённую клетку и минует здоровую. А эта задача весьма нетривиальна: надо научить лекарство отличать заражённые клетки от незаражённых. Похожую проблему пытаются решить (и небезуспешно) в отношении опухолевых клеток: хитроумные технологии, в том числе и с приставкой нано-, разрабатываются для того, чтобы обеспечить адресную доставку лекарств именно в опухоль.

Что же до вирусов, то с ними лучше бороться, используя специфические особенности их биологии. Вирусу можно помешать собраться в частицу, или, например, помешать выйти наружу и тем самым предотвратить заражение соседних клеток (таков механизм работы противовирусного средства занамивира), или, наоборот, помешать ему высвободить свой генетический материал в клеточную цитоплазму (так работает римантадин), или вообще запретить ему взаимодействовать с клеткой.

Вирусы не во всём полагаются на клеточные ферменты. Для синтеза ДНК или РНК они используют собственные белки-полимеразы, которые отличаются от клеточных белков и которые зашифрованы в вирусном геноме. Кроме того, такие вирусные белки могут входить в состав готовой вирусной частицы. И антивирусное вещество может действовать как раз на такие сугубо вирусные белки: например, ацикловир подавляет работу ДНК-полимеразы вируса герпеса. Этот фермент строит молекулу ДНК из молекул-мономеров нуклеотидов, и без него вирус не может умножить свою ДНК. Ацикловир так модифицирует молекулы-мономеры, что они выводят из строя ДНК-полимеразу. Многие РНК-вирусы, в том числе и вирус СПИДа, приходят в клетку со своей РНК и первым делом синтезируют на данной РНК молекулу ДНК, для чего опять же нужен особый белок, называемый обратной транскриптазой. И ряд противовирусных препаратов помогают ослабить вирусную инфекцию, действуя именно на этот специфический белок. На клеточные же молекулы такие противовирусные лекарства не действуют. Ну и наконец, избавить организм от вируса можно, просто активировав иммунитет, который достаточно эффективно опознаёт вирусы и заражённые вирусами клетки.

Итак, антибактериальные антибиотики не помогут нам против вирусов просто потому, что вирусы организованы в принципе иначе, чем бактерии. Мы не можем подействовать ни на вирусную клеточную стенку, ни на рибосомы, потому что у вирусов ни того, ни другого нет. Мы можем лишь подавить работу некоторых вирусных белков и прервать специфические процессы в жизненном цикле вирусов, однако для этого нужны особые вещества, действующие иначе, нежели антибактериальные антибиотики.

Очевидно, различия между бактериальными и эукариотическими молекулами и молекулярными комплексами, участвующими в одних и тех же процессах, для ряда антибиотиков не так уж велики и они могут действовать как на те, так и на другие. Однако это вовсе не значит, что такие вещества могут быть эффективны против вирусов. Тут важно понять, что в случае с вирусами складываются воедино сразу несколько особенностей их биологии и антибиотик против такой суммы обстоятельств оказывается бессилен.

Впрочем, главный побочный эффект от антибиотиков связан как раз с тем, что они вредят мирной желудочно-кишечной микрофлоре. Антибиотики обычно не различают, кто перед ними, мирный симбионт или патогенная бактерия, и убивают всех, кто попадётся на пути. А ведь роль кишечных бактерий трудно переоценить: без них мы бы с трудом переваривали пищу, они поддерживают здоровый обмен веществ, помогают в настройке иммунитета и делают много чего ещё, — функции кишечной микрофлоры исследователи изучают до сих пор. Можно себе представить, как чувствует себя организм, лишённый компаньонов-сожителей из-за лекарственной атаки. Поэтому часто, прописывая сильный антибиотик или интенсивный антибиотический курс, врачи заодно рекомендуют принимать препараты, которые поддерживают нормальную микрофлору в пищеварительном тракте пациента.

Биосинтетические	Полусинтетические
Тетрациклин	Доксициклин Метациклин

Биосинтетические тетрациклины представляют собой продукт жизнедеятельности лучистых грибов. Синтезированы и внедрены в клиническую практику полусинтетические тетрациклины (доксициклин, метациклин и др.). В основе их структуры лежит конденсированная четырехциклическая тетрациклиновая система.

Тетрациклины действуют бактериостатически: угнетают биосинтез белков микробной клетки в рибосомах. Наиболее активны в отношении размножающихся бактерий. Обладают широким спектром действия, который распространяется на грамположительные и грамотрицательными кокки и палочки. Тетрациклины эффективны против стафиллококков, стрептококков, пневмококков и актиномицетов, а также против спирохет, риккетсий, хламидий и простейших. На протея, синегнойную палочку, микобактерии, вирусы и грибы не действуют.

Тетрациклины являются средствами выбора при бруцеллезе, трахоме, холере, чуме, сыпи и тифе. Эффективны при пневмонии, вызванной микоплазмами, хламидийных инфекциях, гонорее, сифилисе, лептоспирозах, амебной дизентерии, риккетсиозах и др.

Тетрациклинам свойственна перекрестная устойчивость: микроорганизмы, устойчивые к одному из тетрациклинов, устойчивы также к другим лекарственным средствам этой группы.

Тетрациклины хорошо проникают через многие тканевые барьеры, в том числе через плацентарный. Определенные количества проходят через гематоэнцефалический барьер. Выделяются тетрациклины с мочой и желчью, часть их подвергается обратному всасыванию из кишечника.

Тетрациклины образуют труднорастворимые невсасывающиеся комплексы с ионами металлов, при этом снижается их противомикробная активность. Поэтому не следует одновременно принимать внутрь тетрациклины с молочными продуктами, антацидными средствами, лекарственными средствами железа и другими металлами.

Тетрациклины нередко вызывают нежелательные побочные эффекты и осложнения:

-раздражающее действие при приеме ЛС внутрь является одной из основных причин диспептических явлений (тошноты, рвоты, поноса), глоссита, стоматита и других нарушений в слизистой пищеварительного канала;

-оказывают токсическое действие на печень, почки, систему крови;

-способны вызывать фотосенсибилизацию и связанные с ней дерматиты;

-угнетают синтез белка, усиливают выделение из организма аминокислот, воды, некоторых витаминов группы В и других соединений;

-депонируются в тканях, богатых кальцием (костной, эмали зубов, связываются с ионами кальция, при этом нарушается структура скелета, происходит окрашивание (в желтый цвет) и повреждение зубов;

-угнетают кишечную микрофлору и способствуют развитию кандидамикоза, суперинфекции (стафиллококковый энтерит). Для предупреждения и лечения кандидамикоза тетрациклины сочетают с противогрибковым антибиотиком нистатином.

Противопоказано применение тетрациклинов беременным и кормящим женщинам, детям в возрасте до 12 лет. С осторожностью назначают при нарушениях функции печени и почек, лейкопении, заболеваниях ЖКТ.

Мазь тетрациклиновую глазную используют для лечения местных процессов – трахомы, блефаритов, бактериальных конъюнктивитов.

Доксициклина гидрохлорид (вибрамицин) хорошо всасывается из ЖКТ, медленно выводится из организма, поэтому назначают в меньшей суточной дозе, 1-2 раза в сутки. Доксициклин можно применять при почечной недостаточности без снижения дозы.

Метациклина гидрохлорид (рондамицин) лучше всасывается и дольше сохраняется в крови, не вызывает фотосенсибизизации. Назначается 2 раза в сутки.

Левомицетины (хлорамфениколы)

Левомицетина сукцинат растворимый

Существует четыре стереоизомера природного хлорамфеникола, из которых активным в отношении микроорганизмов является тольколевовращающий, получивший название левомицетин.

Механизм антимикробного действия левомицетина связан с нарушением синтеза белка микроорганизмов (бактериостатическое действие).

Хлорамфеникол (левомицетин) имеет широкий спектр действия. Он охватывает грамположительные и грамотрицательные бактерии и кокки, риккетсии, спирохеты, хламидии. Не активен в отношении анаэробов, синегнойной палочки, простейших, микобактерий, грибков и вирусов. Устойчивость микроорганизмов к нему развивается относительно медленно. Из ЖКТ левомицетин всасывается хорошо. Проникает во все ткани, в том числе проходит через гематоэнцефалический барьер и плаценту. В печени подвергается химическим превращениям и в виде метаболитов выделяется почками.

Основные показания к его применению – брюшной тиф, паратиф, кишечные инфекции, риккетсиозы, бруцеллез, коклюш и другие инфекции.

В качестве нежелательных побочных эффектов известны:

- выраженное угнетение кроветворения вплоть до апластической анемии с летальным исходом; поэтому применение левомицетина требует регулярного контроля картины крови;

- раздражение слизистых оболочек пищеварительного тракта (тошнота, рвота);

- угнетение нормальной кишечной флоры, дисбактериоз, кандидамикоз;

- аллергические реакции в виде кожных высыпаний, дерматита, лихорадки и др.

Противопоказания: угнетение кроветворения, болезни печени, беременность, псориаз, детский возраст. Хлорамфеникол нельзя назначать более 2 недель, одновременно с ЛС, угнетающими кроветворение (сульфаниламиды, пирозолоны и др.)

Левомицетин (хлорамфеникол) получают из культуральной жидкости и синтетическим путем. Обладает очень горьким вкусом, что затрудняет его применение внутрь в таблетках. Левомицетина стеарат – не горького вкуса, содержит 55% левомицетина. Для парентерального введения выпускают Левомицетина сукцинат растворимый.

Тетрациклины — это группа антибиотиков, относящихся к классу поликетидов, близких по химическому строению и биологическим свойствам. Представители данного семейства характеризуются общим спектром и механизмом антимикробного действия, полной перекрёстной устойчивостью, близкими фармакологическими характеристиками.

Различия касаются некоторых физико-химических свойств, степени антибактериального эффекта, особенностей всасывания, распределения, метаболизма в макроорганизме и переносимости. К антибиотикам группы тетрациклинов относятся природный тетрациклин и полусинтетические препараты доксициклин и миноциклин.

Исторические сведения

• В 1945 году был открыт первый представитель антибиотиков из группы тетрациклины— хлортетрациклин (торговые названия ауреомицин, биомицин), его выделили из культуральной жидкости лучистого гриба Streptomyces aureofaciens. Первые экспериментальные и клинические работы, характеризующие активность, относятся к 1948 г.
• В 1949 году был открыт окситетрациклин (террамицин), его выделили из культуральной жидкости другого актиномицета Streptomyces rimosus. В медицинской практике начали использовать уже в 1950 году.
• В 1952 году был получен полусинтетический антибиотик тетрациклин, путем восстановительного дегалоидирования хлортетрациклина. В 1953 году был выделен из культуральной жидкости Streptomyces aureofaciens.

Общие свойства антибиотиков из группы тетрациклины

Тетрациклины обладают бактериостатическим действием. У них очень широкий спектр активности, но высокий уровень вторичной резистентности многих бактерий.

Тетрациклины являются антибиотиками широкого спектра действия. Высокоактивны in vitro в отношении большого числа грамположительных и грамотрицательных бактерий. В высоких концентрациях действуют на некоторых простейших. Мало или совсем неактивны в отношении плесневых грибов. Недостаточно активны в отношении кислотоустойчивых бактерий.

Имеют перекрестную устойчивость микроорганизмов ко всем препаратам группы.

На тетрациклины возникает высокая частота нежелательных реакций и побочных эффектов.

Спектр активности тетрациклинов

• Грамположительные кокки: стафилококки, стрептококки, однако в настоящее время отмечается высокая устойчивость пневмококков, БГСА и большинства стафилококков.
• Грамположительные палочки: листерии, возбудители сибирской язвы.
• Грамотрицательные кокки: М.catarrhalis.
• Грамотрицательные палочки: иерсинии, кампилобактеры, бруцеллы, H.influenzae, H.ducreyi, холерный вибрион, возбудители чумы, туляремии.
• Анаэробы: клостридии (кроме С.difficile), фузобактерии.
• Спирохеты.
• Риккетсии.
• Хламидии.
• Микоплазмы.
• Актиномицеты.
• Простейшие: P.falciparum.

Устойчивы

• Многие штаммы E.coli, сальмонелл и шигелл устойчивы.
• Энтерококки устойчивы.
• Гонококки чаще всего устойчивы.
• Большинство штаммов B.fragilis устойчивы.

Побочные эффекты тетрациклинов

1. Общее катаболическое действие, угнетение белкового обмена, гиперазотемия.
2. Диспептические явления, эзофагит.
3. Угнетение нормальной микрофлоры ЖКТ и влагалища; суперинфекции, включая кандидоз ЖКТ и влагалища.
4. У детей нарушение образования костной и зубной ткани: изменение окраски зубов, дефекты эмали, замедление продольного роста костей.
5. Фотосенсибилизация (чаще доксициклин).
6. Гепатотоксичность, вплоть до некроза тканей печени — особенно при патологии печени и быстром внутривенном введении.
7. Синдром псевдоопухоли мозга: повышение внутричерепного давления при длительном приеме.
8. Нефротоксичность: развитие тубулярного некроза при использовании просроченных препаратов.

Лекарственные взаимодействия с другими препаратами

• Антагонизм. Нерастворимые хелатные соединения тетрациклина (но не доксициклина) образуются при реакции с катионами Са, Mg, Al, которые содержатся в пище, особенно в молочных продуктах, и в антацидах. Поэтому пища и антациды значительно снижают биодоступность тетрациклина.
• Карбамазепин, фенитоин и барбитураты снижают период полувыведения доксициклина почти вдвое вследствие ускорения метаболизма препарата в печени. Сходные изменения периода полувыведения доксициклина также характерны для лиц, часто употребляющих алкоголь.
• Аддитивное действие отмечается при сочетании с некоторыми бактерицидными антибиотиками. Подобные комбинации используют, например, при лечении сальпингитов (сочетание доксициклина с β-лактамами или аминогликозидами).
• Усиление действия наблюдается при сочетании с макролидами и линкозамидами.

Показания к применению тетрациклинов

1. Инфекции верхних дыхательных путей — острый синусит (доксициклин).
2. Инфекции нижних дыхательных путей — обострение хронического бронхита, внебольничная пневмония (доксициклин).
3. Инфекции желчевыводящих путей.
4. Ородентальные инфекции — периодонтит и др. (доксициклин).
5. Иерсиниоз (доксициклин).
6. Эрадикация H.pylori (тетрациклин в сочетании с другими антибиотиками и антисекреторными препаратами).
7. Угревая сыпь, при неэффективности местной терапии.
8. Розовые угри.
9. Сифилис (при аллергии к пенициллину).
10. Негонококковый уретрит, вызванный хламидиями, микоплазмами (доксициклин).
11. Тазовые инфекции (в сочетании с β-лактамами, антианаэробными препаратами).
12. Риккетсиозы.
13. Особо опасные инфекции: чума (в сочетании со стрептомицином), холера (доксициклин).
14. Зоонозные инфекции: лептоспироз, бруцеллез, туляремия (в сочетании со стрептомицином), сибирская язва (доксициклин).

Противопоказания к применению тетрациклинов

1. Детский возраст до 8 лет (доксициклин разрешён у детей до 8 лет для профилактики сибирской язвы).
2. Беременность.
3. Кормление грудью.
4. Тяжелая патология печени.
5. Почечная недостаточность (тетрациклин).

Характеристика препаратов из группы тетрациклинов

Биодоступность при приеме внутрь натощак у тетрациклина составляет до 75%, в присутствии пищи значительно снижается. Период полувыведения — 8 часов. Тетрациклин часто вызывает побочные эффекты.

Спектр активности тетрациклина

• Грамположительные кокки: стафилококки, стрептококки, однако в настоящее время отмечается высокая устойчивость пневмококков, БГСА и большинства стафилококков.
• Грамположительные палочки: листерии, возбудители сибирской язвы.
• Грамотрицательные кокки:М.catarrhalis.
• Грамотрицательные палочки: иерсинии, кампилобактеры, бруцеллы, H.influenzae, H.ducreyi, холерный вибрион, возбудители чумы, туляремии.
• Анаэробы: клостридии (кроме С.difficile), фузобактерии.
• Спирохеты.
• Риккетсии.
• Хламидии.
• Микоплазмы.
• Актиномицеты.
• Простейшие: P.falciparum.
• Многие штаммы E.coli, сальмонелл и шигелл устойчивы.
• Энтерококки устойчивы.
• Гонококки чаще всего устойчивы.
• Большинство штаммов B.fragilis устойчивы.

Показания к применению тетрациклина

Инфекционно-воспалительные заболевания, вызванные чувствительными к тетрациклину микроорганизмами.

1. Пневмония;
2. Бронхит
3. Эмпиема плевры.
4. Ангина.
5. Холецистит.
6. Пиелонефрит.
7. Кишечные инфекции.
8. Эндокардит.
9. Эндометрит.
10. Простатит.
11. Сифилис.
12. Гонорея.
13. Бруцеллез.
14. Риккетсиозы.
15. Гнойные инфекции мягких тканей.
16. Остеомиелит.
17. Трахома.
18. Конъюнктивит.
19. Блефарит.
20. Угри.
21. Профилактика послеоперационных инфекций.

Побочные эффекты тетрациклина

1. Общее катаболическое действие, угнетение белкового обмена, гиперазотемия.
2. Диспептические явления, эзофагит.
3. Угнетение нормальной микрофлоры ЖКТ и влагалища; суперинфекции, включая кандидоз ЖКТ и влагалища.
4. У детей нарушение образования костной и зубной ткани: изменение окраски зубов, дефекты эмали, замедление продольного роста костей.
5. Фотосенсибилизация (чаще доксициклин).
6. Гепатотоксичность, вплоть до некроза тканей печени — особенно при патологии печени и быстром внутривенном введении.
7. Синдром псевдоопухоли мозга: повышение внутричерепного давления при длительном приеме.
8. Нефротоксичность: развитие тубулярного некроза при использовании просроченных препаратов.

Способ применения

Внутрь — по 0,3-0,5 г каждые 6 часов за 1 час до еды.

Наружно применяют несколько раз в сутки, при необходимости накладывают слабую повязку. Местно — 3-5 разв сутки.

Дети старше 8 лет

Внутрь — 25-50 мг на 1 кг массы тела в 4 приёма (не более 2,0 г в сутки).

Доксициклин не применяют у детей до 8 лет, поскольку антибиотики тетрациклины (в т.ч. доксициклин) вызывают долговременное изменение цвета зубов, гипоплазию эмали и замедление продольного роста костей скелета у данной категории пациентов.

Формы выпуска

Выпускается тетрациклин в виде таблеток по 0,05 г, 0,1 г и 0,25 г, капсул по 0,25 г, а также 1% и 3% в виде мази.

Доксициклин лучший на сегодняшний день антибиотик тетрациклиновой группы. Значительно превосходит тетрациклин по активности против пневмококков и гораздо лучше переносится.

Доксициклин всасывается лучше, чем тетрациклин, биодоступность составляет от 90-100%, и практически не зависит от пищи. Высокие уровни достигаются в бронхиальном секрете, синусах, желчи, предстательной железе.

Как и другие антибиотики из группы тетрациклины, плохо проходит через ГЭБ. Практически полностью выводится через желудочно-кишечный тракт, поэтому, доксициклин в отличие от тетрациклина, может применяться при почечной недостаточности. Имеет самый длительный среди тетрациклинов период полувыведения от 15-24 часов.

Спектр активности доксициклина

• Грамположительные кокки: стафилококки, стрептококки, однако в настоящее время отмечается высокая устойчивость пневмококков, БГСА и большинства стафилококков.
• Грамположительные палочки: листерии, возбудители сибирской язвы.
• Грамотрицательные кокки:М.catarrhalis.
• Грамотрицательные палочки: иерсинии, кампилобактеры, бруцеллы, H.influenzae, H.ducreyi, холерный вибрион, возбудители чумы, туляремии.
• Анаэробы: клостридии (кроме С.difficile), фузобактерии.
• Спирохеты.
• Риккетсии.
• Хламидии.
• Микоплазмы.
• Актиномицеты.
• Простейшие: P.falciparum.
• Многие штаммы E.coli, сальмонелл и шигелл устойчивы.
• Энтерококки устойчивы.
• Гонококки чаще всего устойчивы.
• Большинство штаммов B.fragilis устойчивы.

Показания к применению доксициклина

Инфекционно-воспалительные заболевания, вызванные чувствительными к доксициклину микроорганизмами.

1. Инфекции органов дыхания и ЛОР-органов.
2. Инфекции ЖКТ.
3. Гнойные инфекции кожи и мягких тканей (угревая сыпь).
4. Инфекции органов мочеполовой системы (гонорея, первичный и вторичный сифилис).
5. Сыпной тиф.
6. Бруцеллез.
7. Риккетсиозы.
8. Остеомиелит.
9. Трахома.
10. Хламидиоз.

Побочные эффекты доксициклина

1. Общее катаболическое действие, угнетение белкового обмена, гиперазотемия.
2. Диспептические явления, эзофагит.
3. Угнетение нормальной микрофлоры ЖКТ и влагалища; суперинфекции, включая кандидоз ЖКТ и влагалища.
4. У детей нарушение образования костной и зубной ткани: изменение окраски зубов, дефекты эмали, замедление продольного роста костей.
5. Фотосенсибилизация (чаще доксициклин).
6. Гепатотоксичность, вплоть до некроза тканей печени — особенно при патологии печени и быстром внутривенном введении.
7. Синдром псевдоопухоли мозга: повышение внутричерепного давления при длительном приеме.
8. Нефротоксичность: развитие тубулярного некроза при использовании просроченных препаратов.

Способ применения

Внутрь и внутривенно (медленно, в течение 1 часа) по 0,2 г каждые 12 часов. Устаревшим является режим дозирования с нагрузочной дозой (0,2 г) в первый день и последующим приемом по 0,1 г в сутки.

Дети старше 8 лет

Внутрь и внутривенно — 5 мг на 1 кг массы тела ребенка (не более 0,2 г в сутки в 1-2 приёма (введения). У детей с массой тела более 45 кг дозы аналогичны взрослым.

Доксициклин не применяют у детей до 8 лет, поскольку антибиотики тетрациклины (в т.ч. доксициклин) вызывают долговременное изменение цвета зубов, гипоплазию эмали и замедление продольного роста костей скелета у данной категории пациентов.

Формы выпуска

Доксициклин выпускается в капсулах и таблетках по 0,05 г и 0,1 г, также в виде сиропа и порошка для приготовления раствора для инфузий во флаконах по 0,1 г.