Ацеллбия или мабтера что лучше при ревматоидном артрите

Аннотация научной статьи по клинической медицине, автор научной работы — Насонов Евгений Львович, Зонова Е.В., Иванова О.Н., Князева Л.А., Мазуров В.И.

THE RESULTS OF A PHASE III COMPARATIVE CLINICAL TRIAL OF RITUXIMAB (ACELLBIA® AND MABTHERA®) IN RHEUMATOID ARTHRITIS (THE BIORA STUDY)

The article considers the results of an international multicenter randomized clinical trial of the efficacy and safety of the brand-name drug rituximab (MabThera), a monoclonal antibody against CD20 antigen of B cells, and its biosimilar drug (Acellbia®) (the ВIORA study) in patients with rheumatoid arthritis (RA) refractory to therapy with tumor necrosis factor-а inhibitors. Objective: to provide evidence for the therapeutic equivalence of Acellbia® and MabThera® and also to assess their interchangeability. Subjects and methods. The trial enrolled adult patients with active seropositive RA, who were randomized into two groups (1: 1): 1) the patients who received Acellbia® 1000 mg intravenously on days 1 and 15; 2) those who had MabThera® in a similar way. When RA activity persisted at 24 weeks, there was re-randomization (1: 1) with a partial overlap: Group 1 patients were randomized into group AA (the drug of the second therapy cycle was Acellbia®) or Group AM (that was MabThera®), the similar methodology was followed in Group 2 (Groups MM and MA). Throughout the study, the patients received methotrexate at a stable dose of 7.5-25 mg/week and folic acid at a dose of 5 mg/week. The follow-up lasted 48 weeks. Results and discussion. 24 weeks after treatment initiation, the ACR20 response was observed in 84.1% of the patients in the Acellbia® group (95% CI, 74.75-90.50) and in 87% in the MabThera® group (95% CI, 77.71-92.79%; p = 0.773), which suggests that the drugs are therapeutically equivalent. In the second phase of the study, the efficiency of therapy remained high; there were no differences in Groups AA/MM, AA/AM and MM/MA. In both phases, the safety profile of the drugs was comparable; the immunogenicity of treatment remained low. The findings suggest that the brand-name MabThera® and its biosimilar drug Acellbia® are equivalent. Switching from the biosimilar drug to the brand-name one and vice versa has no negative impact on treatment outcomes.

Результаты сравнительного клинического исследования III фазы препаратов ритуксимаба (Ацеллбия® и Мабтера®) при ревматоидном артрите (исследование BIORA)

Насонов ЕЛ 17, Зонова Е.В.2, Иванова О.Н.3, Князева Л.А.4, Мазуров В.И.5, Самигуллина Р.Р.5, Марусенко И.М.6, Несмеянова О.Б.7, Плаксина Т.В.8, Сизиков А.Э.9, Кречикова Д.Г.10, Петроченкова Н.А.11, Шаповалова Ю.С.12, Сорока Н.С.13, Пиманов С.И.14, Пристром А.М.15, Кундер Е.В.15, Черняева Е.В.16, Еремеева А.В.16, Иванов РА16

В статье рассматриваются результаты международного многоцентрового рандомизированного клинического исследования эффективности и безопасности оригинального препарата моноклональных антител к CD20-антигену В-клеток — ритуксимаба (Мабтера) и его биоаналога (Ацеллбия®) (исследование BIORA) у пациентов с ревматоидным артритом (РА), рефрактерным к терапии ингибиторами фактора некроза опухоли а (ФНОа). Целью исследования было доказательство терапевтической эквивалентности препаратов Ацеллбия® и Мабтера®, а также оценка их взаимозаменяемости.

Результаты и обсуждение. Через 24 нед после начала лечения эффект по ACR20 отмечен у 84,1% пациентов в группе препарата Ацеллбия® (95% ДИ 74,75—90,50) и 87% в группе препарата Мабтера® (95% ДИ 77,71—92,79%; р=0,773), что свидетельствует о терапевтической эквивалентности препаратов. На втором этапе эффективность терапии оставалась высокой, различия при сравнении групп АА/ММ, АА/АМ и ММ/МА отсутствовали. На обоих этапах исследования профиль безопасности препаратов был сопоставим, иммуно-генность лечения оставалась низкой. Полученные результаты свидетельствуют об эквивалентности оригинального препарата Мабтера® и его биоаналога Ацеллбия®. Переключение в терапии с оригинального препарата на биоаналог и наоборот не оказывает негативного влияния на исходы лечения. Ключевые слова: ревматоидный артрит; ритуксимаб; биоаналог.

Для ссылки: Насонов ЕЛ, Зонова ЕВ, Иванова ОН и др. Результаты сравнительного клинического исследования III фазы препаратов ритуксимаба (Ацеллбия® и Мабтера®) при ревматоидном артрите (исследование BIORA). Научно-практическая ревматология. 2016;54(5):510-519.

THE RESULTS OF A PHASE III COMPARATIVE CLINICAL TRIAL OF RITUXIMAB (ACELLBIA® AND MABTHERA®) IN RHEUMATOID ARTHRITIS (THE BIORA STUDY) Nasonov E.L.1, 17, Zonova E.V.2, Ivanova O.N.3, Knyazeva L.A.4, Mazurov V.I.5, Samigullina R.R.5, Marusenko I.M.6, Nesmeyanova O.B.7, Plaksina T.V.8, Sizikov A.E.9, Krechikova D.G.10, Petrochenkova N.A.11, Shapovalova Yu.S.12, Soroka N.S.13, Pimanov S.I.14, Pristrom A.M.15, Kunder E.V.15, Chernyaeva E.V.16, Eremeeva A.V.16, Ivanov R.A.16

Objective: to provide evidence for the therapeutic equivalence of Acellbia® and MabThera® and also to assess their interchangeability.

Subjects and methods. The trial enrolled adult patients with active seropositive RA, who were randomized into two groups (1:1): 1) the patients who received Acellbia® 1000 mg intravenously on days 1 and 15; 2) those who had MabThera® in a similar way. When RA activity persisted at 24 weeks, there was re-randomization (1:1) with a partial overlap: Group 1 patients were randomized into group AA (the drug of the second therapy cycle was Acellbia®) or Group AM (that was MabThera®), the similar methodology was followed in Group 2 (Groups MM and MA). Throughout the study, the patients received methotrexate at a stable dose of 7.5—25 mg/week and folic acid at a dose of 5 mg/week. The follow-up lasted 48 weeks.

Results and discussion. 24 weeks after treatment initiation, the ACR20 response was observed in 84.1% of the patients in the Acellbia® group (95% CI, 74.75-90.50) and in 87% in the MabThera® group (95% CI, 77.71-92.79%; p = 0.773), which suggests that the drugs are therapeutically equivalent. In the second phase of the study, the efficiency of therapy remained high; there were no differences in Groups AA/MM, AA/AM and MM/MA. In both phases, the safety profile of the drugs was comparable; the immunogenicity of treatment remained low. The findings suggest that the brand-name MabThera® and its biosimilar drug Acellbia® are equivalent. Switching from the biosimilar drug to the brand-name one and vice versa has no negative impact on treatment outcomes. Key words: rheumatoid arthritis; rituximab; biosimilar drug.

1V.A. Nasonova Research

Institute of Rheumatology,

Moscow, Russia; 2City

Clinical Polyclinic One,

Novosibirsk, Russia; 'Voronezh Regional Clinical Hospital One, Voronezh, Russia; 4Kursk Regional Clinical Hospital, Kursk, Russia; 5I.I. Mechnikov North-Western State Medical University, Ministry of Health of Russia, Saint Petersburg, Russia;

6V.A. Baranov Republican Hospital, Ministry of Health of the Republic of Karelia, Petrozavodsk, Russia;

7Chelyabinsk Regional Clinical Hospital, Chelyabinsk, Russia;

8N.A. Semashko Nizhny

Novgorod Regional Clinical

Hospital, Nizhny Novgorod,

Russia; 'Research Institute

Ревматоидный артрит (РА) относится к числу наиболее распространенных и тяжелых хронических воспалительных заболеваний человека, которое в отсутствие эффективной терапии быстро приводит к инвалидности и уменьшению продолжительности жизни пациентов [1]. Однако в последние годы в лечении РА наметился значительный прогресс. Это связано, во-первых, с расширением возможностей ранней диагностики РА, что позволяет начинать активную, тщательно контролируемую (tight control) терапию базисными противовоспалительными препаратами (БПВП), в первую очередь ме-тотрексатом (МТ), в ранней стадии болезни [2, 3]. Во-вторых, с разработкой нового класса противовоспалительных препаратов, так называемых генно-инженерных биологических препаратов (ГИБП), которые селективно блокируют основные механизмы иммуно-патогенеза РА [2, 4]. Это привело к изменению стратегической цели терапии РА — теперь это достижение ремиссии, а не только симптоматическое улучшение и замедление прогрессирования деструкции суставов, как это было еще 10 лет назад [5].

В 2014 г. в Российской Федерации был зарегистрирован первый российский биоаналог Мабтеры®, препарат Ацеллбия®. Полный цикл разработки препарата Ацел-лбия®, а также его производство осуществляются на территории Российской Федера-

Контакты: Евгений Львович Насонов; [email protected]

Contact: Evgeny Nasonov; [email protected]

на и продукции антител, данных клинического исследования лишь у одной категории больных недостаточно, чтобы сделать вывод о потенциально схожей эффективности и безопасности при этом заболевании. Поэтому после завершения клинического исследования, включившего больных В-кле-точной неходжкинской лимфомой, данные которого подтвердили отсутствие различий между препаратами Мабтера® и Ацеллбия® [14], было инициировано крупномасштабное сравнительное исследование Ацел-лбия® — BIORA (акроним от BIOsimilar of Rituximab in rheumatoid Arthrits) — у больных РА.

Материал и методы

Исследование проводилось на базе 21 аккредитованного лечебного центра — в России, Беларуси и Индии. Основанием для проведения исследования являлось официальное разрешение уполномоченного регуляторного органа в сфере здравоохранения, национального комитета по этике и локальных этических комитетов. В исследование включены

подписавшие информированное согласие взрослые больные в возрасте от 18 до 80 лет с диагнозом активного серопозитивного (РФ/АЦЦП) РА (согласно критериям Американской коллегии ревматологов — АСЯ — 1987 г.) [16]. Активность РА оценивали по индексу DAS28 [16].

Критерии включения: значение индекса DAS28 >3,2; число болезненных (ЧБС) и припухших суставов (ЧПС) >8; уровень С-реактивного белка (СРБ) >6 мг/л и/или СОЭ >28 мм/ч (по Вестергрену); 1—111 функциональный класс; использование метотре-ксата (МТ) в дозе 7,5—20 мг/нед; согласие на использование надежных методов контрацепции на протяжении всего периода участия в исследовании. Критерии исключения: IV функциональный класс заболевания; прием препаратов, вызывающих деп-лецию CD20-положительных клеток, в прошлом; использование до включения в исследование азатиоприна (менее чем за 28 дней) или лефлуномида (менее чем за 8 нед); внутрисуставное введение глюкокортикоидов (ГК) менее чем за 4 нед до включения в исследование; применение преднизолона в дозе >10 мг/сут; тяжелые сопутствующие заболевания, беременность и кормление грудью, наркомания и алкоголизм, психические заболевания, туберкулез; наличие, в том числе в анамнезе, любых иных заболеваний суставов, выраженных отклонений в гемограмме и/или биохимическом анализе крови и других состояний, которые могли негативно сказаться на безопасности участия больного.

Полный текст:

Аннотация
Об авторах
Список литературы
Cited By

В статье рассматриваются результаты международного многоцентрового рандомизированного клинического исследования эффективности и безопасности оригинального препарата моноклональных антител к СО20-антигену В-клеток — ритуксимаба (Мабтера) и его биоаналога (Ацеллбия®) (исследование BIORA) у пациентов с ревматоидным артритом (РА), рефрактерным к терапии ингибиторами фактора некроза опухоли а (ФНОа). Целью исследования было доказательство терапевтической эквивалентности препаратов Ацеллбия® и Мабтера®, а также оценка их взаимозаменяемости.

Евгений Львович Насонов - кафедра ревматологии Института профессионального образования.

Москва, Россия 115522 Москва, Каширское шоссе, 34А

2630099, Новосибирск, ул. Серебренниковская, 42

3394066 Воронеж, Московский проспект, 151

4305007 Курск, ул. Сумская, 45-а

5191015 Санкт-Петербург, ул. Кирочная, 41

6185019 Республика Карелия, Петрозаводск, ул. Пирогова, 3

7454076 Челябинск, ул. Воровского, 70

86031 26 Нижний Новгород, ул. Родионова, 190

9630047 Новосибирск, ул. Залесского, 2/1

10214025 Смоленск, 1-й Краснофлотский переулок, 15

12454000 Челябинск, ул. Цвиллинга, 41

13220045 Республика Беларусь, Минск, ул. Семашко, 8

14210037 Республика Беларусь, Витебск, ул. Воинов-Интернационалистов, 37

15220013 Республика Беларусь, Минск, пр. Независимости, 64

1. Насонов ЕЛ, Каратеев ДЕ. Ревматоидный артрит. В кн.: Насонов ЕЛ, Насонова ВА, редакторы. Ревматология: Национальное руководство. Москва: ГЭОТАР-Медиа; 2008. С. 852 [Nasonov EL, Karateev DE. Rheumatoid arthritis. In: Nasonov EL, Nasonova VA, editors. Revmatologiya: Natsional’noe rukovodstvo [Rheumatology: National guidelines]. Moscow: GEOTAR Media; 2008. P. 852].

2. Smolen JS, Aletaha D, McInnes IB. Rheumatoid arthritis. Lancet. 2016. doi: 10.1016/S)140-6736(16)30173-7

3. Насонов ЕЛ. Проблемы ревматоидного артрита в XXI столетии. Вестник РАН. 2015;85:744-54 [Nasonov EL. Problems of rheumatoid arthritis in the XXI century. Vestnik RAN. 2015;85:744-54 (In Russ.)].

4. Насонов ЕЛ, редактор. Генно-инженерные биологические препараты в лечении ревматоидного артрита. Москва: ИМАПРЕСС; 2013. 552 с. [Nasonov EL, editor. Genno-inzhenernye biologicheskie preparaty v lechenii revmatoidnogo artrita [Genetically engineered biological agents in the treatment of rheumatoid arthritis]. Moscow: IMA-PRESS; 2013. 552 p.].

5. Smolen JS, Aletaha D, Bijsma JWJ, et al. For the T2T Expert Committee. Treating rheumatoid arthritis to target: recommendations of an international task force. Ann Rheum Dis. 2010;69:631-7. doi: 10.1136/ard.2009.123919

6. Dorner T, Burmester GR. The role of B cells in rheumatoid arthritis: mechanisms and therapeutic targets. Curr Opin Rheumatol. 2003;15:246-52. doi: 10.1097/00002281-200305000-00011

7. Marston B, Palanichamy A, Anolik JH. B cells in the pathpfenesis and treatment of rheumatoid arthritis. Curr Opin Rheumatol. 2010;22:307-15. doi: 10.1097/BOR.9b013e3283369cb8

8. Насонов ЕЛ, редактор. Анти-В-клеточная терапия в ревматологии: фокус на ритуксимаб. Москва: ИМАПРЕСС; 2012. 344 с. [Nasonov EL, editor. Anti-B-kletochnaya terapiya v revmatologii: fokus na rituksimab [Anti-B-cell therapy in rheumatology: Focus on rituximab]. Moscow: IMA-PRESS; 2012. 344 p.].

12. Dorner T, Kay J. Biosimilars in rheumatology: current perspectives and lessons learnt. Nat Rev Rheumatol. 2015;11:713-24. doi: 10.1038/nrrheum.2015.110

14. Капланов КД, Зарицкий АЮ, Алексеев СМ и др. Начало эры применения биоаналогов моноклональных антител в онкологии: современные международные рекомендации и результаты исследования первого российского биоаналога ритуксимаба у больных В-клеточной неходжкинской лимфомой. Современная онкология. 2014;16:38-44 [Kaplanov CD, Zaritskii AYu, Alekseev SM, et al. Beginning of an era of application of biosimilars of monoclonal antibodies in oncology: Current international recommendations and findings of the first Russian biosimilars rituximab in patients with B-cell nonHodgkin's lymphoma. Sovremennaya Onkologiya. 2014;16:38-44 (In Russ.)].

15. Arnett FC, Edworthy SM, Bloch DA, et al. The American Rheumatism Association 1987 revised criteria for the classification of rheumatoid arthritis. Arthritis Rheum. 1988;31:315-24. doi: 10.1002/art.1780310302

16. Fransen J, van Riel PL. The Disease Activity Score and the EULAR response criteria. Rheum Dis Clin North Amer. 2009;35:745-57, vii-viii. doi: 10.1016/j.rdc.2009.10.001

17. Paulus HE, Egger MJ, Ward JR, Williams HJ, and the Cooperative Systematic Studies Of Rheumatic Disease Group. Analysis of improvement in individual rheumatoid arthritis patients treated with disease-modifying antirheumatic drugs, based on the finding in patients treated with placebo. Arthritis Rheum. 1990;33:477-84. doi: 10.1002/art.1780330403

18. Edwards JC, Szczepanski L, Szechinski J, et al. Efficacy of B-celltargeted therapy with rituximab in patients with rheumatoid arthritis. N Engl J Med. 2004;350:2572-81. doi: 10.1056/NEJMoa032534

19. Emery P, Fleischmann R, Filipowicz-Sosnowska A, et al. The efficacy and safety of rituximab in patients with active rheumatoid arthritis despite methotrexate treatment: results of a phase IIB randomized, double-blind, placebo-controlled, dose-ranging trial. Arthritis Rheum. 2006;54:1390-400. doi: 10.1002/art.21778

20. Cohen SB, Emery P, Greenwald MW, et al. Rituximab for rheumatoid arthritis refractory to anti-tumor necrosis factor therapy: Results of a multicenter, randomized, double-blind, placebocontrolled, phase III trial evaluating primary efficacy and safety at twenty-four weeks. Arthritis Rheum. 2006;54:2793-806. doi: 10.1002/art.22025

21. Rubbert-Roth A, Tak PP, Zerbini C, et al; MIRROR Trial Investigators. Efficacy and safety of various repeat treatment dosing regimens of rituximab in patients with active rheumatoid arthritis: results of a Phase III randomized study (MIRROR). Rheumatology (Oxford). 2010;49:1683-93. doi: 10.1093/rheumatology/keq116

22. Denoel A, Dieude P, Chollet-Martin S, Grootenboer-Mignot S. Immunogenicity of rituximab in patients with rheumatoid arthritis: A kinetic analysis. Ann Rheum Dis. 2015;74:720. doi: 10.1136/annrheumdis-2015-eular.4232

23. Joly MS, Martin RP, Mitra-Kaushik S, et al. Transient low-dose methotrexate generates B regulatory cells that mediate antigen-specific tolerance to alglucosidase alfa. J Immunol. 2014;193:3947-58. doi: 10.4049/jimmunol.1303326. Epub 2014 Sep 10.

Контент доступен под лицензией Creative Commons Attribution 4.0 License.

Читайте также: