Вирусы после трансплантации костного мозга

При трансплантации гемопоэтических стволовых клеток крови развивается тяжелое иммунодефицитное состояние, продолжительность и степень выраженности которого зависят от вида трансплантации гемопоэтических стволовых клеток крови (аутологичная, аллогенная), режима кондиционирования, совместимости по HLA-системе донора и реципиента, протокола профилактики острой РТПХ.

Вероятность возникновения инфекционных осложнений увеличивается при продолжительном периоде гранулоцитопении на ранних этапах после трансплантации гемопоэтических стволовых клеток крови и лимфопении в позднем периоде, а также при тяжелой степени клинических проявлений острой или хронический РТПХ.

Продолжительное состояние иммунодефицита у больных после трансплантации гемопоэтических стволовых клеток крови увеличивает вероятность развития инфекционных осложнений бактериальной, вирусной, протозойной и грибковой этиологии, которые возникают на любом этапе после трансплантации гемопоэтических стволовых клеток крови (сепсис, пневмония, инфекции урогенитальной системы, желудочно-кишечного тракта, ЦНС и др.).

Течение инфекционных осложнений имеет свои особенности в зависимости от периода после трансплантации гемопоэтических стволовых клеток крови: до появления признаков приживления трансплантата, в раннем периоде (до 100 дней) и позднем периоде (после 100 дней) после трансплантации гемопоэтических стволовых клеток крови.

Дифференциальную диагностику проводят на основании динамики изменения показателей крови и регулярного тестирования всех биологических жидкостей реципиента (кровь, моча, стул, слюна) на наличие признаков инфекции.

Риск возникновения инфекции в раннем периоде после трансплантации гемопоэтических стволовых клеток крови увеличен при развитии мукозитов различной степени тяжести после назначения режима кондиционирования вследствие имеющейся колонизации бактериями желудочно-кишечного тракта, а также при наличии локальной грибковой или вирусной инфекций, возможной реактивации у больного латентной инфекции, постановки центрального катетера. Однократное повышение температуры тела более 38,3 °С, неоднократное повышение в течение 24 ч или температура 38 °С в течение одного часа является показанием к эмпирическому назначению антибактериальной терапии.

Как правило, для профилактики инфекционных осложнений перед началом режима кондиционирования и до момента восстановления содержания гранулоцитов (более 0,5 • 10 9 /л) в крови больным производят специальную обработку (деконтамина-цию) кишечника назначением внутрь неабсорби-руемых антибиотиков: гентамицин в дозе 40— 80 мг/сут либо фторхинолоны: ципрофлоксацин в дозе 10 мг/кг в сутки, метронидазол по 20—30 мг/кг в сутки. С момента приживления трансплантата присоединяют противовирусные препараты: ацик-ловир в дозе 250 мг/м2; для профилактики протозойной инфекции, вызванной Pneumocystis cari-nii, — бисептол по 5 мг/кг в сутки (по триметоприму) 3 раза в неделю.

Ранние (менее 100 дней)

Поздние (после 100 дней)

1. Инфекционные.
2. Геморрагические.
3. Поражение желудочно-кишечного тракта.
4. Кардиоваскулярные.
5. Легочные.
6. Веноокклюзионная болезнь.
7. Нефрологические.
8. Острая РТПХ.
9. Отторжение (неприживление) СКК донора

1. Инфекционные.
2. Хроническая РТПХ.
3. Последствия кондиционирования (катаракта, полигландулярная эндокринная недостаточность, обструктивные заболевания легких).
4. Рецидив основного заболевания.
5. Вторичные опухоли.
6. Задержка роста (у детей)

При восстановленном количестве гранулоцитов их дисфункция также существует, происходит нарушение хемотаксиса и фаложнений, в том числе клиническими проявлениями асептического менингита, механизм которого неясен.

Грибковые инфекции остаются одной из основных причин смерти больных после трансплантации гемопоэтических стволовых клеток. До настоящего времени не решена задача выбора оптимального способа профилактики осложнений грибковой этиологии ввиду выраженной токсичности используемых препаратов.

Возбудителями грибковой инфекции наиболее часто являются различные виды рода Candida и Aspergillus. Вероятность возникновения аспергиллеза у больных после алло-трансплантации гемопоэтических стволовых клеток в настоящее время достигает 20 %, а количество летальных осложнений, связанных с этой инфекцией, равно 90 %.

При глубоких микозах (кандидоз, аспергиллез и т. д.) используются амфотерицин В (фунгизон, амфоцил, абельцет, липосомальная форма — амбизом), а также итраконазол, флуконазол, флюцитозин. Применение амбизома как менее токсичного из них является оптимальным.

В настоящее время получены противогрибковые средства, превышающие по эффективности и минимальному количеству токсических проявлений перечисленные препараты (каспофунгин, вориконазол), что позволяет надеяться на возможность эффективной профилактики и лечения осложнений грибковой природы у больных после трансплантации гемопоэтических стволовых клеток.

Важным способом профилактики развития грибковых осложнений, особенно аспергиллеза, является назначение больному стерилизованной пищи после трансплантации гемопоэтических стволовых клеток и помещение в специальные палаты, оснащенные установками для фильтрации воздуха (НЕРА-фильтры).

Развитие вирусных осложнений в первую очередь ассоциировано с группой вирусов герпеса (HHV6, HSV, VZV), в которую входит и цитомегаловирус (CMV). У 60—70 % больных, бывших серопозитив-ными по CMV-инфекции до трансплантации, возможна реактивация вируса на фоне глубокого иммунодефицита после любого вида ТГСК с развитием энтероколита, гепатита, ретинита, миелита, тяжелой CMV-пневмонии. Реактивация CMV-инфекции может сопровождаться миелосупрессией вплоть до полного отторжения трансплантата.

До появления эффективных противовирусных препаратов (ганцикловир, фоскарнет), иммуноглобулинов, являющихся специфическими CMV-нейтра-лизующими антителами (цитотект), смертность от CMV-инфекции при трансплантации гемопоэтических стволовых клеток составляла до 20 %.

Существенной мерой профилактики CMV-инфекции остается скрининг доноров КМ/ПСКК и доноров компонентов крови на наличие носительства CMV-инфекции и использование лейкоцитарных фильтров при переливании эритроцитной и тромбо-цитной массы.

Вирусная инфекция после трансплантации гемопоэтических стволовых клеток может быть следствием присоединения респираторно-синцити-ального вируса, риновируса, вируса параинфлюэн-цы. Особое клиническое значение имеют осложнения, связанные с аденовирусами (поражение желудочно-кишечного тракта, геморрагический цистит).

Для профилактики вирусных осложнений необходимо назначение ацикловира в профилактической дозе в течение длительного периода после трансплантации гемопоэтических стволовых клеток (6—12 мес).

Как коронавирус повлиял на доноров костного мозга и тяжелобольных пациентов

Фото: РИА Новости

Девочка с редкой болезнью

7-летняя Лера Мишина — улыбчивая русоволосая девочка из пригорода Челябинска. Ее мама Анна присылает мне летние фотографии: на первой дочка вот-вот готова надуть мыльный пузырь, на второй — игриво позирует с большим красным воздушным шаром, на третьей — крепко обнимает своего младшего брата Арсения.

Глядя на это счастливое детское лицо, сложно представить, что Лера тяжело больна и слабеет с каждым днем. У девочки редкое наследственное заболевание — анемия Фанкони. Оно приводит к серьезным гематологическим нарушениям и раковым опухолям. Единственный доступный для Леры вид лечения — трансплантация костного мозга. Этот орган отвечает в организме за создание новых клеток крови взамен отмирающих. У людей с анемией Фанкони, лейкозами и другими заболеваниями костный мозг работает неправильно или не работает вовсе. Вылечить его нельзя, но можно заменить на новый — донорский.

Фото: Валерий Матыцин / ТАСС

Иностранные доноры вне доступа

О том, что медицинские клиники временно отложили трансплантации костного мозга от иностранных доноров, публично стало известно в конце марта. Обычно трансплантат забирает врач-курьер лично за несколько дней до предполагаемой операции. Саму же пересадку делают на следующий день после его возвращения.

Сейчас из-за эпидемии коронавируса авиасообщение между странами ограничено. Привезти донорский трансплантат в Россию попросту невозможно.

Пересадка костного мозга чаще всего не экстренная процедура, но ее срыв может привести к серьезным последствиям, в том числе к рецидиву. Именно поэтому врачи делают все возможное, чтобы соблюдать план лечения, и стремятся провести трансплантацию, пока пациент находится в ремиссии.

Фото: РИА Новости

Конфликт вокруг регистра

Фото: Валерий Матыцин / ТАСС

Сейчас в России с населением в 144 млн человек насчитывается около 131 тысячи потенциальных доноров. Для сравнения: в немецкой базе ZKRD, в которой чаще всего ищут доноров для российских пациентов, около 9 млн на 83 млн человек населения.

Если есть донор для пациента у нас в стране, мы эту возможность обязаны использовать.

В НИИ им. Р. М. Горбачевой и НМИЦ гематологии не смогли оперативно прокомментировать отказ подключиться к РДКМ.

Коронавирусные трудности

В условиях эпидемии ограничения накладываются и на российских доноров. Во-первых, многие из них живут в регионах, и неизменно встает вопрос, как им добираться на донацию в федеральные клиники: есть риск получить инфекцию по пути. Некоторые эксперты говорят о необходимости помещать доноров на 14-дневный карантин.

Во-вторых, перед трансплантацией донору следует сдать тест на коронавирус. Еще недавно после сдачи анализов добиться результатов было практически невозможно: человеку либо звонили, если тест положительный, либо не звонили вообще. Бумажного подтверждения никто не давал.

С появлением экспресс-тестов ситуация улучшилась: воспользовавшись услугами медцентров, теперь результаты можно узнать через несколько дней. Однако пока эти услуги распространяются только на Москву, Московскую область и Петербург.

Фото: Станислав Красильников / ТАСС

Новые сложности появились и у самих тяжелобольных. Чтобы госпитализироваться в федеральную клинику, пациенту необходимо получить набор анализов и медицинских заключений у себя в регионе. Но это становится практически невозможным из-за закрытия медучреждений амбулаторного звена на плановый прием. Зачастую врачи соглашаются принимать только в том случае, если состояние больного жизненно угрожающее.

Эксперт добавляет, что вполне вероятно получить инфекцию и в самой клинике, несмотря на все меры безопасности, которые предпринимают медики, чтобы не допустить распространение коронавируса. Так, 2 апреля НМИЦ онкологии им. Н. Н. Блохина приостановил госпитализацию в отделение химиотерапии, поскольку у одного из сотрудников обнаружили инфекцию. Всех остальных работников отделения отправили на карантин, а пациентов изолировали в палатах для особого наблюдения.

К счастью, как стало известно накануне, первые тесты у больных оказались отрицательными.

Предметы

Аннотация

Вирус Эпштейна-Барр (EBV) тесно связан с прогрессирующими и часто фатальными лимфопролиферативными нарушениями (LPD) при трансплантации костного мозга (BMT) и хозяевах с ослабленным иммунитетом. Заболеваемость значительно увеличивается при использовании альтернативных доноров или манипуляций с трансплантатом костного мозга. В период с февраля 1993 года по июнь 1998 года было проведено 318 последовательных BMT от частично несоответствующих родственных доноров (PMRD). Были проанализированы известные факторы риска развития EBV-LPD, которые включали несоответствия HLA, истощение Т-клеток, антитимоцитарный глобулин (ATG) и болезнь трансплантат против хозяина (GVHD). У восемнадцати пациентов (5, 7%) развился EBV-LPD в среднем через 137 дней после BMT (диапазон 48–617). Предполагаемая вероятность развития EBV-LPD составляла 0, 13 (95% CI 0, 07–0, 19) в течение 5 лет. Частота РТПХ II-IV степени составила 19, 2%, что привело к увеличению тенденции к EBV-LPD. Корреляции с другими факторами риска не наблюдалось. Лечение состояло из поддерживающих противовирусных препаратов, сужения иммуносупрессивных режимов, инфузий донорских лейкоцитов и облучения. Три пациента живы и не болеют при среднем периоде наблюдения 69 месяцев (диапазон 36–71). Мы наблюдали более низкую, чем ожидалось, заболеваемость EBV-LPD, несмотря на существующие множественные факторы высокого риска. Мы считаем, что профилактика и ранний контроль за РТПХ могут способствовать этому открытию.

Трансплантация костного мозга (2001) 28, 1117–1123.

Главный

Вирус Эпштейна-Барр относится к семейству герпесвирусов и, как и другие вирусы, может вызывать только легкие симптомы после заражения. Большинство людей подвержены первичной инфекции в зрелом возрасте. Вирус в инфицированных В-клетках остается латентным, а иммунные функции остаются компетентными. Однако в состояниях первичного или вторичного (приобретенного) иммунодефицита латентные ВЭБ-инфицированные В-клетки могут подвергаться неконтролируемой пролиферации и превращению в В-клеточное В-клеточное лимфопролиферативное расстройство, опасное для жизни осложнение.

Трансплантация костного мозга обеспечивает спасительную терапию при различных гематологических и негематологических заболеваниях. 1 У реципиентов трансплантата костного мозга манипуляции с трансплантатом костного мозга, инфекция, болезнь "трансплантат против хозяина" (GVHD) и / или использование иммунодепрессантов способствуют задержке восстановления иммунитета. Сообщается, что частота EBV-LPD составляет от 5 до 39% у реципиентов твердых органов. 2, 3, 4 EBV-LPD после аутологичной BMT встречается редко, 5, 6, а частота EBV-LPD в HLA-идентичных трансплантатах костного мозга сиблингу обычно составляет менее 1%. 7

Недавно в нескольких отчетах 8, 9, 10, 11, 12 были выявлены факторы риска при аллогенных трансплантатах, которые связаны с повышенной частотой EBV-LPD. Эти факторы риска включают несоответствие HLA, истощение донорского костного мозга с помощью Т-клеточных моноклональных антител (MAb), использование антитимоцитарного глобулина in vivo и тяжелую РТПХ.

Увеличение числа BMT выполняется с использованием альтернативных доноров и манипулированных трансплантатов. Не было много сообщений о частоте возникновения EBV-LPD в этой группе пациентов с высоким риском. Мы ретроспективно исследовали EBV-LPD в серии из 318 пациентов, которые перенесли частично несоответствующие родственные трансплантации донорского костного мозга в Отделении трансплантационной медицины в Университете Южной Каролины. Это исследование представляет собой самую большую серию, описывающую частоту возникновения EBV-LPD после трансплантации ПМРД в костном мозге с истощенными Т-клетками трансплантатами из одного учреждения. Этот описательный отчет сфокусирован на клинических характеристиках EBV-LPD, взаимосвязи с факторами риска (т. Е. Методы истощения Т-клеток, несоответствие HLA, дозы ATG и GVHD), а также методы и результаты лечения после BMR PMRD.

Пациенты и методы

Пациенты

В период с февраля 1993 года по июнь 1998 года в Мемориальном госпитале Пальметто Ричленд, Университет Южной Каролины, была проведена в общей сложности 315 пересадок костного мозга. Шесть пациентов получили две отдельные трансплантации, в результате чего было получено 321 пересадка. Три пациента, которые умерли до трансплантации, не были оценены для EBV-LPD, потому что они не получили свой трансплантат и не были включены в этот анализ. Все потенциальные реципиенты и доноры получили полную оценку и дали информированное согласие, одобренное Институциональным контрольным советом до их процедур BMR PMRD.

Доноры

Ближайшие члены семьи были HLA типизированы серологическим тестом. Отбор доноров основывался на степени несоответствия HLA, возрасте, вирусной серологии, поле и общем состоянии здоровья.

Процедуры пересадки

Режим кондиционирования включал этопозид, цитозина арабинозид, циклофосфамид, метилпреднизолон с или без общего облучения организма (ЧМТ). Пятьдесят девять процентов пациентов также получали три дополнительные дозы ATG во время кондиционирования. Большинство пациентов (88, 1%) получали режим кондиционирования на основе TBI. Доза ЧМТ колебалась от 1332 сГр до 1500 сГр. Из них 198 пациентов (62, 3%) получили 1410 сГр. Все трансплантаты костного мозга инкубировали ex vivo либо с T10B9 (30, 2%), либо с OKT3 (69, 8%) и комплементом для частичного истощения зрелых Т-клеток. 13, 14 В дополнение к циклоспорину А (CsA) и стероидам все пациенты получали 12 доз АТГ после трансплантации в рамках профилактики РТПХ. Пациенты с первичной недостаточностью трансплантата получали второй трансплантат. Все пациенты были помещены в одну изолированную камеру HEPA-фильтра. Антимикробные (бактериальные, грибковые и вирусные) агенты вводились во время курса трансплантации. После выписки пациенты находились в амбулаторном отделении БМТ до +100 дней, прежде чем они вернулись к своим лечащим врачам. Пациентов просили возвращаться для дальнейшего наблюдения каждые 3 месяца в течение первого года после BMT, каждые 6 месяцев в течение второго года, а затем ежегодно. Постоянно поддерживалась тесная связь между направляющими врачами и командой BMT, чтобы обеспечить устранение любых возможных осложнений.

Диагностика ЭБВ-ЛПД

Обзор клинических записей выявил 18 пациентов с EBV-LPD, из которых семь ранее были зарегистрированы. 15, 16 Когда развились клинические подозрения на LPD, были предприняты все усилия для получения биопсии ткани для патологического подтверждения диагноза EBV-LPD. Образцы периферической крови, а также образцы биопсийной ткани (по возможности) отправляли на анализ методом проточной цитометрии на наличие аномальной клеточной клональности. Состояние химерности определяли по образцам периферической крови или костного мозга, когда они были доступны. Серийные анализы крови были также выполнены для количественного и качественного определения EBV с помощью ПЦР. EBER / EBNA не были получены. Были предприняты все усилия для проведения посмертного обследования, чтобы точно определить причину смерти.

Лечение и последующее наблюдение

Как только диагноз EBV-LPD подтвердился, была немедленно начата агрессивная терапия, включающая отмену иммунодепрессантов, противовирусную и другую поддерживающую терапию. Реакция EBV-LPD на лечение контролировалась путем серийных клинических и / или рентгенологических исследований. Полный ответ был определен как общее разрешение симптомов / признаков при последующем осмотре, а частичный ответ был более чем на 50% уменьшением поражений.

Инфузия донорских лейкоцитов (DLI)

Донорскую кровь собирали венопункцией. Процент лимфоцитов определяли методом проточной цитометрии. Конечный продукт рассчитывали по дозе CD3 + на кг массы реципиента. Семьдесят шесть (23, 9%) пациентов получили по меньшей мере один DLI после BMT, из которых 42 (55, 3%) DLI были назначены для предотвращения рецидива, 21 (27, 6%) для лечения рецидива, девять (11, 8%) для лечения EBV- LPD и четыре (5, 3%) по другим причинам.

Статистические методы

Пациенты были отобраны для включения в это исследование на основе всех трансплантаций ПМРД, выполненных в Отделении трансплантационной медицины, Мемориальная больница Пальметто Ричленд. Данные были собраны ретроспективно по этой когорте путем анализа карт и использования других данных, собираемых регулярно и одновременно. Пациенты, которые получили второй трансплантат из-за первичной недостаточности трансплантата, были подвергнуты цензуре на EBV-LPD в день введения второго трансплантата. Пациенты с двумя пересадками были подвергнуты цензуре на EBV-LPD для первой трансплантации в день второй трансплантации. Пациенты, которые умерли до пересадки, были исключены. Приживление было определено как первый из трех последовательных дней, когда количество лейкоцитов превышало 1000 / мкл. Вероятность развития EBV-LPD оценивалась с использованием метода Каплана и Мейера. 17 Критерий лог-ранга использовался для проверки значимости различий между группами с использованием данных о времени до отказа. Факторы риска развития EBV-LPD были дихотомизированы следующим образом: количество доз ATG ( 8] оценили 15, 7% -ный риск LPD у HLA-больных и истощенных по Т-клеткам реципиентов через 6 месяцев после трансплантации. В его анализе 76 пациентов получили несоответствующие и истощенные по Т-клеткам трансплантаты из 1542 аллогенных трансплантатов. В комбинированном анализе IBMTR и Сиэтла, включающем более 18 000 трансплантатов, Кертис и др. 12 сообщили о 22, 3% совокупной заболеваемости LPD у пациентов с более чем двумя известными факторами риска.

Использование несоответствующего члена семьи в качестве донора делает возможным своевременный BMT для пациентов практически из любой этнической группы. У всех пациентов в этом исследовании HLA не соответствовала их донорам. Однако несоответствие по трем антигенам не представляло значительно более высокого риска EBV-LPD, чем это наблюдалось у тех пациентов, которым трансплантировали один или два несовместимых с антигеном донорских трансплантата ( P = 0, 772). Причины EBV-LPD у пациентов, которые получили HLA несоответствующие трансплантаты, не ясно поняты. Shapiro и соавторы 7 предположили, что хроническая антигенная стимуляция и активация эндогенных вирусов были связаны с EBV-LPD в несоответствующей установке BMT.

Агглютинация сои с розеткой эритроцитов, элюцией и моноклональными антителами с комплементом - все это использовалось на трансплантатах костного мозга in vitro для генерации различных степеней истощения Т-клеток. Каждый метод истощения Т-клеток (механический, физический или химический) истощает различные субпопуляции Т-клеток из трансплантата костного мозга. Все эти методы были признаны факторами риска развития EBV-LPD. Тем не менее, было предложено истощение В-клеток в дополнение к традиционным методам истощения Т-клеток, чтобы предотвратить вызванный EBV LPD при несовпадающем аллогенном BMT. 18, 19 По нашему опыту, с использованием двух различных антител против T-клеток (OKT3-IgM и T10B9-IgG), были достигнуты аналогичные степени истощения T-клеток с сохранением B-клеток. Мы не наблюдали какой-либо значительной разницы в заболеваемости EBV-LPD между этими двумя методами. В будущем может быть важно изучить различные методы истощения Т-клеток, оставшиеся поднаборы Т-клеток (такие как цитотоксические Т-клетки) и содержание В-клеток в истощенном трансплантате, а также соотнести их с клинической иммунной реконструкцией и развитием EBV-LPD после -BMT.

Посттрансплантационная иммуносупрессия также вносит значительный вклад в дисфункцию Т-клеток в течение периода после инфузии трансплантата. В нашем центре ATG (10 мг / кг / доза на 12 доз) использовался для профилактики РТПХ у всех пациентов после трансплантации. Многие пациенты также получали ATG до инфузии трансплантата костного мозга, чтобы улучшить приживление. ATG также использовали в качестве терапии второй линии для лечения GVHD. У пациентов с трансплантацией почки Iwatsuki и соавт. 20 сообщили, что у трех из семи пациентов, получавших более 15 доз АТГ, развился LPD, по сравнению с ни одним из восьми, получавших менее 15 доз АТГ. Критическое количество введенных доз ATG и его связь с EBV-LPD у реципиентов после трансплантации не были тщательно изучены. Однако мы не наблюдали какой-либо существенной разницы в частоте EBV-LPD при использовании аналогичного параметра. Вполне возможно, что ATG является лишь одним из многих ключевых шагов в патогенезе дисфункции Т-клеток и развитии EBV-LPD. Следовательно, никакой причинно-следственной связи не может наблюдаться только после различных доз ATG.

РТПХ может быть фатальным осложнением при аллогенной БМТ. Лечение острой РТПХ иммуносупрессивными средствами может дополнительно поставить под угрозу восстановление иммунорегуляции у пациента. Исследования 10, 12 показали, что тяжелая острая РТПХ и лечение анти-CD3 в условиях дисбаланса HLA были важными факторами риска при EBV-LPD. В текущем исследовании мы сообщили о низком риске острого РТПХ (вероятность II-IV степени составляла 0, 19), что сравнимо с HLA-идентичным опытом пересадки родного брата. У шести пациентов, у которых развился EBV-LPD, также развилась РТПХ. Мы также наблюдали тенденцию к более высокой частоте EBV-LPD у пациентов с РТПХ II-IV степеней, чем у пациентов без РТПХ I-й степени (10% против 4, 7%). Низкая частота тяжелых РТПХ позволяет продолжать сужение посттрансплантационных иммунодепрессантов. Это могло уравновесить смещение от других факторов риска (истощение Т-клеток, несоответствия антигенов и использование ATG) и способствовать наблюдаемой частоте EBV-LPD в нашей группе пациентов с высоким риском по сравнению с другими отчетами. 8, 12

Терапия EBV-LPD широко исследовалась от поддерживающих противовирусных агентов (ацикловир, интерферон-α, IG) до адоптивной иммунотерапии EBV-специфическими цитотоксическими Т-клетками или инфузией донорских лейкоцитов. 21, 22, 23, 24 Все наши получатели трансплантата получали профилактическую противовирусную терапию при поступлении и в то время, когда они получали иммунодепрессанты. Ни одно исследование не показало, что профилактическая противовирусная терапия во время курса трансплантации может уменьшить EBV-LPD после трансплантации. После постановки диагноза EBV-LPD все пациенты в нашей серии продолжали получать поддерживающую противовирусную терапию и сниженные дозы иммунодепрессантов. Некоторые пациенты получали донорские инфузии лейкоцитов с дозами CD3 + в диапазоне от 0, 5 × 10 5 до 5, 91 × 10 7 / кг. Пациент UPN 281 получил самую низкую дозу 0, 5 × 10 5 для легочного поражения и был без болезней в течение 29 месяцев. Следует отметить, что у двух пациентов, которые получали упреждающий DLI на ранней стадии после трансплантации для предотвращения рецидива первичного заболевания, позднее развился EBV-LPD (более 15 месяцев после трансплантации). Можно предположить, что раннее введение DLI могло фактически задержать развитие EBV-LPD, но этот защитный эффект не был сохранен. Эффективную дозу DLI для лечения также было трудно определить в нашем когортном исследовании, поскольку пациенты получали широкий спектр CD3 + клеток в разное время после BMT. Риск развития GVHD с DLI был проблемой, особенно если они были даны рано в посттрансплантационном периоде с несовпадающими донорами HLA.

Было показано, что новая разработка анти-В-клеточного моноклонального антитела эффективна при лечении некоторых лимфом, а также является привлекательным подходом к лечению LPD. 25, 26 Мы использовали Ритуксан в качестве части начального лечения у двух пациентов, у одного из которых наблюдался частичный ответ. При таком небольшом количестве пациентов невозможно сделать какой-либо значимый вывод. Однако его потенциальная клиническая эффективность в ранних выявляемых случаях требует дальнейшей оценки.

Несмотря на то, что наше исследование представляет собой крупнейший опыт EBV-LPD в одном центре с использованием несовпадающего трансплантата, обедненного Т-клетками, мы считаем, что размер выборки все еще не позволяет нам провести анализ тенденций в этих факторах риска. Другим ограничивающим фактором в этом исследовании был низкий уровень вскрытия (около 10%). Это, вероятно, привело к недооценке фактической заболеваемости EBV-LPD, по нашим наблюдениям. Также было интересно отметить, что UPN 307 получил EBV-отрицательный трансплантат и разработал LPD через 4 месяца после трансплантации. Нам было неясно, перешел ли донор позднее на позитив EBV, вскоре после донорства костного мозга.

В заключение, альтернативные доноры в сочетании с манипуляциями с трансплантатом могут обеспечить немедленный вариант лечения помимо этнических и временных ограничений для пациентов, нуждающихся в трансплантации костного мозга. В этом исследовании мы наблюдали более низкую частоту связанных с EBV лимфопролиферативных нарушений, чем сообщалось, учитывая, что все пациенты получали интенсивный иммуносупрессивный режим для профилактики РТПХ и несмотря на наличие всех известных факторов высокого риска. Патогенез EBV-LPD считается многофакторным и недостаточно понятным. Мы полагаем, что профилактика и ранний контроль GVHD играют значительную роль в уменьшении EBV-LPD, так как это минимизирует длительное введение иммунодепрессантов. Поддерживающий уход (противовирусный, ИГ) и / или адоптивная иммунотерапия (отмена иммуносупрессивных агентов, анти-В-клеточных MAb, неспецифических и / или EBV-специфических инфузий лимфоцитов) должны быть включены в схему лечения этого агрессивного и часто смертельного заболевания,

Читайте также: