Абатацепт при ревматоидном артрите

Фармакологическое действие

Блокатор ко-стимуляции T-лимфоцитов. Представляет собой растворимую гибридную белковую молекулу, состоящую из внеклеточного домена человеческого CTLA4 (cytotoxic T-lymphocyte-associated antigen 4), сцепленного с модифицированным Fc (CH2 и CH3 области) фрагментом человеческого IgG1. Абатацепт продуцируется путем технологии рекомбинантной ДНК на клетках яичников китайского хомячка. Приблизительный молекулярный вес абатацепта составляет 92 килодальтон.

Абатацепт является модулятором ко-стимуляции взаимодействия CD80 и CD86 на антиген-презентирующих клетках (АПК) с CD28 на T-лимфоцитах.

Абатацепт модулирует ключевой ко-стимуляторный сигнал, который требуется для полной активации Т-лимфоцитов с эксперссирующимися на них CD28. Т-лимфоциты обнаруживаются в синовиальной оболочке у пациентов с ревматоидным артритом. Активированные Т-лимфоциты являются звеном патогенеза ревматоидного артрита и других ревматических заболеваний. Для полной активации Т-лимфоцитов требуется 2 сигнала, которые реализуются с участием АПК: идентификация специфического антигена рецепторами Т-клеток (1 сигнал); ко-стимуляторный сигнал, который обеспечивается за счет взаимодействия рецептора CD28 на Т-лимфоцитах и СD80/СD86 на АПК. Абатацепт специфически связывается с СD80/СD86, ингибируя этот ко-стимуляторный путь, что блокирует активацию Т-клеток.

В экспериментальных исследованиях in vitro и на моделях у животных показано, что абатацепт подавляет ответ, связанный с образованием Т-лимфоцит-зависимых антител, и воспаление. In vitro абатацепт подавляет активацию T-лимфоцитов, что выражается уменьшением пролиферации и продукции цитокинов. Абатацепт уменьшает продукцию T-лимфоцитами антиген-специфического ФНОα, интерферона гамма и ИЛ 2. На модели коллагенового артрита (у крыс) абатацепт подавляет воспаление, уменьшает продукцию антиколлагеновых и антиген-специфическую продукцию интерферона гамма.

В клинических исследованиях показано, что абатацепт в дозах приблизительно 10 мг/кг ингибирует активацию Т-лимфоцитов, уменьшает продукцию макрофагов, фибробластоподобных синовицитов и В-клеток, а также подавляет острую фазу реактивации воспаления. Наблюдалось уменьшение содержания в сыворотке растворимого рецептора ИЛ 2, маркера активации Т-лимфоцитов; ИЛ 6, продукта активации макрофагов и фибробластоподобных синовиоцитов; ревматоидного фактора, антитела, продуцирующиеся плазменными клетками; С-реактивного белка, маркера острой фазы реактивации воспаления. Кроме того, наблюдалось уменьшение сывороточного уровня матриксной металлопротеиназы-3, которая вызывает деструкцию хряща и тканевые структурные изменения. Также наблюдалось уменьшение сывороточного содержания ФНОα.

Фармакокинетика

У пациентов с ревматоидным артритом после инфузий абатацепта в дозе 10 мг/кг средние значения C max - 295 мкг/мл, T 1/2 - 13.1 сут, системный клиренс - 0.22 мл/ч/кг, V d - 0.07 л/кг. В диапазоне доз от 2 мг/кг до 10 мг/кг наблюдалось пропорциональное увеличение Cmax и AUC . При дозе 10 мг/кг C ss достигалась к 60 дню и составляла в среднем 24 мкг/мл. При повторном введении абатацепта в дозе 10 мг/кг с интервалом 1 месяц кумуляции не наблюдалось.

Абатацепт не подвергается CYP-опосредованному метаболизму в печени.

Показания активного вещества АБАТАЦЕПТ

Для уменьшения симптомов, усиления клинического ответа, подавления прогрессирования структурных повреждений и улучшения функциональной активности у взрослых пациентов с умеренно выраженным или тяжелым активным ревматоидным артритом - в качестве монотерапии или в комбинации с препаратами для базисной терапии ревматоидного артрита (в т.ч. метотрексата), которые не являются блокаторами ФНО.

Для уменьшения проявлений и симптомов у детей в возрасте 6 лет и старше с умеренно выраженным или тяжелым течением активного ювенильного идиопатического артрита с множественным поражением суставов - в виде монотерапии или в комбинации с метотрексатом.

Открыть список кодов МКБ-10

Код МКБ-10	Показание
M05	Серопозитивный ревматоидный артрит
M08	Юношеский [ювенильный] артрит

Режим дозирования

Вводят в/в в виде инфузии. В зависимости от массы тела разовая доза для взрослых составляет 0.5-1 г. Частота введения устанавливается по специальной схеме.

Детям в возрасте от 6 до 17 лет с массой тела менее 75 кг доза составляет 10 мг/кг массы тела. Дозу следует рассчитывать индивидуально непосредственно перед каждым введением абатацепта. Для детей с массой тела 75 кг и более режим дозирования такой же, как для взрослых. Максимальная доза составляет 1 г.

Побочное действие

Инфекционные осложнения: инфекции мочевыводящих путей, инфекции, вызванные Herpes simplex, Varicella zoster, стоматологические инфекции, инфицированные язвы кожи, онихомикоз.

Со стороны нервной системы: головная боль, депрессия, тревога, головокружение, парестезия.

Со стороны системы кроветворения: тромбоцитопения, лейкопения.

Со стороны органов чувств: конъюнктивит, снижение остроты зрения, вертиго.

Со стороны сердечно-сосудистой системы: тахикардия, брадикардия, пальпитация, артериальная гипертензия, приливы, артериальная гипотензия, ощущение жара.

Со стороны дыхательной системы: назофарингит, трахеит, кашель, инфекции нижних дыхательных путей; у пациентов с ХОБЛ - обострение ХОБЛ, одышка, бронхит.

Со стороны пищеварительной системы: боли в животе, диарея, тошнота, диспепсия, гастрит, язвенные поражения полости рта, афтозный стоматит, отклонения показателей функциональных тестов печени (в т.ч. повышение активности трансаминаз).

Дерматологические реакции: сыпь (включая дерматит), тенденция к появлению синяков, алопеция, сухость кожи.

Со стороны костно-мышечной системы: артралгия, боль в конечностях.

Со стороны репродуктивной системы: аменорея.

Аллергические реакции: артериальная гипотензия, крапивница, одышка, анафилактические реакции.

Прочие: слабость, астения, гриппоподобные реакции, увеличение массы тела.

Противопоказания к применению

Тяжелые инфекции (в т.ч. сепсис, абсцессы, туберкулез, оппортунистические инфекции); повышенная чувствительность к абатацепту, одновременное применение с другими биологическими препаратами для лечения ревматоидного артрита (такими как блокаторы ФНО, ритуксимаб, анакинра).

Применение при беременности и кормлении грудью

Адекватных и строго контролируемых клинических исследований применения абатацепта при беременности не проводилось. Считается, что применение возможно в случаях, когда ожидаемая польза терапии для матери превышает потенциальный риск для плода.

Неизвестно, выделяется ли абатацепт с грудным молоком у человека. При необходимости применения в период лактации грудное вскармливание следует прекратить.

В экспериментальных исследованиях показано, что абатацепт проникает через плацентарный барьер у животных, в репродуктивных исследованиях отмечены иммунные нарушения. Абатацепт не проявлял тератогенного действия у крыс и кроликов. Выделяется с грудным молоком у лактирующих крыс.

Применение при нарушениях функции печени

Применение при нарушениях функции почек

Применение у детей

Применение у пожилых пациентов

Особые указания

Не рекомендуется применять у пациентов с нарушением функций печени и/или почек (эффективность и безопасность не установлены).

Перед началом лечения пациенты должны быть обследованы для исключения наличия латентного туберкулеза, вирусного гепатита.

Следует проявлять осторожность при необходимости применения абатацепта у пациентов, склонных к рецидивирующим инфекциям, при наличии хронических, латентных или локальных инфекций.

При развитии инфекционного заболевания на фоне лечения, абатацепт следует отменить.

Абатацепт является белковым соединением, поэтому способен вызывать аллергические реакции, которые наблюдались в редких случаях и возникали в течение 24 ч после введения.

В период лечения абатацептом не рекомендуется проведение вакцинации, т.к. возможно нарушение иммунного ответа. Не следует проводить иммунизацию живыми вакцинами во время лечения абатацептом и в течение 3 месяцев после его отмены.

При применении абатацепта у пациентов с ХОБЛ необходим строгий клинических контроль для выявления побочных эффектов.

При переходе на терапию абатацептом после лечения блокаторы ФНО следует контролировать состояние пациента для выявления инфекций.

С осторожностью применять у пациентов пожилого возраста, т.к. частота случаев развития побочных эффектов у лиц старше 65 лет выше, чем у более молодых пациентов.

Лекарственное взаимодействие

При одновременном применении абатацепта и блокаторов ФНО повышается риск развития тяжелых инфекционных заболеваний (комбинация противопоказана).

Описание действия

Продуцируемый путем технологии рекомбинантной ДНК на клетках яичника китайского хомячка растворимый белок, состоящий из внеклеточного домена человеческого антигена CLTA -4 (cytotoxic T-lymphocyte – associated antigen 4), связанного с модифицированным Fc фрагментом человеческого иммуноглобулина IgG1, селективный модулятор ко-стимуляции. Абатацепт селективно модулирует ключевой ко-стимуляторный сигнал, который требуется для полной активации Т-лимфоцитов с эксперссирующимися на них CD28. Для полной активации лимфоцитов требуется два сигнала, которые поступают от антигенпредставляющих клеток: распознание специфического антигена с помощью Т-клеточного рецептора (сигнал 1) и второй ко-стимуляторный сигнал. Основной ко-стимуляторный путь включает связывание молекул CD80 и CD86 на поверхности антигенпредставляющих клеток с рецептором CD28 на поверхности Т-лимфоцитов (сигнал 2). Абатацепт специфически связывается с СD80/СD86, ингибируя этот ко-стимуляторный путь. Препарат в большей степени влияет на ответ T-лимфоцитов, не сталкивающихся ранее с каким-либо раздражителем, чем на ответ Т-лимфоцитов памяти. In vitro абатацепт модулирует зависимый от Т-лимфоцитов воспалительный и гуморальный ответ, ослабляет активацию человеческих Т-лимфоцитов (уменьшает скорость пролиферации и выработку цитокинов), уменьшает продукцию антиген-специфического ФНОα, интерферона-гамма, интерлейкина-2. В зависимости от дозы, абатацепт уменьшает содержание в сыворотке растворимого рецептора интерлейкина 2, являющегося маркером активации Т-лимфоцитов, интерлейкина- 6, являющегося продуктом активации макрофагов синовиальной оболочки и фибробластоподобных синовиоцитов при ревматоидном артрите, ревматоидного фактора – антител, продуцирующихся плазменными клетками, С-реактивного белка, маркера острой фазы реактивации воспаления. Кроме того, абатацепт уменьшает уровень содержания матриксной металлопротеиназы -3 и концентрацию ФНОα в сыворотке крови. После многократного введения (в 1 , 15, 30 сутки, а затем каждые 4 недели) у пациентов с ревматоидным артритом значения AUC и Сmax растут пропорционально дозе (в диапазоне доз 2-10 мг / кг). При введении дозы 10 мг / кг среднее значение t1/2 составляет приблизительно 13 суток (8-25 суток). Системная кумуляция абатацепта в организме не наблюдалась у больных ревматоидным артритом при введении доз препарата с интервалами в 1 месяц. Клиренс абатацепта увеличивается пропорционально массе тела. Возраст и пол не влияют на клиренс. У детей клиренс препарата выше. Исследования касающиеся применения для лечения лиц с нарушениями функций почек и печени не проводились.

Абатацепт: инструкция по применению

В комбинации с метотрексатом для лечения ревматоидного артрита с умеренно выраженным или тяжелым течением у взрослых, при неэффективности или непереносимости препаратов для базисной терапии ревматоидного артрита (в том числе, по крайней мере, одного ингибитора ФНО). В комбинации с метотрексатом для лечения умеренной до тяжелой активной формы полиартикулярного ювенильного идиопатического артрита у детей старше 6 лет, при неэффективности или непереносимости препаратов для базисной терапии ревматоидного артрита, в том числе, по крайней мере, одного ингибитора ФНО.

Противопоказания

Повышенная чувствительность к любому из компонентов препарата, тяжелые и неконтролируемые инфекции (сепсис, оппортунистические инфекции). Не рекомендуется применять в комбинации с ингибиторами ФНО (увеличение случаев развития инфекционных заболеваний, в том числе серьезных). При переходе на терапию абатацептом после лечения ингибиторами ФНО следует контролировать состояние пациента для выявления инфекций. При появлении тяжелой аллергической или анафилактической реакции лечение абатацептом следует немедленно прекратить. Необходимо соблюдать особую осторожность при лечении больных, у которых были отмечены реакции гиперчувствительности к любому из компонентов препарата. Одновременное применение абатацепта с иммуномодуляторами или иммунодепрессантам может приводить к повышению его влияния на иммунную систему. Исследования на предмет безопасности применения с анакинрой или ритуксимабом не проводились. Не рекомендуется начинать лечение абатацептом больных с активной формой инфекционного заболевания; перед началом применения необходимо исключить наличие таких заболеваний как латентный туберкулез и гепатит; следует проявлять осторожность при лечении пациентов, с рецидивирующими инфекциями, или склонных к инфекционным заболеваниям. Пациентов, у которых развилась новая инфекция, следует тщательно осмотреть, а в случае серьезного инфекционного заболевания лечение необходимо прекратить. В период лечения абатасептом и в течение 3 месяцев после его отмены не следует проводить иммунизацию пациентов вакцинами, содержащими жизнеспособные штаммы микроорганизмов. Роль абатацепта в развитии злокачественных опухолей не известна. Необходимо с осторожностью применять препарат для лечения пациентов пожилого возраста, т.к. частота случаев развития побочных эффектов у лиц старше 65 лет выше, чем у более молодых пациентов. Теоретически, на фоне приема абатацепта, существует возможность повышения риска развития аутоиммунных процессов, например, обострения рассеянного склероза. Исследования, касающиеся применения для лечения пациентов с почечной или печеночной недостаточностью, не проводились. В связи с отсутствием соответствующих исследований не рекомендуется применять для лечения детей в возрасте до 6 лет. Препарат содержит мальтозу, которая может влиять на показания уровня глюкозы в крови (ложно повышенный уровень глюкозы) при использовании теста-полоски с ферментом глюкозодегидрогеназа - пирролохинолинхинон. Препарат содержит 34,5 мг натрия в 1000 мг (4 ампулы).

Взаимодействие

При одновременном применении абатацепта и антагонистов ФНО наблюдалось увеличение частоты инфекционных заболеваний. Анализ фармакокинетических параметров показал, что метотрексат, препараты из группы НПВС и кортикостероиды не влияют на клиренс абатацепта. Не обнаружено каких-либо существенных проблем во время одновременного применения абатацепта с сульфасалазином, гидроксихлорохином или лефлуномидом.

Абатацепт: побочные действия

Взрослые. Очень часто: головная боль; часто : тошнота, кашель, боль в животе, диарея, диспепсия, сыпь (включая дерматит ), инфекции нижних дыхательных путей (в том числе бронхит ), инфекции мочевыводящих путей, герпес, инфекции верхних дыхательных путей (в том числе трахеит , ринит и фарингит), артериальная гипертензия, приливы, повышенная утомляемость, слабость, отклонения показателей функциональных тестов печени (в т.ч. повышение активности трансаминаз), редко: тахикардия, брадикардия, пальпитация, тромбоцитопения, лейкопения, парестезия, конъюнктивит, снижение остроты зрения, головокружение, гастрит, язвенные поражения полости рта, афтозный стоматит, повышенная склонность к образованию синяков, алопеция, сухость кожи, боли в суставах, боли в конечностях, инфекции зубов, инфицированные кожные язвы, грибковые инфекции ногтей, базально-клеточная карцинома, гипотония, внезапное ощущение жара, гриппоподобные реакции, отсутствие менструации, депрессия, тревога, снижение артериального давления, увеличение массы тела, реакции, связанные с введением i.v. ( гипотония, повышенное кровяное давление, одышка, тошнота, приливы, крапивница, кашель, реакции гиперчувствительности, зуд, сыпь, свистящее дыхание легкой или средней формы тяжести). Кроме того, наблюдалось развитие, с частотой не большей частотой, чем у пациентов, принимающих плацебо: опоясывающего лишая (часто), пневмонии, гиперчувствительности, пиелонефрита, бронхоспазма, крапивницы, псориаза, цистита, головных болей, ощущения стянутости в горле, сухость глаз (не очень часто), сепсиса и бактериемии (редко). У 2,8 % больных, принимавших абатацепт в течение трех лет, при исследовании с использованием метода Elisa были обнаружены антитела к абатацепту ( в 8 из 13 случаев были обнаружены нейтрализующие антитела), однако, это не влияло на эффективность препарата или на возникновение побочных действий; потенциальное значение нейтрализующих антител не изучено. У больных ХОБЛ чаще наблюдались побочные реакции, чем в группе больных, принимавших плацебо во время клинических испытаний (респираторные заболевания, в том числе обострение заболевания или одышка, бронхит). У детей, больных ювенильным идиопатическим артритом очень часто наблюдались головные боли и тошнота, часто - диарея, кашель, инфекции верхних дыхательных путей, лихорадка, назофарингит, боли в верхней части живота.

Беременность и лактация

Во время беременности применять только в случае крайней необходимости. Женщины детородного возраста во время лечения и в течение 14 недель после его завершения должны использовать эффективные методы контрацепции. Не рекомендуется кормить грудью во время лечения и в течение 14 недель после его завершения.

Абатацепт: дозировка

Вводят в течение 30 мин через инфузионную систему. Взрослые 100 кг мт. - 1000 мг. Следующие дозы рекомендуется вводить через 2 и 4 недели, а затем каждые 4 недели. Нет необходимости в корректировке дозы при лечении больных, принимающих другие препараты, модифицирующие течение заболевания, кортикостероиды, салицилаты, НПВС или другие анальгетики. Также нет необходимости в корректировке дозы для пожилых пациентов. При отсутствии реакции на лечение абатацептом по истечении 6 месяцев, необходимо рассмотреть возможную пользу от дальнейшей терапии, известные и потенциальные риски, связанные с применением, а также возможность назначения лечения другим препаратом. При лечении ювенильного идиопатического артрита у детей в возрасте старше 6 лет с массой тела менее 75 кг доза препарата составляет 10 мг / кг массы тела; для детей с массой тела >=75 кг применяется такая же доза препарата, как и для взрослых, однако она не должна превышать 1000 мг; Следующие дозы вводятся через 2 и 4 недели после первого введения, а затем каждые 4 недели.

Препараты на рынке, содержащие абатацепт:

Лиофилизированный раствор для инъекций Оренсия 250 мг / флакон

Русское название

Латинское название вещества Абатацепт

Фармакологическая группа вещества Абатацепт

Нозологическая классификация (МКБ-10)

Код CAS

Характеристика вещества Абатацепт

Рекомбинантный белок с молекулярной массой около 92 Да, полученный методом генной инженерии на выделенной клеточной культуре млекопитающих.

Фармакология

Фармакодинамика

Абатацепт представляет собой растворимый белок, состоящий из внеклеточного домена антигена-4-цитотоксических Т-лимфоцитов (CTLA-4), связанного с модифицированным Fc-фрагментом IgG₁ человека.

Абатацепт селективно модулирует ключевой ко-стимулирующий сигнал, необходимый для полной активации Т-лимфоцитов, экспрессирующих кластер дифферинцировки 28 (CD 28). У пациентов с ревматоидным артритом (РА) Т-лимфоциты обнаруживаются в синовиальной жидкости. Активированные Т-лимфоциты играют важную роль в патогенезе ревматоидного артрита и других аутоиммунных заболеваний. Для полной активации Т-лимфоцитов требуется 2 сигнала от антигенпрезентирующих клеток: первый — для распознавания специфического антигена рецепторами Т-клеток (сигнал 1); второй — (неспецифический) костимулирующий сигнал предполагает связывание молекул CD80 и CD86 на поверхности антигенпрезентирующих клеток с рецептором CD28 на поверхности Т-лимфоцитов (сигнал 2). Абатацепт специфически связывается с CD80 и CD86, селективно ингибируя этот путь. Установлено, что абатацепт в большей степени влияет на ответ неактивированных (наивных) Т-лимфоцитов, чем Т-лимфоцитов памяти.

В исследованиях in vitro и на моделях животных показано, что абатацепт уменьшает зависимое от Т-лимфоцитов образование антител и воспаление. In vitro абатацепт уменьшает активацию Т-лимфоцитов, о чем свидетельствует снижение пролиферации и выработки цитокинов в лимфоцитах человека (ФНО-α, инферферона-γ и ИЛ-2). У крыс с коллагениндуцированным артритом абатацепт подавляет воспаление, уменьшает образование антиколлагеновых антител и антигенспецифичную продукцию инферферона-γ.

Фармакокинетика

Фармакокинетика после п/к введения

Фармакокинетика абатацепта после п/к введения подчиняется линейной зависимости. Средние минимальные и максимальные C_ss устанавливались через 85 сут после начала лечения и составляли 32,5 мкг/мл (6,6–113,8 мкг/мл) и 48,1 мкг/мл (9,8–132,4 мкг/мл) соответственно. Биодоступность абатацепта при п/к введении составляет 78,6% его биодоступности при в/в введении. Средние значения системного клиренса (0,28 мл/ч/кг), V_d (0,11 л/кг), терминального T_1/2 (14,3 сут) сопоставимы для п/к и в/в введения.

Было выявлено, что более высокий клиренс абатацепта наблюдается у пациентов с высокой массой тела. Возраст и пол больных (при коррекции на массу тела) не влияли на клиренс абатацепта. Одновременное назначение метотрексата, противовоспалительных средств, ГКС и блокаторов ФНО не влияло на клиренс абатацепта.

Исследования для оценки метаболизма и элиминации абатацепта у людей не проводились. В связи с пространственной структурой и гидрофильностью абатацепт не метаболизируется в печени ферментами системы цитохрома Р450. Учитывая большую молекулярную массу абатацепта, предполагается, что абатацепт не выводится с мочой.

Особые группы пациентов

Исследования по оценке влияния нарушения функции почек и печени на фармакокинетику абатацепта после п/к введения не проводились.

Фармакокинетика после в/в введения

При многократном в/в введении (дни 1, 15, 30, далее каждые 4 нед) наблюдалось пропорциональное увеличение значений С_max и AUC в интервале доз от 2 до 10 мг/кг. При введении дозы 10 мг/кг T_1/2 составил 13,1 дня, варьируя от 8 до 25 дней, V_ss — 0,07 л/кг и варьировал в диапазоне значений от 0,02 до 0,13 л/кг. Значение системного клиренса составило около 0,22 мл/ч/кг, C_ss — около 25 мкг/мл, а C_max — около 290 мкг/мл. Системная аккумуляция абатацепта в организме не наблюдалась у больных РА при продолжительном повторном введении (с интервалами 1 мес) в дозе 10 мг/кг.

Популяционный фармакокинетический анализ выявил более высокий клиренс абатацепта у пациентов с повышенной массой тела. Возраст и пол больных не влияли на клиренс абатацепта. Одновременное применение метотрексата, НПВС , ГКС и блокаторов ФНО не влияло на клиренс абатацепта.

Особые группы пациентов

Исследования по оценке влияния нарушения функции почек и печени на фармакокинетику абатацепта не проводились.

Дети. Популяционный фармакокинетический анализ концентрации абатацепта в сыворотке крови у пациентов в возрасте от 6 до 17 лет с ювенильным идиопатическим артритом после введения дозы 10 мг/кг показал, что клиренс абатацепта (в пересчете на массу тела) у детей был выше, чем у взрослых пациентов — 0,44 и 0,3 мл/ч/кг соответственно. Возраст и пол больных не оказывали влияние на клиренс абатацепта. V_d и T_1/2 у пациентов с ювенильным идиопатическим артритом составили 0,12 л/кг и 11,2 дня соответственно. В результате более высокого клиренса абатацепта средние концентрации в сыворотке крови (пиковая и базовая) у детей были ниже, чем у взрослых.

Одновременное применение метотрексата, ГКС и НПВС не влияло на клиренс абатацепта.

Применение вещества Абатацепт

Абатацепт показан для уменьшения симптомов, усиления клинического ответа, подавления прогрессирования структурных повреждений и улучшения функциональной активности взрослых пациентов с умеренно выраженным или тяжелым активным ревматоидным артритом при недостаточном ответе на один или несколько базисных противовоспалительных (таких как метотрексат) или биологических противоревматических средств.

Абатацепт может применяться в виде монотерапии или в сочетании с базисными противовоспалительными препаратами (например метотрексат).

Дополнительно для в/в введения

Для уменьшения проявлений и симптомов у детей от 6 лет и старше с умеренно выраженным или тяжелым течением активного ювенильного идиопатического артрита с множественным поражением суставов.

Противопоказания

Гиперчувствительность; совместное применение с блокаторами ФНО; тяжелые неконтролируемые инфекции (сепсис, оппортунистические инфекции), активные инфекции ( в т.ч. туберкулез) до установления контроля над ними; совместное применение с азатиоприном, препаратами золота и анакинрой; беременность и период лактации; возраст до 18 лет (п/к введение) или 6 лет (в/в введение) (эффективность и безопасность не изучены).

Ограничения к применению

Рецидивирующие инфекции; состояния, предрасполагающие к инфекциям (сахарный диабет), гепатит; пожилой возраст. Введение абатацепта следует прекратить в случае развития тяжелого инфекционного заболевания.

Применение при беременности и кормлении грудью

Категория действия на плод по FDA — C.

В связи с отсутствием клинических исследований с участием беременных женщин, абатацепт не должен применяться при беременности.

Абатацепт может проникать через плацентарный барьер, что в свою очередь может привести к повышению риска развития инфекций у новорожденного. Безопасность применения живых вакцин у новорожденных, подвергавшихся воздействию абатацепта во время их внутриутробного развития, не установлена. Применение живых вакцин у таких новорожденных не рекомендуется в течение 10 нед с момента последнего введения абатацепта матери.

Неизвестно, проникает ли абатацепт в грудное молоко, поэтому кормить грудью при его применении не следует.

Побочные действия вещества Абатацепт

Ниже перечислены нежелательные лекарственные реакции (HЛP), выявленные при применении абатацепта в клинических и постмаркетинговых исследованиях, где абатацепт или плацебо использовались совместно с другими видами терапии РА.

Наиболее частыми нежелательными явлениями при применении абатацепта были головная боль, тошнота и инфекции верхних дыхательных путей.

HЛP сгруппированы по органам и системам и представлены по частоте следующим образом: очень часто (≥1/10); часто (≥1/100 и ЖКТ , бактериемия.

Доброкачественные и злокачественные опухоли (включая кисты и полипы): нечасто — базально-клеточный рак кожи (п/к введение), ороговевающий рак кожи, папилломы кожи; редко — базально-клеточный рак кожи (в/в введение), лимфома, злокачественные новообразования легких (п/к введение), миелодиспластический синдром (в/в введение).

Со стороны органов кроветворения: часто — лейкопения; нечасто — тромбоцитопения.

Со стороны иммунной системы: нечасто — реакции гиперчувствительности.

Нарушение психики: нечасто — депрессия, тревога, нарушения сна ( в т.ч. бессонница).

Со стороны нервной системы: часто — головная боль, головокружение, парестезии; нечасто — мигрень.

Со стороны органов чувств: часто — конъюнктивит; нечасто — сухость глаз, снижение остроты зрения.

Со стороны ССС : часто — повышение АД , приливы; нечасто — тахикардия, брадикардия, ощущение сердцебиения, снижение АД , чувство жара, васкулит.

Со стороны органов дыхания: часто — кашель, обострение ХОБЛ , одышка (в/в введение); нечасто — бронхоспазм, одышка, диспное, бронхит (в/в введение); редко — спазм в горле (п/к введение).

Со стороны органов пищеварения: часто — боль в животе, диарея, тошнота, диспепсия, изъязвления слизистой оболочки полости рта, афтозный стоматит; нечасто — гастрит.

Со стороны кожи и подкожно-жировой клетчатки: часто — сыпь (включая дерматит), алопеция, зуд (п/к введение); нечасто — склонность к образованию кровоподтеков (п/к введение) или образование кровоподтеков (в/в введение), сухость кожи, псориаз (п/к введение), эритема, гипергидроз.

Со стороны скелетно-мышечной системы и соединительной ткани: часто — боль в конечностях; нечасто — артралгия.

Со стороны половых органов и молочных желез: нечасто — аменорея, меноррагия.

Общие расстройства и местные реакции: часто — повышенная утомляемость, астения, реакции в месте введения (п/к введение); нечасто — гриппоподобный синдром, увеличение массы тела; редко (в/в введение) — реакции гиперчувствительности (включая крапивницу, удушье, анафилактический шок).

Лабораторные показатели: часто — отклонения лабораторных показателей функции печени (включая повышение активности трансаминаз).

Описание отдельных НЛР

П/к введение

Наиболее частыми серьезными инфекциями (частота 0,1–0,4%) при лечении абатацептом были пневмония, воспаление подкожной клетчатки, локальные инфекции, инфекции мочевыводящих путей, бронхит, дивертикулит и острый пиелонефрит. В редких случаях у пациентов, находившихся на лечении, наблюдались следующие виды злокачественных новообразований: немеланомные новообразования кожи, сóлидные опухоли (рак легких), гематологические новообразования (лимфома). При применении абатацепта у пациентов с РА не отмечалось увеличение частоты развития злокачественных новообразований.

У некоторых пациентов (в среднем 2,6%) в месте введения наблюдались нежелательные явления в виде зуда, гематомы, эритемы слабой или умеренной степени выраженности, не требующие отмены применения.

При применении абатацепта у пациентов с ХОБЛ нежелательные явления наблюдались чаще, чем в группе плацебо, в т.ч. серьезные — обострение ХОБЛ и бронхит. Респираторные расстройства (включая одышку и обострение ХОБЛ) наблюдались у 5,9% пациентов.

У 9,3% пациентов наблюдалось образование антител к абатацепту, которые сохранялись и после отмены абатацепта. Однако не выявлено зависимости выраженности клинического эффекта и развития побочных эффектов от наличия антител к абатацепту в плазме крови. Данные, касающиеся образования антител к абатацепту, не отличались между группами пациентов, получавших абатацепт сразу в виде п/к инъекции и переведенных с в/в на п/к введение.

В/в введение

У 1,8% взрослых пациентов наблюдались следующие серьезные НЛР, связь которых с абатацептом по крайней мере возможна: пневмония, воспаление подкожной клетчатки, местные инфекции, инфекции мочевых путей, бронхит, дивертикулит и острый пиелонефрит.

Профиль НЛР у взрослых пациентов и детей одинаковый. В редких случаях у пациентов, находившихся на лечении абатацептом, наблюдались следующие виды злокачественных новообразований: немеланомные новообразования кожи, сóлидные опухоли (рак легких), гематологические новообразования (лимфома). Частота злокачественных опухолей у пациентов с РА при применении абатацепта не повышалась.

У 9,8% пациентов при введении абатацепта (в течение 1 ч после начала инфузии) наблюдались острые реакции в месте введения, такие как головная боль (1,8%), головокружение (2,1%) и повышение АД (1,2%). Прочие острые реакции на введение абатацепта наблюдались у 0,1–1,0% пациентов и включали понижение АД , одышку, тошноту, приливы, крапивницу, кашель, реакции гиперчувствительности, зуд, сыпь.

Анафилактические реакции при введении абатацепта наблюдались редко, реакции гиперчувствительности — нечасто. Другие реакции, потенциально связанные с гиперчувствительностью, такие как снижение АД , крапивница и нарушение дыхания, возникавшие в течение 24 ч после начала инфузии, также наблюдались нечасто.

У 4,8% пациентов, получавших абатацепт до 8 лет, наблюдалось образование антител к абатацепту, которые сохранялись и после отмены лечения (>42 дней с момента последнего введения). Однако не выявлено зависимости выраженности клинического эффекта и развития побочных эффектов от наличия антител к абатацепту в плазме крови.

Данные постмаркетинговых исследований

В ходе постмаркетинговых исследований было установлено, что системные реакции на инфузионное введение были схожими с реакциями, выявленными в ходе клинических исследований, за исключением одного случая анафилаксии с летальным исходом. НЛР при п/к введении абатацепта включали зуд, чувство стеснения в горле, одышку.

Взаимодействие

При применении абатацепта совместно с блокаторами ФНО-α увеличивается риск возникновения серьезных инфекций, поэтому применение данной комбинации не рекомендуется. При переводе пациента с лечения блокатором ФНО-α на терапию абатацептом следует контролировать состояние пациента в связи с возможным развитием инфекции.

Абатацепт можно применять совместно с базисными противовоспалительными ЛС — метотрексат, ГКС , салицилаты, НПВС , а также реже используемыми противовоспалительными средствами — хлорохин/гидроксихлорохин, сульфасалазин и лефлуномид. Не наблюдалось изменение клиренса абатацепта при совместном применении с метотрексатом, НПВС , ГКС и ингибиторами ФНО-α.

Сведений о безопасности и эффективности комбинации абатацепта с азатиоприном, препаратами золота и анакинрой недостаточно, поэтому совместное применение с этими средствами не рекомендуется.

Абатацепт не изучался в комбинации с ЛС , вызывающими снижение числа лимфоцитов. При такой комбинации возможно потенцирование действия абатацепта на иммунную систему.

Передозировка

Дозы до 50 мг/кг (при в/в введении) не вызывали явных токсических эффектов. При передозировке рекомендуется наблюдение врача и при необходимости — симптоматическое лечение.

Симптомов передозировки не описано.

Пути введения

Меры предосторожности вещества Абатацепт

Реакции гиперчувствительности

Реакции гиперчувствительности могут наблюдаться при лечении любым инъекционным белковым препаратом. Такие реакции наблюдались при применении абатацепта в ходе клинических исследований.

После первого введения абатацепта существует вероятность развития анафилаксии или анафилактоидпых реакций, в т.ч. жизнеугрожающих. В ходе постмаркетинговых исследований был отмечен случай анафилаксии с летальным исходом после проведения первой инфузии абатацепта. В случае появления анафилактической или другой серьезной аллергической реакции следует прекратить применение абатацепта без последующего возобновления и немедленно начать соответствующую терапию побочной реакции.

При применении абатацепта отмечались случаи развития серьезных инфекций, включая сепсис и пневмонию, в т.ч. с фатальным исходом, чаще у пациентов, применяющих сопутствующую терапию иммуносупрессорами. Если в процессе лечения у пациента выявлено новое инфекционное заболевание, следует установить тщательное наблюдение за пациентом, а в случае развития новой серьезной инфекции — отменить лечение.

Безопасность абатацепта у пациентов с латентным туберкулезом не изучена. Перед назначением абатацепта пациентам с латентным туберкулезом необходимо провести стандартную противотуберкулезную терапию.

При назначении противоревматических ЛС может наблюдаться реактивация вируса гепатита B, поэтому перед началом лечения абатацептом следует исключить носительство данного возбудителя. Применение абатацепта у пациентов с вирусным гепатитом не изучалось.

Влияние на развитие злокачественных новообразований

Потенциальная роль абатацепта в развитии злокачественных новообразований не установлена. Частота развития злокачественных новообразований в ходе клинических исследований инфузионной формы, была схожей у пациентов, получавших абатацепт и плацебо.

Влияние на иммунную систему

Средства, влияющие на иммунный ответ, включая абатацепт, могут влиять на эффективность проводимой вакцинации, способность организма противостоять инфекциям и развитие злокачественных опухолей.

В связи с тем, что лекарства, влияющие на иммунную систему, включая абатацепт, могут уменьшать эффективность вакцинации, не следует использовать живые вакцины во время лечения абатацептом и в течение 3 мес после его отмены. Возможно использование инактивированных вакцин во время лечения абатацептом. При назначении детям рекомендуется завершить план обязательной вакцинации до начала применения абатацепта.

Не выявлено существенное влияние абатацепта на эффективность вакцинопрофилактики с помощью 23-валентной пневмококковой вакцины, у большинства пациентов наблюдался адекватный иммунный ответ (нарастание титра антител) после данной вакцинации. Также во время лечения абатацептом возможно проведение вакцинации трехвалентной вакциной от сезонного вируса гриппа — иммунная реакция у большинства пациентов выражалась как минимум в 4-кратном увеличении титра антител.

Влияние на способность управлять автотранспортом и работать с механизмами. Следует воздержаться от управления транспортными средствами и занятий другими потенциально опасными видами деятельности, требующими повышенной концентрации внимания и быстроты психомоторных реакций, если абатацепт вызывает головокружение, нарушение зрения и другие побочные эффекты, которые могут влиять на указанные способности.