Авторефераты диссертаций ревматоидный артрит

Материалы этого сайта размещены для ознакомления, все права принадлежат их авторам.

Если Вы не согласны с тем, что Ваш материал размещён на этом сайте, пожалуйста, напишите нам, мы в течении 1-2 рабочих дней удалим его.

На правах рукописи

КУЗНЕЦОВА Елена Геннадьевна

ДиАГНОСТИЧЕСКИЕ И ПРОГНОСТИЧЕСКИЕ
МАРКЕРЫ РАННЕГО РЕВМАТОИДНОГО АРТРИТА

14.01.04 – внутренние болезни

диссертации на соискание ученой степени

кандидата медицинских наук

Министерства здравоохранения и социального развития России

Научный руководитель:

доктор медицинских наук, профессор
Фролова Ольга Игоревна

Официальные оппоненты:

Лесняк Ольга Михайловна,

доктор медицинских наук, профессор,

Сафиуллина Земфира Мидхатовна,

доктор медицинских наук,

Минздравсоцразвития России.
(г. Тюмень, ул. Одесская, 54)

Ученый секретарь
диссертационного совета,

д.м.н., профессор Фролова О. И.

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА ДИССЕРТАЦИИ

Актуальность темы

Ревматоидный артрит (РА) - наиболее частое воспалительное заболевание суставов, распространенность которого увеличивается в популяции [Gabriel S.E., 2001; Эрдес Ш.Ф., 2007; Фоломеева О.М., Насонов Е.Л., 2010], приводя к возникновению новых случаев болезни у лиц молодого и среднего возраста, что имеет колоссальное медицинское и социальное значение [Мазуров В.И., Лила А.М., 2000; Sony J., 2004; Насонов E.JI., 2010].

Установлено, что именно первые годы заболевания являются решающими в развитии и прогрессировании патологического процесса. В самый ранний период РА, когда болезнь находится в первичной, экссудативной фазе, ее обратимость существенно выше, ввиду еще не сложившихся аутоиммунных механизмов [Насонов Е.Л., 2002; Демидова Н.В., Гусева И.А., Каратеев Д.Е., 2010] и отсутствия морфологической основы суставной деструкции – синовиального паннуса [Duffy T., Bresnian B., 2001; Emery P., Breedveld F.C., et al., 2002; Каратеев Д.Е., с соавт., 2002].

Однако к настоящему времени полностью не определены специфические признаки ранней стадии болезни [Saraux A., Berthelot J.M., et al., 2003; Aletaha D., et al., 2004; Каратеев Д.Е., и др., 2005; Machold K.P., et al., 2006].
В последние годы высказывается мнение о несостоятельности критериев Американской коллегии ревматологов (ACR, 1987 г.) для раннего РА (рРА), при этом позволяющих с чувствительностью 91-94% и специфичностью 89-90% диагностировать заболевание при развернутой клинической картине [Мурадянц A.A., 2004; Aletaha D., et al., 2005; Каратеев Д.Е., Олюнин Ю.А., 2008].

Многими исследователями основной причиной трудности диагностики рРА называется именно отсутствие четких критериальных признаков [Quinn M. A., 2001; Aletaha D., 2004; Каратеев Д.Е., 2005]. В связи с этим, при недостатке классификационных параметров какого-либо ревматического заболевания (РЗ), но при наличии персистирующего артрита одного или более суставов в настоящее время выделяется группа недифференцированного артрита (НДА), из которой возможна трансформация в РА [Harrison В., 2000; Huizin T. W. J. et al., 2003; Gossec L., 2004]. Однако вопрос о целесообразности выделения данной нозологической единицы остается дискутабельным, и наиболее важной является проблема разработки прогностических критериев трансформации НДА в РА [Scott D.L. 2000; Каратеев Д.Е., 2008].

Наряду с вышесказанным малоизученной остается проблема и ранней диагностики РА при отсутствии ревматоидного фактора (РФ) в крови. Не уточнены такие вопросы как: особенности иммунологической картины серонегативного РА в дебюте, темпы прогрессирования болезни и функциональных нарушений. При этом ставится под сомнение диагностические и прогностические значения и самих РФ. Важным дополнением для верификации ревматоидного воспаления в настоящее время могут являться антитела к циклическим цитруллинированным пептидам (АЦЦП), в т.ч. к цитруллин-содержащему виментину (АЦВ) [Schellekens G.A., 2000; Лапин C.B., 2005]. По предварительным данным АЦЦП обладают 85–97% специфичностью и 60-85% чувствительностью для РА [Dubucquoi S., 2004; Чемерис Н.В., 2005; Беляева И.Б., 2007; Насонов Е.Л., 2010], при этом выявляются у 34-69,3% серонегативных по РФ. Однако некоторые авторы отмечают более низкие показатели встречаемости данного маркера при рРА – у 40% в общей группе и только у 14% больных, негативных по РФ [Goldbach-Mansky R., 2000], в связи с чем, для оценки значения АЦЦП как диагностического и прогностического маркера рРА необходимы новые исследования.

Анализ данных последних лет доказал низкую информативность традиционной рентгенографии (РГ) кистей и стоп для верификации рРА [Drossaers K. W., Kroon H.M. et al., 2000]. В диагностику рРА в последние годы внедряются ультразвуковое исследование (УЗИ) и магнитно-резонансная томография (МРТ), однако диагностическая эффективность данных инновационных методов требует дальнейшего изучения [McQueen F., 1999: Morel J., Combe B., 2005].

Таким образом, данные предпосылки диктуют необходимость совершенствования диагностических подходов и разработки новых эффективных критериев прогноза, особенно на ранней стадии развития РА, что определило цели и задачи настоящего исследования.

Цель исследования

Оптимизировать диагностику и прогнозирование исходов раннего ревматоидного артрита путем определения наиболее значимых клинических, лабораторных и инструментальных предикторов развития суставной деструкции.

Задачи исследования

1. Провести сравнительный анализ клинических, лабораторных, инструментальных параметров у больных недифференцированным и ранним ревматоидным артритом.

3. Дать характеристику вариантам течения болезни у пациентов с ранним ревматоидным артритом в динамике наблюдения.

4. Оценить диагностическую и прогностическую значимость клинических, серологических, иммунологических и инструментальных показателей для развития деструктивного артрита.

Научная новизна

Впервые выявлены дополнительные клинические, серологические, иммунологические и инструментальные особенности дебюта, вариантов течения и исходов раннего ревматоидного артрита. Продемонстрировано, что определение антивиментиновых антител является более информативным тестом, по сравнению с ревматоидным фактором, артросонография - более чувствительным методом исследования периферических суставов, чем рентгенография у больных в начальной стадии развития болезни.

Впервые обоснованы принципы определения диагностических и прогностических факторов риска развития эрозивно-деструктивных изменений в суставах у больных ранним ревматоидным артритом.

Практическая значимость

Разработаны рекомендации по определению антител к цитруллинированному виментину и инерлейкина-6 в плазме у больных недифференцированным и ранним ревматоидным артритом в качестве диагностических и прогностических критериев болезни.

Показано что использование артросонографии у больных с недифференцированным и ранним ревматоидным артритом при отсутствии достоверных рентгенологических признаков позволит с высокой степенью достоверности осуществлять дифференциальную диагностику в наиболее ранние сроки развития деструктивного артрита.

Положения, выносимые на защиту:

1. Недифференцированный артрит является самостоятельной нозологической единицей с развитием не эрозивного моно- или олигоартрита, низкой степенью клинической и иммунологической активности и высокой вероятностью трансформации в ревматоидный артрит.
2. У больных ранним ревматоидным артритом уже на первом году развития болезни наблюдается серопозитивный по РФ и антивиментиновым антителам деструктивный полиартрит. Антитела к цитруллин-содержащему виментину и артросонография периферических суставов являются более эффективными диагностическими тестами по сравнению с РФ и рентгенографией.
3. Факторами риска ранней деструкции суставов при ревматоидном артрите являются активный полиартрит с высокими серологическими показателями в плазме крови, наличием теносиновита и гиперваскуляризации синовии при артросонографии.

Внедрение в практику

Публикации

Объем и структура диссертации

Диссертация изложена на 114 страницах машинописного текста и состоит из введения, обзора литературы, главы с изложением материалов и методов исследования, трех глав, содержащих результаты собственных исследований, заключения, выводов, практических рекомендаций, списка литературы. Библиографический указатель включает 247 литературных источников, в том числе 60 отечественных и 187 зарубежных. Диссертация иллюстрирована 20 таблицами и 12 рисунками.

Материалы и методы исследования

Общая характеристика больных

Проведено обследование 562 пациентов (140 мужчин и 422 женщины), в возрасте от 17 до 70 лет (в среднем 45,02±12,4 лет), с наличием суставного синдрома (артрита). В динамике наблюдения все обследуемые были определены в следующие группы:

– в I группу, группу недифференцированного артрита (НДА), определяли больного, если на момент обследования у него выявлялись признаки воспалительного поражения суставов, но не было достаточного числа критериев для диагноза РА по ACR, 1987г., и отсутствовали определенные критерии другой нозологии. Данную группу составили соответственно 204 пациентов – 48 мужчин и 156 женщины, средний возраст которых был 44,46±13,36 года. Длительность заболевания в среднем составляла 6,0±2,9 месяцев;

– во II группу вошли пациенты в возрасте 47,87±15,1 лет с различными воспалительными и дегенеративными заболеваниями суставов, а так же системными заболеваниями соединительной ткани (СЗСТ) и системными васкулитами (СВ). 136 пациентам данной группы за период наблюдения были выставлены следующие диагнозы: остеоартроз – 76 (55,88%) пациентам, анкилозирующий спондилоартрит – 18 (13,24%), СКВ – 19 (13,97%), подагра - 11 (8,09%), псориатическая артропатия – 8 (5,88%), реактивный артрит – 4 (2,94%), системный васкулит - 3 (2,21%), эндокринологичекая артропатия – 3 (2,21%), дермато/полимиозит – 4 (2,94%) больных.

– III группу составили 222 пациента в возрасте 45,55±11,12 лет - 49 мужчин и 173 женщины, с диагнозом раннего ревматоидного артрита (рРА) и длительностью заболевания в среднем 6,8±3,7 месяцев. Диагноз рРА выставлялся на основании критериев Американской коллегии ревматологов/Европейской антиревматической лиги (ACR/EULAR, 2010) для ранней диагностики РА и ACR, 1987.

За весь период наблюдения - от 12 до 18 месяцев (в среднем 13,7±4,3 месяцев) из группы НДА у 108 (52,9%) пациентов была зарегистрирована трансформация в РА, у 17 (8,3%) – спонтанная ремиссия, у 14 (6,9%) – другие РЗ, у 65 (31,9%) сохранялся неопределенный суставной синдром. Таким образом, к окончанию исследования группу обследованных составили: с РА – 330 (60,55%) больных; с НДА – 65 (11,92%) и с другими заболеваниями – 150 (27,53%) пациентов.

Клинико-лабораторное и инструментальное исследование

Комплексное клиническое и лабораторное обследование всем пациентам проводилось в Тюменском областном ревматологическом центре.

Рис. 4. Сравнительная характеристика диагностической ценности критериев ACR, 1987 и ACR/EULAR, 2010

*– достоверность различий между группами с разной длительностью заболевания p

Получены значимые прямые корреляционные взаимосвязями между уровнем ИЛ-6 и наличием эрозий при рентгено- и артросонографии, DAS28, количеством припухших суставов, уровнем АЦВ (табл. 9)

Выявленные взаимосвязи свидетельствуют о патогенетической значимости цитокинов в развитии клинико-лабораторной активности и системных проявлений, а также формировании локального воспаления и суставных деструкций у больных рРА.

Степень корреляции титров ИЛ-6 с клиническими и лабораторными показателями РА

УДК 616.72-002.77-07-08 На правах рукописи

Тогизбаев

Галымжан Асылбекович

Клинико-иммунологическая характеристика и патогенетическая терапия раннего ревматоидного артрита

Автореферат

Диссертации на соискание учёной степени

доктора медицинских наук

Работа выполнена в научно-исследовательском институте кардиологии

и внутренних болезней Министерства здравоохранения Республики Казахстан

Научные консультанты: доктор медицинских наук

доктор медицинских наук

профессор Сейсенбаев А.Ш.

Официальные оппоненты: доктор медицинских наук

профессор Иванова Р.Л.

доктор медицинских наук

профессор Мамасаидов А.Т.

доктор медицинских наук

профессор Цурко В.В.

Ведущая организация: Российская медицинская академия

С диссертацием можно ознакомиться в библиотеке Государственного медицинского университета г. Семей по адресу: 071400 г. Семей, ул. Абая Кунанбаева, 103.

доктор медицинских наук, профессор Муковозова Л.А.

Введение

Актуальность проблемы

Ревматоидный артрит (РА) – наиболее распространенное хроническое воспалительное ревматическое заболевание неизвестной этиологии, характеризующееся развитием хронического эрозивного артрита и системного воспалительного поражения внутренних органов. РА имеет большое социальное значение, приводя к колоссальным экономическим потерям, приближающимся к таковым при ишемической болезни сердца [Горячев Д.В., Эрдес Ш.Ф., 2001]. Изучение РА в настоящее время вышло на уровень общемедицинской проблемы [Насонов Е.Л., 2002] и привлекает большое внимание ревматологов всего мира.

При РА в целом, особенно на ранних стадиях болезни, наблюдается значительное разнообразие иммунологических нарушений. Это касается как ревматоидного фактора [Алексеева Л.И. и соавт., 1982; Kaarela K. и соавт. 1993; Rau R. и соавт., 1998] и его изотипов [Eberhardt K.B. и соавт., 1998, Houssein D.A. и соавт., 1998], так и новых иммунологических маркеров, таких как антицитруллиновые антитела [Насонов Е.Л. и соавт., 1993; Schellekens G.A и соавт. 2000; Forslind K. и соавт., 2004]. Одним из наиболее перспективных (в диагностическом и прогностическом плане) маркеров на сегодняшний день следует считать антитела к цитруллинированным пептидам, в частности, к циклическому цитруллинированному пептиду (АЦЦП)[Schellekens G.A. et al., 1998]. Значение АЦЦП в ранней диагностике РА было предметом ряда исследований, в частности, для российской популяции больных были определены достаточно высокие показатели чувствительности и специфичности данного теста [Чемерис Н.А., 2005]. Клиническое значение определения данных видов антител для ранней диагностики РА в казахской популяции до настоящего времени не изучалось.

Рациональный выбор патогенетической терапии представляет собой особую проблему при раннем РА. При первичном назначении базисных (болезнь-модифицирующих) препаратов приходится учитывать такие факторы [Каратеев Д.Е., 2005], как достоверность диагноза (для окончательной верификации которого нередко требуется длительный период наблюдения и неоднократные обследования в динамике), активность и вариант болезни, экономические аспекты (стоимость лечения многими современными препаратами чрезвычайно высока). В целом, более агрессивная стратегия лечения на ранней стадии РА ассоциирована с лучшими результатами, однако подходы к выбору лекарственных средств и схем имеют существенную специфику в разных странах [Albers J.M. и соавт., 2001]. Помимо выбора базисных препаратов, не до конца ясным остается вопрос о целесообразности и месте назначения глюкокортикоидов (ГК) при раннем РА. В Республике Казахстан специальных сравнительных исследований разных схем лечения раннего РА не проводилось, в связи с чем очевидна необходимость осуществления работы в этом направлении, особенно в виде рандомизированного исследования.

Цель исследования

На основе изучения клинико-лабораторных закономерностей развития заболевания на раннем этапе, разработать алгоритм рациональной патогенетической терапии раннего ревматоидного артрита

Задачи исследования

1. Выявить основные особенности начального периода заболевания, включая триггерные факторы, определить клинические особенности раннего РА (с длительностью болезни до 2 лет) на основе изучения контингента пациентов из городской популяции (г. Алматы), провести сравнительный анализ с российской популяцией больных ранним артритом (г. Москва).
2. Провести анализ динамики активности болезни (по индексу DAS28) и прогрессирования функциональных нарушений (по индексу HAQ) у больных ранним РА при наблюдении в течение 12 месяцев.
3. Охарактеризовать клинико-иммунологическую гетерогенность группы больных с ранним недифференцированным артритом (НА) и ее влияние на ближайший исход болезни при наблюдении в течение 12 месяцев.
4. Изучить возможности использования для ранней диагностики и прогнозирования дальнейшего течения болезни современного диагностического теста - антител к циклическому цитруллинированному пептиду (АЦЦП).
5. Провести сравнительное рандомизированное 12-месячное исследование эффективности метотрексата и сульфасалазина у больных ранним РА.
6. Оценить влияние терапии ГК на результаты базисной терапии раннего РА.
7. Оценить эффективность применения биологической терапии инфликсимабом у больных ранним и длительно текущим РА.
8. На основании изучения клинических особенностей и результатов применения различных схем лечения разработать систему индивидуализированного назначения патогенетической терапии, а также мониторинга больных ранним РА.

Научная новизна работы

Впервые на основе детального обследования с использованием современных методик была дана клинико-лабораторная характеристика раннего РА у пациентов из городской популяции г. Алматы. В работе впервые проведен анализ триггерных факторов, предшествующих дебюту РА. Не имеет аналогов проведенное в данной работе в рамках международного сотрудничества сравнительное исследование клинической характеристики больных с ранним РА в популяциях г. Алматы и г. Москва.

Впервые с использованием международных индексов определены основные параметры динамики состояния больных с ранним РА. При этом выявлено, что достоверно более высокой была активность у больных с поражением крупных суставов (индекс DAS28 4,17±1,54 балла против 3,49±1,15 балла у больных без артрита крупных суставов, р=0,02). Приоритетным является обоснование выделения клинико-инструментальных признаков, характеризующих серьезный прогноз при раннем РА: 1) наличие в начале болезни поражения крупных суставов; 2) наличие эрозий на рентгенограммах кистей и стоп.

Дана комплексная характеристика клинико-иммунологической гетерогенности группы больных с ранним недифференцированным артритом (НА) и ее влияние на ближайший исход болезни. Впервые применены и изучены современный иммунологический тест – определение антител к циклическому цитруллинированному пептиду (АЦЦП), в результате чего была обоснована целесообразность его применения с диагностической и прогностической целью у больных НА. Также было продемонстрировано на репрезентативном клиническом материале, что для АЦЦП чувствительность теста в отношении развития РА в течение года составляет 90,9%, специфичность – 88,2%.

Впервые проведена сравнительная оценка эффективности комбинированной терапии инфликсимабом и Метотрексатом у больных ранним РА и длительно текущим РА. Показано, что при раннем РА эффективность МТХ и ИФЛ в клинической практике выше, чем при назначении комбинации МТХ и ИФЛ на более поздних сроках, в том числе низкая активность достигается у 36,4% пациентов, ремиссия – у 36,4% больных с тяжелым, резистентным к стандартной терапии ранним РА.

Разработан не имеющий аналогов алгоритм назначения патогенетической терапии при раннем РА, обоснована система индивидуализированного мониторинга больных ранним РА.

Практическая значимость работы

Полученные результаты работы позволят проводить своевременную диагностику ревматоидного артрита на самых ранних этапах развития заболевания, когда есть возможность реально остановить прогрессирования болезни.

Обосновано внедрение определения АЦЦП как маркера развития типичного РА у больных с недиффренцированными артритами.

Использование предложенного нами алгоритма патогенетической терапии раннего ревматоидного артрита повысит эффективность лечения и даст возможность предупредить раннюю инвалидизацию у больных РА.

Основные положения выносимые на защиту

1. При раннем ревматоидном артрите более тяжёлым в отношении прогноза заболевания и прогрессирования деструктивного процесса в суставах и выраженности функциональных нарушений являются следующие признаки: наличие в начале болезни поражения крупных суставов и эрозий на рентгенограмме кистей и стоп.
2. Для правильной диагностики раннего ревматоидного артрита необходимо использовать определение АЦЦП чувствительность теста в отношении развития ревматоидного артрита составляет 90,9%, специфичность – 88,2%. Использовании АЦЦП в сочетании с определением РФ позволяет выделить РА из группы недифференцированных артритов.
3. При раннем назначении активной патогенетической терапии с применением современных БПВП, низких доз ГК и у ряда пациентов – биологической терапии ИФЛ, удовлетворительный и хороший ответ на лечение со снижением воспалительной активности может быть получен у 75% больных, включая достижение клинической ремиссии или стойко низкой активности болезни.
4. Предлагается оптимальная диффренцированная терапия раннего ревматоидного артрита: при умеренной и высокой активности болезни рекомендуется сочетание метотрексата с низкими дозами глюкокортикоидами; при высокой активности РА и лекарственной резистентности рекомендуется комбинация базисной терапии метотрексатом в сочетании с биологическим препаратом инфликсимаб.
5. Ведение больных ранним РА целесообразно осуществлять с помощью специального алгоритма, учитывающего наличие прогностически неблагоприятных факторов и ответ на терапию.

Апробация работы

Внедрение результатов исследования

Результаты исследования внедрены в клиническую работу отделений НИИ кардиологии и внутренних болезней МЗ РК, г. Алматы; в ряде городских поликлиник г. Алматы; в учебный процесс на кафедре внутренних болезней Казахского Национального медицинского университета им. С.Д.Асфендиярова; в отделении ревматологии областных больниц г. Атырау, г. Шымкент, г. Кызылорды; в медицинском центре болезней суставов г. Алматы.

Публикации

Объем и структура диссертации

Диссертация изложена на 150 страницах компьютерного текста, состоит из введения и 4 глав, включающих обзор литературы, материалы и методы исследования, результаты исследования, обсуждения полученных результатов, заключение, выводы и практические рекомендации. Библиографический указатель состоит из 340 источников литературы, среди которых 83 на русском языке и 255 на других языках. Работа иллюстрирована 34 таблицами и 19 рисунками.

ОСНОВНАЯ ЧАСТЬ

Материалы и методы исследования

Для достижения поставленных целей в исследование были включены 234 больных. Группу раннего артрита (с давностью болезни до 2 лет) составил 221 пациент: 165 больных с ранним РА и 56 больных с ранним НА. Кроме того, для сравнительной оценки эффективности биологической терапии при разной длительности РА была использована группа пациентов с активным РА и длительностью болезни более 2 лет численностью 13 человек.

Лабораторные исследования проводились в биохимических и иммунологических лабораториях НИИ кардиологии и внутренних болезней МЗ РК и ГУ Института ревматологии РАМН, при каждом визите больного, в динамике не реже чем 1 раз в 6 месяцев.

На правах рукописи

БУЛДАКОВА ЮЛИЯ РАФАЭЛЕВНА

РЕВМАТОИДНЫЙ АРТРИТ С РЕВМАТОИДНЫМИ УЗЕЛКАМИ:

14.00.05 - Внутренние болезни

диссертации на соискание ученой степени

кандидата медицинских наук

Научный руководитель:

доктор медицинских наук,

профессор Алиханов Багдади Абумуслимович

Научный консультант:

доктор медицинских наук Тимофеев Виталий Тимофеевич

Официальные оппоненты:

доктор медицинских наук, профессор Надежда Александровна Шостак

доктор медицинских наук, профессор Александр Эдуардович Радзевич

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке Московского Государственного медико-стоматологического университета (127206, Москва, ул. Вучетича, д.10а)

Ученый секретарь диссертационного совета

доктор медицинских наук, профессор Е.Н. Ющук

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ

Актуальность исследования

Одной из актуальных проблем современной ревматологии является совершенствование диагностики и лечения ревматоидного артрита (РА). Несмотря на несомненные успехи последних десятилетий, все еще не удается прогнозировать тяжесть течения РА, быстро и надежно подавлять его активность.

Литературные данные о патологии иммунной системы при РА, содержат немало сведений о фенотипе и функции лимфоцитов и субпопуляциях Т-лимфоцитов в синовии и в синовиальной жидкости больных, значительно меньше данных отражают фенотип и функции лим-фоцитов периферической крови больных РА, единичны данные о фенотипе лимфоцитов периферической крови у больных РА с наличием РУ.

В настоящее время уделяется большое внимание роли адгезивных рецепторов в патогенезе аутоиммунного и гранулематозного воспаления, однако процессы адгезии лимфоцитов периферической крови больных РА с наличием РУ к клеткам микроокружения изучены недостаточно.

Цель исследования:

Определение у больных РА с ревматоидными узелками особенностей параметров клинико-лабораторной активности заболевания, показателей рецепторного фенотипа и адгезивности лимфоцитов периферической крови.

Задачи исследования:

1. Провести исследование суставного статуса и клинико-лабораторной активности у больных РА с ревматоидными узелками и без таковых.

2. Провести исследование внесуставных проявлений РА у больных с ревматоидными узелками и без таковых.

3. Изучить CD-фенотип лимфоцитов периферической крови с определением маркеров активации, дифференциации, созревания и адгезии у больных исследуемых групп и здоровых лиц.

4. Сопоставить данные клинического и иммунологического обследования больных РА с ревматоидными узелками и без таковых.

5. Изучить способность к адгезивному взаимодействию лимфоцитов периферической крови больных РА и здоровых лиц с культурами эпителиальных клеток тимуса, легких и фибробластами в эксперименте in vitro.

Научная новизна. На основании комплексного клинико-лабораторного обследования 120 больных РА выявлены особенности течения РА, заключающиеся в том, что у больных РА с ревматоидными узелками преобладают внесуставные проявления, связанные с аутоиммуноагрессией и пролиферацией лимфоцитов в тканях (лимфаденопатия, кожный васкулит, узловатая эритема, иридоциклит), тогда как у больных РА без ревматоидных узелков превалируют внесуставные проявления, связанные с неспецифическим воспалением и интоксикацией (потеря массы тела, лихорадка, анемия).

Впервые у больных РА с ревматоидными узелками установлено достоверное снижение в периферической крови абсолютного содержания лимфоцитов, несущих основной Т-клеточный маркер CD3, как по сравнению с группой контроля, так и по сравнению с больными РА без ревматоидных узелков. Методом корреляционного анализа выявлена обратная зависимость между содержанием в периферической крови лимфоцитов CD3+ и показателем множественности ревматоидных узелков, что может быть объяснено повышенной миграцией Т-лимфоцитов из периферической крови в ткани у больных РА с ревматоидными узелками.

Впервые в обеих группах больных РА выявлено многократное повышение в периферической крови уровня лимфоцитов, несущих CD10 (маркер незрелых Т- и В-лимфоцитов), что, возможно, связано с нарушением созревания лимфоцитов у больных РА.

Впервые в эксперименте in vitro при сокультивировании лимфоцитов периферической крови больных РА с эпителием тимуса и легких и фибробластами обнаружена повышенная адгезивная активность лимфоцитов больных РА независимо от наличия ревматоидных узелков по сравнению с лимфоцитами здоровых лиц.

Практическая значимость работы. Исследован рецепторный аппарат лимфоцитов периферической крови больных РА в подгруппах с наличием или отсутствием РУ и выявлен ряд отличий, имеющих диагностическую ценность.

В эксперименте in vitro изучена способность лимфоцитов больных РА с ревматоидными узелками и без таковых к адгезии с клетками эпителиальных линий: in vitro смоделированы процессы, подобные которым имеют место в условиях гранулематозного воспаления, в том числе в РУ.

Выявлены внутринозологические отличия в клиническом течении РА с

ревматоидными узелками и без таковых, что дополняет знания, применяемые

в диагностике, лечении и динамическом наблюдении за больным РА.

Основные положения, выносимые на защиту:

Внедрение в практику. Результаты исследования внедрены в практику 31 отделения ГКБ №1 им. Н.И. Пирогова, а также используются в учебном процессе на кафедре внутренних болезней стоматологического факультета ГОУ ВПО МГМСУ.

Апробация диссертации состоялась на совместном заседании кафедры внутренних болезней стоматологического факультета ГОУ ВПО МГМСУ с кафедрой факультетской терапии им. акад. А.И. Нестерова ГОУ ВПО РГМУ Росздрава, кафедрой факультетской терапии и пропедевтики внутренних болезней ГКА им. Маймонида министерства образования и науки РФ и врачей терапевтических отделений ГКБ 67 Департамента здравоохранения г. Москвы (г. Москва, март 2007 г.).

Личное участие автора в разработке проблемы: соискателем лично обследованы 120 больных РА, из них 70 с привлечением иммунологических методик; проведена серия из 100 экспериментов in vitro по определению адгезивности лимфоцитов больных РА к эпителиальным клеточным линиям по разработанной при участии автора методике. Произведена статистическая обработка и обобщение результатов исследования, выработаны практические рекомендации.

Структура и объем диссертации. Диссертация содержит введение, обзор литературы, главу о материалах и методах исследования, собственные данные, обсуждение результатов, выводы, практические рекомендации и список литературы из 150 работ отечественных и 75 работ иностранных авторов. Объем работы 125 печатных страниц, включены 21 таблица, 13 рисунков, 2 клинических примера.

СОБСТВЕННЫЕ ИССЛЕДОВАНИЯ.

Материалы и методы. Клиническая характеристика больных.

В работе использованы данные стационарного и амбулаторного обследования 120 (37 мужчин и 83 женщины в возрасте от 24 до 73 лет) больных достоверным РА по пересмотренным критериям АРА (1987). Иммунологические методики применены у 70 из 120 больных РА.

Таблица 1.

Нозология и количество больных	Возраст больных (г.)	Средний возраст дебюта РА (г.)	Средняя длительность заболевания (г.)
РА с наличием РУ n=85	52,4±7,2	45,4±12,2	7,3±5,9
РА без РУ n=35	53,1±7,2	46,5±5,9	6,6±5,4

Возраст и длительность заболевания больных РА.

Группу контроля составили 25 здоровых лиц, сопоставимых по полу, средний возраст которых был 39,9±4,9 г.

Обследование больных проходило в ревматологическом отделении ГКБ №1 им. Н.И. Пирогова (зав. отд. к.м.н. Е.И. Шмидт) и в Московском городском ревматологическом центре (МГРЦ) (зав. МГРЦ К.М. Коган), а также в иммунологической лаборатории кафедры факультетской терапии им. акад. А.И. Нестерова РГМУ (зав. кафедрой проф. Н.А. Шостак). Здоровые лица были обследованы в ГП №79 СЗАО г. Москвы (гл. врач Г.А. Василькова).

Стадию РА определяли по Штейнброкеру (O. Steinbrocker, 1949). Изменения в суставах, соответствующие II стадии артрита, имели место у половины больных обеих групп (в процентном соотношении), отмечалось процентное преобладание I стадии артрита у больных РА без РУ и, напротив, III стадии артрита у больных РА с наличием РУ (табл. 2).

Таблица 2.

Больные РА	I	II	III	IV
РА с РУ, n=85	10 11,7%	43 50,6%	23 27,1%	7 8,2%
РА без РУ, n=35	8 22,9%	19 54,3%	6 17,1%	2 5,7%

Рентгенологическая стадия РА у исследуемых больных.

Активность РА определялась в соответствии с рекомендациями EULAR (Европейской антиревматической лиги) путем подсчета DAS28 (Disease Activity Score). Активность умеренной степени определена у 55,3% больных РА с наличием РУ и у 57,15% больных РА без РУ, высокой степени - у 44,7% больных РА с наличием РУ и 42,85% больных РА без РУ, минимальная степень активности не имела место.

Статистический анализ полученных данных. Статистический анализ данных выполнялся с использованием пакета программ Statistica 6.1 (StatSoft, Inc., США) в соответствии с рекомендациями (Реброва О.Ю., 2002).

Описательная статистика количественных признаков представлена средними и средне-квадратическими отклонениями (в формате M+s; в случае нормальных распределений) либо медианами и квартилями (в формате Me [Q1; Q3]). Описательная статистика качественных признаков представлена абсолютными и относительными частотами.

При анализе соответствия распределений количественных признаков нормальному закону применялся критерий Шапиро-Уилка.

Для сравнения несвязанных групп по количественным и порядковым признакам применялся непараметрический дисперсионный анализ по Краскел-Уоллису, множественные post hoc сравнения групп по Сигэл и Кастеллан, тест Манна-Уитни, для сравнения связанных групп – тест Вилкоксона. Сравнение несвязанных групп по качественным признакам проводилось с использованием теста Хи-квадрат и точного критерия Фишера. Проводился непараметрический корреляционный анализ по Спирмену.

Внесуставные проявления у больных РА.

Как видно из таблицы, только у больных РА с наличием РУ были выявлены полинейропатия (3), лимфаденопатия (8), узловатая эритема (1), иридоциклит (1), эписклерит (1), кожный васкулит (7). Все эти проявления (суммарно 21) связаны с пролиферацией Лф, иммунокомлексными и гранулематозными реакциями. У больных РА без РУ отмечались лишь 1 случай кожного васкулита и 2 случая синдрома Шегрена, сходными по патогенезу с вышеперечисленными, а преобладали внесуставные проявления, связанные с неспецифическим воспалением и интоксикацией (лихорадка, потеря массы тела, анемия).

РФ был обнаружен у 80 из 85 больных (94,1%) группы РА с наличием РУ и у 31 из 35 (88,60%) пациентов группы РА без РУ. Преобладание высоких титров РФ (1:640 и выше) у пациентов с РУ не достигло статистической достоверности (табл. 8).

Таблица 8.

Группа	РФ не об-наружен n/%	1:40 n/%	1:80 n/%	1:160 n/%	1:320 n/%	1:640 n/%	1:1280 n/%	более 1:1280 n/%
РА с РУ n=85	5 5,9%	2 2,3%	6 7,1%	7 8,2%	18 21,2%	23 27,1%	22 25,9%	2 2,4%
РА без РУ n=35	4 11,4%	2 5,7%	5 14,3%	6 17,1%	7 20,0%	6 17,1%	5 14,3%	0 0%

Процентное соотношение титров РФ у больных РА

Примечание: в таблице учтены максимальные значения титров РФ за период наблюдения.

Уровень IgG, IgА, IgM был достоверно повышен в обеих группах РА по сравнению с контролем (табл. 9).

Таблица 9.

Ig группа	IgG (г/л)	IgA (г/л)	IgM (г/л)
РА с наличием РУ (n=30)	17,72* ± 1,32	4,14 ± 0,34	2,83 ± 0,17
РА без РУ (n=32)	20,98 ± 0,89	4,93 ± 0,32	3,01 ± 0,18
Здоровые (n=20)	14,67 ± 0,56	3,14 ± 0,18	1,57 ± 0,10

Содержание иммуноглобулинов A, M, G в крови больных РА.

CD-маркеры лимфоцитов больных РА в абсолютных значениях.