Болезнь бехчета hla типирование

Определение варианта одного из генов системы HLA, ассоциированного с развитием у людей с иными предрасполагающими факторами аутоиммунного васкулита, характеризующегося мультиорганным поражением.

Генетическое типирование антигена HLA B*51.

HLA-B51 Determination, HLA B*51 Disease Association.

Какой биоматериал можно использовать для исследования?

Как правильно подготовиться к исследованию?

Специальной подготовки не требуется.

Общая информация об исследовании

Система лейкоцитарных антигенов человека (HLA – от английского Human Leukocyte Antigens) – это комплекс генов, играющих ведущую роль в функционировании иммунной системы. Кластер HLA является одним из самых сложных регионов в геноме человека. Он располагается на 6-й хромосоме и содержит сотни генов, отличающихся чрезвычайным разнообразием – полиморфизмом. Всего насчитывается около 13500 вариантов (аллелей) различных генов HLA-системы, и их количество постоянно пополняется за счет открытия новых. Человек имеет по два варианта (одинаковых или разных) каждого гена HLA-системы, которые он получил от своих родителей. Молекулы системы HLA бывают двух классов – I и II. К первому классу относятся молекулы HLA-A, HLA-B и HLA-C. Их главной функцией является предоставление клеткам иммунной системы фрагментов чужеродных белков, а иногда и белков собственного организма для запуска иммунного ответа. Благодаря этому молекулы HLA I класса являются важнейшим компонентом системы приобретенного иммунитета. Вместе с тем, по результатам многих современных научных исследований, обнаружена связь между определенными аллелями генов HLA и развитием аутоиммунных заболеваний. Так, в частности, была обнаружена ассоциация между носительством гена HLA-B*51 и болезнью Бехчета.

Болезнь Бехчета – это системное заболевание, протекающее с поражением кровеносных сосудов, которое характеризуется развитием эрозий и язв слизистых оболочек, а также вовлечением многих других систем органов (мультиорганное поражение). Заболеваемость болезнью Бехчета не одинакова в разных регионах, она чаще встречается в странах, расположенных вдоль восточного побережья Средиземного моря, а также в Центральной и Восточной Азии. По данным некоторых российских исследований, в РФ заболевание больше распространено у жителей Кавказского региона, однако точных статистических данных по распространенности болезни Бехчета в России нет.

Ген HLA-B51 с повышенной частотой обнаруживается у больных с болезнью Бехчета. При этом риск развития заболевания у носителей гена значительно различается среди лиц разной этнической принадлежности. Таким образом, в развитии заболевания генетические и внешнесредовые факторы играют сочетанную роль. Помимо ассоциации собственно с развитием болезни Бехчета, по сведениям некоторых исследователей, носительство HLA-B51 коррелирует и с клиническими проявлениями заболевания: оно связано с более высокой распространенностью язвенного поражения половых органов, глазных и кожных проявлений и снижением распространенности поражения желудочно-кишечного тракта. Таким образом, выявление наличия гена HLA-B51 может быть полезно в диагностике и прогнозировании течения болезни Бехчета.

В основе лабораторных методов типирования генов HLA I класса – определения, какие варианты генов из всего спектра возможных имеются у конкретного человека, – лежит методика полимеразной цепной реакции. Она позволяет находить в исследуемом материале нуклеотидную последовательность гена HLA-B51, проводить ее многократное копирование с образованием большого числа копий, которые возможно детектировать визуально с помощью специальной аппаратуры. Соответственно, при отсутствии у обследуемого гена HLA-B51 накопления его копий в процессе реакции не происходит, что детектируется как отрицательный результат.

Для чего используется исследование?

Для определения генетической предрасположенности к развитию болезни Бехчета.

Когда назначается исследование?

При подозрении на наличие у пациента болезни Бехчета, в том числе при затруднениях в дифференциальной диагностике по клиническим проявлениям;
уточнение диагноза при подозрении на болезнь Бехчета (язвенные поражения полости рта, слизистой половых органов, поражение глаз (расплывчатость объектов, боль в глазах, светобоязнь, слезотечение, периорбитальная гиперемия, гипопион), поражение сосудов (тромбозы поверхностных и глубоких вен), поражение кожи (узловатая эритема, фолликулиты), боль в суставах, поражение ЖКТ (диарея, абдоминалгия) и т.д.;
оценка прогноза и выбор терапии;
дифференциальная диагностика с заболеваниями, имеющими сходную симптоматику.

Что означают результаты?

Референсные значения: ген HLA B51 не обнаружен.

При интерпретации результатов необходимо учитывать классификационные критерии заболевания, разработанные международной группой по изучению болезни Бехчета (ISBD, 1990). 1

Обнаружение гена HLA-B51 свидетельствует о повышенном риске развития болезни Бехчета.

В зависимости от клинической картины, проводится с хроническим афтозным стоматитом, герпетическими поражениями, системной красной волчанкой, анкилозирующим спондилоартритом (ассоциирован с HLA B27), саркоидозом, болезнью Крона, язвенным колитом, реактивными артритами, семейной средиземноморской лихорадкой (периодической болезнью), различными васкулитами, туберкулезом, злокачественными новообразованиями.

Выявление гена HLA-B51 не является абсолютным диагностическим маркером болезни Бехчета, у части людей его наличие не сопровождалось развитием заболевания. Интерпретация результатов данного исследования должна проводиться исключительно доктором, с учетом клинических проявлений и анамнеза.

Клинический анализ крови: общий анализ, лейкоцитарная формула, СОЭ (с обязательной микроскопией мазка крови)

С-реактивный белок, количественно (высокочувствительный метод)

Циркулирующие иммунные комплексы (ЦИК)

Антитела к двухцепочечной ДНК (анти-dsDNA), IgG

Антитела к одноцепочечной ДНК (анти-ssDNA), IgG

Кто назначает исследование?

Ревматолог, терапевт, врач общей практики.

Литература

1) Общероссийская общественная организация "АССОЦИАЦИЯ РЕВМАТОЛОГОВ РОССИИ". Клинические рекомендации по диагностике и лечению болезни Бехчета, 2013 г.

2) Ревматология: национальное руководство / Под ред. Е.Л. Насонова, В.А. Насоновой - М. : ГЭОТАР-Медиа, 2010. С. 614-616.

3) Henry's Clinical Diagnosis and Management by Laboratory Methods, 23e by Richard A. McPherson MD MSc (Author), Matthew R. Pincus MD PhD (Author). St. Louis, Missouri : Elsevier, 2016. Page 979.

4) Relationships of HLA-B51 or B5 genotype with Behcet's disease clinical characteristics: systematic review and meta-analyses of observational studies. C. Maldini, M. P. LaValley, M. Cheminant, M. de Menthon, A. Mahr, Rheumatology, Volume 51, Issue 5, 1 May 2012, Pages 887–900.

Аннотация научной статьи по клинической медицине, автор научной работы — Алекберова З.С., Измаилова Ф.И., Гусева И.А., Денисов Л.Н., Глухова С.И.

HLA-B5/51 genotype: An association with the clinical manifestations of Behcet"s disease

Objective: to estimate the contribution of HLA-B5/51 genotype to the clinical manifestations and risk of Behcet’s disease (BD) in two ethnic groups. Subjects and methods. 146 BD patients fulfilling the International Criteria for BD (ICBD) were divided into two ethnic groups: 1) 86 patients from Dagestan (representatives of 8 ethnic nationalities in this region) with mean age 30.7+9.6 years; disease duration 8.8+10.1 years; 2) 60 ethnic Russian patients, nonresidents of Dagestan with mean age 32.9+11.1 years; disease duration 11.2+10.1 years. All patients were examined at the V.A. Nasonova Research Institute of Rheumatology in 1990 to 2014. HLA class I antigens were typed by a microlymphocytotoxic technique using a Gisans anti-leukocyte sera kit (Saint Petersburg). Results. HLA-B5/51 was detected in 87 (59.6%) patients, much more often in men than in women (70 and 38%, respectively; p gender should be borne in mind when analyzing the clinical associations with HLA-B5/51. For reference: Alekberova ZS, Izmailova FI, Guseva IA, et al. HLA-B5/51 genotype: An association with the clinical manifestations of Behcet’s disease. Nauchno-Prakticheskaya Revmatologiya = Rheumatology Science and Practice. 2015;53(4):367-370 (In Russ.).

ФГБНУ Научно-исследовательский институт ревматологии им. В.А. Насоновой, Москва, Россия 115522 Москва, Каширское шоссе, 34А

V.A. Nasonova Research Institute of

Rheumatology, Moscow, Russia

34A, Kashirskoe Shosse, Moscow 115522

Zemfira Alekberova; [email protected]

связь с клиническими проявлениями

Алекберова З.С., Измаилова Ф.И., Гусева И.А., Денисов Л.Н., Глухова С.И., Попкова Т.В.

Цель — оценить вклад HLA-B5/51 в экспрессию клинических проявлений и степень риска возникновения болезни Бехчета (ББ) в двух этнических группах.

Материал и методы. 146 больных с ББ, соответствующих Международным критериям ICBD, были разделены по этническому признаку на две группы. В группу I включены 86 пациентов из Дагестана (представители 8 этнических народностей этого региона), средний возраст составил 30,7±9,6 года, длительность болезни - 8,8+10,1 года.

В группу II вошли 60 русских пациентов, не проживающих на территории Дагестана, средний возраст 32,9+11,1 года, длительность заболевания — 11,2+10,1 года. Все больные обследованы в ФГБНУ НИИР им. В.А. Насоновой в период с 1990 по 2014 г.

Результаты. HLA-B5/51 был обнаружен у 87 (59,6%) больных. У мужчин он встречался значительно чаще, чем у женщин (70 и 38% соответственно; p Не можете найти то, что вам нужно? Попробуйте сервис подбора литературы.

Более 30 лет назад японскими учеными была замечена тесная ассоциация Н!ЬА-В51 с ББ [2]. Со временем факт генетической предрасположенности при ББ нашел подтверждение в других регионах мира. В 2009 г. были опубликованы результаты метаанализа, где рассматривалась связь НЬА-В5/51 с риском развития ББ.

Изучив 4800 больных ББ и 16 289 контрольных лиц (с 1975 по 2007 г.), французские авторы обратили внимание на высокий риск развития ББ у НЬА-В5/51-позитивных больных, колебания которого плотно перекрещивались с этническими вариациями пациентов [3].

Именно результаты сравнения частоты заболевания среди разных этнических групп свидетельствуют в пользу первично наследственной природы ББ. К примеру, частота ББ во Франции среди иммигрантов североафриканского происхождения достоверно выше, чем в популяции истинных европейцев, но совпадает с таковой у пациентов в Африке и Азии [4].

Относительный риск развития ББ у HLA-B5/51-по-зитивных лиц широко колеблется в разных странах и составляет: в Китае — 9,3, в Турции — 9,2, во Франции — 6,7, в Германии - 3,5, в США - 1,3 5.

Согласно нашим более ранним данным, частота НЬА-В5/51 у 93 больных с ББ составила 72%. Анализ этнического происхождения пациентов показал, что у жителей Кавказского региона она намного выше, чем у русских с ББ (соответственно 83,8 и 25%; в контроле — 16,6%) [9]. Эти результаты еще раз подтвердили необходимость четкой идентификации этнической принадлежности пациентов, в какой бы стране они ни проживали.

Усредненные показатели частоты HLA-B5/51 в муль-тикогортах с ББ не могут дать истинного представления о значении этого показателя как генетического маркера заболевания.

Целью нашего исследования было оценить вклад HLA-B5/51 в экспрессию клинических проявлений и степень риска ББ в двух этнических группах.

Материал и методы

В исследование включено 146 больных ББ, соответствующих Международным критериям ICBD [10]. В соответствии с целью работы больные были разделены по этни-

ческому признаку на две группы. В группу I включены 86 пациентов из Дагестана (более 8 этнических народностей этого региона), средний возраст составил 30,7±9,6 года, длительность болезни — 8,8±10,1 года.

В группу II вошло 60 русских с ББ, не проживающих на территории Дагестана, средний возраст 32,9+11,1 года, длительность заболевания — 11,2+10,1 года. Все больные обследованы в ФГБНУ НИИР им. В.А. Насоновой в период с 1990 по 2014 г.

Позитивные по HLA-B5/51 женщины в русской группе были старше, чем в группе HLA-B5/51-позитивных дагестанцев, но эти различия недостоверны (табл. 1); существенных различий в длительности болезни также не наблюдалось (15,8+11,0 и 13,8+9,5 года соответственно). Мужчины дагестанской и русской когорты также не имели существенных различий по возрасту. Следовательно, анализируемые выше параметры не ассоциировались с носи-тельством HLA-B5/51.

В группе I преобладали пациенты мужского пола (68 мужчин и 18 женщин; соотношение составило 3,7:1). В группе II соотношение мужчин и женщин составляло примерно 1:1 (31 и 29 соответственно).

Количественные переменные представлены в виде среднего значения и стандартного отклонения либо как медиана [25-й; 75-й перцентили]. Различия считались статистически значимыми при р Не можете найти то, что вам нужно? Попробуйте сервис подбора литературы.

мужчины (п=31) 30,9±10,3 29,6±9,1 10,7±11,4 10,1±9,8

женщины (п=29) 40,4±12,6 36,5±10,6 15,8±11 12,7±8,7

Примечание. Во всех случаях различия недостоверны.

Достоверных различий сравниваемых параметров в зависимости от наличия Н!ЬЛ-В5/51 у них не выявлено.

Из табл. 4 видно, что частота узловатой эритемы у мужчин-дагестанцев с ББ, позитивных по Н!ЬЛ-В5/51, в 2 раза выше, чем у Н!ЬЛ-В5/51-негативных (р=0,054). Частота язв гениталий и генерализованного увеита у женщин-дагестанок с НЬЛ-В5/51-носительством соответственно в 3,5 (р=0,057) и в 2,7 раза выше, чем у отрицательных по этому гену пациентов. Эти данные указывают на то, что экспрессия клинических проявлений зависит не только от позитивности по Н!ЬЛ-В5/51, но и от этнической принадлежности больных.

Интерес к генетическим аспектам ББ сохраняется и сегодня [4]. Ассоциация НЬЛ-В5/51 с ББ обсуждается во многих работах [11—13]. При этом уточняется связь этого гена с учетом пола и этнической принадлежности пациентов [4, 7, 14, 15].

На ежегодном конгрессе Американской коллегии ревматологов (ЛСЯ) в 2013 г. (Сан-Диего) У. Yazici представил результаты сравнительного изучения клинических проявлений ББ у больных, проживающих в США (п=266) и Японии (п=93).

В США НЬЛ-В5/51 при ББ встречался значительно реже (в 9,77% случаев), чем в Японии (34,4%; р Не можете найти то, что вам нужно? Попробуйте сервис подбора литературы.

генерализованный увеит 34,9 21,7 0,24

ангиит сетчатки 39,7 26 0,25

Тест патергии 34,4 34,8 0,98

Суставной синдром 65 78 0,243

паренхиматозное 11 8,7 0,746

сосудистое 4,8 8,7 0,49

Поражение ЖКТ 19 21,7 0,78

тромбоз глубоких вен 27 17 0,359

Примечание. ЖКТ - желудочный тракт.

Таблица 3 Частота клинических проявлений ББ (%) у больных русских, позитивных и негативных по Н1.А-В5/51

Признак HLA-B5/51 (+) (n=24) HLA-B5/51 (-) (n=36) p

Язвы гениталий 79,2 83,3 0,682

псевдопустулез 16,67 11 0,535

узловатая эритема 54,2 47,2 0,598

задний увеит 16,67 16,67 1

генерализованный увеит 25 13,9 0,28

ангиит сетчатки 25 16,67 0,43

Тест патергии 60,9 51,5 0,49

Суставной синдром 79,2 69,4 0,4

паренхиматозное 8,3 11 0,725

сосудистое 0 2,8 0,41

Поражение ЖКТ 37,5 27,8 0,43

тромбоз глубоких вен 4,2 8,3 0,526

Таблица 4 Частота некоторых клинических проявлений в зависимости от наличия HLA-B5/51 в дагестанской когорте, п (%)

Признак HLA-B5/51(+) HLA-B5/51(-) ОР (95% ДИ) P

Язвы гениталий 7 (77,8) 2 (22,2) 3,5 (0,98-12,48) 0,057

Генерализованный увеит 6 (66,7) 1 (11) 2,67 (1,29-6,91) 0,025

Мужчины n=54 n=14

Узловатая эритема 31 (57,4) 4 (28,6) 2,01 (0,85-4,75) 0,054

Примечание. ОР - относительный риск, ДИ - доверительный интервал.

Исследование не имело спонсорской поддержки. Авторы несут полную ответственность за предоставление окончательной рукописи в печать.

Декларация о финансовых и других взаимоотношениях

Все авторы принимали участие в разработке концепции статьи и в написании рукописи. Окончательная версия рукописи была одобрена всеми авторами. Авторы не получали гонорар за статью.

1. Mat C, Yurdakul S, Sevim A, et al. Syndrome: facts and controversies. Clin Dermatol. 2013;31:352-61. doi: 10.1016/j.clinderma-tol.2013.01.002

2. Ohno S, Ohguchi M, Hirose S, et al. Close association of HLA Bw 51 with Behcet's disease. Arch Ophthalmol. 1982;100:1455-8. doi: 10.1001/archopht.1982.01030040433013

3. Mahr A, Belarbi L, Wechsler B, et al. Population-based prevalence study of Behcet's disease: differences by ethnic origin and low variation by age at immigration. Arthritis Rheum. 2008;58(12):3951-9. doi: 10.1002/art.24149

4. Maldini C, Lavalley MP, Cheminant M, et al. Relationships of HLA-B51or B5 genotype with Behcet's disease clinical characteristics: systematic review and meta-analyses of observational studies. Rheumatology. 2012;51(5):887-900. doi: 10.1093/rheumatol-ogy/ker428

5. Chang Y, Tsai S, Lia O. A genetic srudy of Behcet's disease in Taiwan Chinese. Tissue Antigens. 1987;30:68-72. doi: 10.1111/j.1399-0039.1987.tb01599.x

6. Muftuoglu A, Yazici H, Yurdakul S, et al. Behcet's disease: back of correlation of of clinical manifestations with HLA antigens. Tissue Antigens. 1981;17:226-30. doi: 10.1111/j.1399-0039.1981.tb00687.x

7. Zouboulis Ch, Kotter I, Djawari D, et al. Epidemiological features of Adamantiades-Behcet's disease in Germany and in Europe. Yonsei Med J. 1997;38(6):411-22. doi: 10.3349/ymj.1997.38.6.411

8. O'Duffy J, Taswell H, Elverback L. HLA antigens in Behcet's disease. J Rheumatol. 1978;3:1-3.

9. Голоева РГ, Алекберова ЗС, Гусева ИА, Крылов МЮ. Болезнь Бехчета и ассоциация с антигеном HLA B5. Терапевтический архив. 2010;(5):45-50 [Goloeva RG, Alekberova ZS, Guseva IA, Krylov MYu. Behcet's disease and the association with the antigen HLA B5. Terapevticheskiiarkhiv. 2010;(5):45-50 (In Russ.)].

10. Criteria for diagnosis of Behcet's disease. International Study Group for Behcet's Disease. Lancet. 1990;335(8697):1078-80.

11. Choukri F, Chakib A, Himmich H, et al. HLA B51 and B15 alleles confer predisposition to Behcet's disease in Moroccan patients. Hum Immunol. 2001;62:180-5. doi: 10.1016/S0198-8859(00)00249-4

12. Kilmartin D, Finch A, Asherson R. Primary association of HLA B51 with Behcet's disease in Ireland. Br J Ophthalmol. 1997;61:649-53. doi: 10.1136/bjo.81.8.649

13. Kang E, Kim JY, Takeuchi F, et al. Associations between the HLA-A polymorphism and the clinical manifestations of Behcet's disease. Arthritis Res Ther. 2011;13:R49. doi: 10.1186/ar3292

14. Kobashigawa et al. Yokohama 15th Intern. Conference of Behcet's disease. 2012; Abstract book. 2012. P. 117.

15. Kobayashi T, Kishimoto M, Swearingen C, et al. Differences in clinical manifestations treatment and, concordance rates with two major sets of criteria for Behcet's syndrome for patients in the USA and Japan: data from a large three-center cohort study. Mod Rheumatol. 2013;23(3):547-53. doi: 10.3109/s10165-012-0696-8

16. Bonitsis N, Micheli C, Mahr A, et al. Comparison of demographic and clinical characteristics according to HLA B5 states based on the German registry of Adamatiades-Behcet's disease. 15th International Conference on Behcet's Disease. Abstract book. 13-15th july 2012; p 5-2-097. P. 118.

17. Ombrello M, Kirino Y, de Bakker P, et al. Behcet disease-associated MHC class I redues implicate antigen binding and regulation of cell-mediated cytotoxity. Proc Natl Acad Sci USA. 2014 Jun 17;111(24):8867-72. doi: 10.1073/pnas.1406575111. Epub 2014 May 12.

18. Wallace G. HLA-B51 the primary risk in Behcet disease. Proc Natl Acad Sci USA. 2014 Jun 17;111(24):8706-7. doi: 10.1073/pnas.1407307111. Epub 2014 May 29.

Полный текст:

Аннотация
Об авторах
Список литературы
Cited By

Цель – оценить вклад HLA-B5/51 в экспрессию клинических проявлений и степень риска возникновения болезни Бехчета (ББ) в двух этнических группах.

Результаты. HLA-B5/51 был обнаружен у 87 (59,6%) больных. У мужчин он встречался значительно чаще, чем у женщин (70 и 38% соответственно; p

1. Mat C, Yurdakul S, Sevim A, et al. Syndrome: facts and controversies. Clin Dermatol. 2013;31:352–61. doi: 10.1016/j.clindermatol. 2013.01.002

2. Ohno S, Ohguchi M, Hirose S, et al. Close association of HLA Bw 51 with Behcet’s disease. Arch Ophthalmol. 1982;100:1455–8. doi: 10.1001/archopht.1982.01030040433013

3. Mahr A, Belarbi L, Wechsler B, et al. Population-based prevalence study of Behcet’s disease: differences by ethnic origin and low variation by age at immigration. Arthritis Rheum. 2008;58(12):3951–9. doi: 10.1002/art.24149

4. Maldini C, Lavalley MP, Cheminant M, et al. Relationships of HLA-B51or B5 genotype with Behcet’s disease clinical characteristics: systematic review and meta-analyses of observational studies. Rheumatology. 2012;51(5):887–900. doi: 10.1093/rheumatology/ker428

5. Chang Y, Tsai S, Lia O. A genetic srudy of Behcet’s disease in Taiwan Chinese. Tissue Antigens. 1987;30:68–72. doi: 10.1111/j.1399-0039.1987.tb01599.x

6. Muftuoglu A, Yazici H, Yurdakul S, et al. Behcet’s disease: back of correlation of of clinical manifestations with HLA antigens. Tissue Antigens. 1981;17:226–30. doi: 10.1111/j.1399-0039.1981.tb00687.x

7. Zouboulis Ch, Kotter I, Djawari D, et al. Epidemiological features of Adamantiades–Behcet’s disease in Germany and in Europe. Yonsei Med J. 1997;38(6):411–22. doi: 10.3349/ymj.1997.38.6.411

8. O’Duffy J, Taswell H, Elverback L. HLA antigens in Behcet’s disease. J Rheumatol. 1978;3:1–3.

9. Голоева РГ, Алекберова ЗС, Гусева ИА, Крылов МЮ. Болезнь Бехчета и ассоциация с антигеном HLA B5. Терапевтический архив. 2010;(5):45–50 [Goloeva RG, Alekberova ZS, Guseva IA, Krylov MYu. Behcet's disease and the association with the antigen HLA B5. Terapevticheskii arkhiv. 2010;(5):45–50 (In Russ.)].

10. Criteria for diagnosis of Behcet’s disease. International Study Group for Behcet's Disease. Lancet. 1990;335(8697):1078–80.

11. Choukri F, Chakib A, Himmich H, et al. HLA B51 and B15 alleles confer predisposition to Behcet’s disease in Moroccan patients. Hum Immunol. 2001;62:180–5. doi: 10.1016/S0198-

13. Kilmartin D, Finch A, Asherson R. Primary association of HLA B51 with Behcet’s disease in Ireland. Br J Ophthalmol. 1997;61:649–53. doi: 10.1136/bjo.81.8.649

14. Kang E, Kim JY, Takeuchi F, et al. Associations between the HLA-A polymorphism and the clinical manifestations of Behcet’s disease. Arthritis Res Ther. 2011;13:R49. doi: 10.1186/ar3292

15. Kobashigawa et al. Yokohama 15th Intern. Conference of Behcet’s disease. 2012; Abstract book. 2012. P. 117.

16. Kobayashi T, Kishimoto M, Swearingen C, et al. Differences in clinical manifestations treatment and, concordance rates with two major sets of criteria for Behcet’s syndrome for patients in the USA and Japan: data from a large three-center cohort study. Mod Rheumatol. 2013;23(3):547–53. doi: 10.3109/s10165-012-0696-8

17. Bonitsis N, Micheli C, Mahr A, et al. Comparison of demographic and clinical characteristics according to HLA B5 states based on the German registry of Adamatiades–Behcet’s disease. 15th International Conference on Behcet’s Disease. Abstract book. 13–15th july 2012; p 5-2-097. P. 118.

18. Ombrello M, Kirino Y, de Bakker P, et al. Behcet disease-associated MHC class I redues implicate antigen binding and regulation of cell-mediated cytotoxity. Proc Natl Acad Sci USA. 2014 Jun 17;111(24):8867–72. doi: 10.1073/pnas.1406575111. Epub 2014 May 12.

19. Wallace G. HLA-B51 the primary risk in Behcet disease. Proc Natl Acad Sci USA. 2014 Jun 17;111(24):8706–7. doi: 10.1073/pnas.1407307111. Epub 2014 May 29

Контент доступен под лицензией Creative Commons Attribution 4.0 License.

Системный васкулит, впервые описанный Хулуси Бехчетом, турецким дерматологом, или же синдром Бехчета, наиболее часто встречается в Турции, Израиле, странах Средиземноморья, Восточной Азии (больше всего случаев фиксируется в Южной Корее и Японии). Он может вызывать поражения кожи и слизистых оболочек, увеит, обширное поражение артерий и вен, проявления со стороны желудочно-кишечного тракта и неврологические проявления. Симптомы могут комбинироваться и проявляться у пациентов по-разному.

Этиология неизвестна. Изучение семейного анамнеза указывает на возможную генетическую предрасположенность. Усиленные воспалительные реакции и иммунные механизмы играют роль, однако до сих пор неизвестно, является болезнь аутоиммунной или же аутовоспалительной.

Аутовоспалительные заболевания — это группа наследственных заболеваний, которые характеризуются рецидивами системного воспаления при отсутствии явной аутоиммунной патологии, такой как высокий титр патогенетически значимых ауто-антител или антигенспецифических Т-лимфоцитов. В отличие от других аутоиммунных заболеваний, синдром Бехчета, как правило, связан с ауто-антителами, болезнью Рейно, тромбоцитопенией, гемолитической анемией, вовлечением серозных оболочек или повышенным риском прочих аутоиммунных заболеваний. Черты, которые отделяют его от аутовоспалительных заболеваний, включают склонность ослабевать со временем, отсутствие мутаций, характерных для аутовоспалительных заболеваний, а также более высокая распространенность, чем у аутовоспалительных болезней, таких как семейная средиземноморская лихорадка. Может вовлекаться как врожденный, так и приобретенный иммунитет.

Патогенез неизвестен. Присутствует нейтрофильная гиперактивность, однако непонятно, является ли это состояние первичным или вторичным к цитокин-обусловленной активации. Также на основании ретроспективных групповых исследований были найдены определенные доказательства, что существуют различные типы презентации болезни, и каждый тип может иметь свой патогенез.

Диагностика основывается на определенных клинических критериях: у пациентов практически всегда наблюдаются рецидивирующие язвы и 2 других клинических проявления (повторяющиеся генитальные язвы, кожные поражения, поражения глаз, положительный тест патергии).

Дополнительные клинические проявления могут вовлекать разные системы органов, включая глаза, ЖКТ, сосудистую систему, легкие и ЦНС. Историю пациента стоит изучать с особым вниманием к наличию подобных состояний в семейном анамнезе. Лабораторные исследования бесполезны для диагностирования синдрома Бехчета, однако они играют роль в исключении альтернативных диагнозов или оценки осложнений после синдрома Бехчета, таких, как нарушения со стороны сосудов и ЦНС.

Многие пациенты сообщают о повторных язвах; афтозные язвы являются наиболее распространенным типом. Генитальные язвы могут быть болезненными и обычно встречаются на мошонке или малых половых губах. Большие язвы при заживании могут образовывать шрамы, в особенности язвы на мошонке. Кожные поражения могут быть папулезно-пустулезными или узловыми. Угревидные поражения похожи на обычное акне, однако могут возникать в нетипичных местах (на руках и ногах). Более чем у половины пациентов наблюдаются узловые эритемы; в отличие от обычных, при поражениях, обусловленных синдроме Бехчета эритемы могут переходить в язвы. Поверхностный тромбофлебит может быть по ошибке принят за узловую эритему.

Примерно у половины пациентов наблюдается увеит. Более остро проявляется у мужчин. Гипопион, оседание гноя в передней камере глазного яблока, наблюдается у 20% пациентов и является маркером острого воспаления.

Наиболее часто встречается в Восточной Азии; около трети пациентов сталкиваются с реакциями со стороны ЖКТ. Диарея, спастическая боль в животе и изъязвление слизистых оболочек.

Редко. Возможные варианты включают тромбофлебит, глубокий венозный тромбоз, тромбоз синусов твёрдой мозговой оболочки и развитие аневризмы. Аневризмы могут быть состоянием, которое угрожает жизни человека, в особенности в легочной сосудистой системе; кровохарканье будет характерным признаком.

Наиболее часто встречается ослабление памяти. Могут наблюдаться нарушения речи, пространственной ориентации или движений.

Чаще всего поражаются колени; маленькие суставы также могут вовлекаться, но как правило болезнь нацелена на крупные суставы.

Для самого синдрома не существует специфических лабораторных тестов. Анализы могут быть полезными для дифференциальной диагностики.

Ревматоидный фактор, антиядерные антитела и антинейтрофильные цитоплазматические антитела как правило негативны при синдроме Бехчета. СОЭ и СРБ могут быть немного повышены, однако эти находки не являются специфичными и бесполезны для диагностики. HLA-B51 может быть положительным. Эта связь зависит от этнической принадлежности, и несмотря на то, что порой наблюдается у здоровых пациентов, она более характерна для пациентов с синдромом Бехчета, в особенности среди людей из стран Средиземноморья и Азии. Может указывать на тяжесть болезни, однако, это до сих пор не подтверждено. У пациентов с симптомами со стороны ЖКТ Антитела к сахаромицетам, иммуноглобулины класса IgA могут быть повышены, однако требуются дальнейшие исследования.

При синдроме Бехчета единственным симптомом, который указывает на легочные аневризмы, может быть кровохаркание. Рекомендуется КТ грудной клетки с высоким разрешением. КТ-ангиография и инвазивная ангиография являются альтернативными методами, если КТ грудной клетки не подтверждает диагноз. КТ с высоким разрешением или КТ-ангиография, выбранные в зависимости от наличия и квалификации специалистов, используются для сканирования на наличие легочных аневризм у пациентов с тромбофлебитом или другими аневризмами (напр.,в полой вене, печеночной вене).

Признаки того, что болезнь затронула глаза, могут включать: боль в глазах, затуманенность зрения, светобоязнь, краснота или слезоточивость; однако, задний увеит может проявляться минимальными симптомами. При любых изменениях зрения или симптомах со стороны глаз требуется консультация офтальмолога для того, чтобы определить тип их поражения, такой как увеит.

У пациента наблюдаются рекуррентные язвы в ротовой полости и 2 из нижеуказанных проявлений, в отсутствие других симптоматических заболеваний.

Рекуррентное генитальное афтозное изъязвление или образование шрамов фиксируется врачом или же о нем сообщает сам пациент. Врач наблюдает кожные поражения (включая поражения, напоминающие узловую эритему, псевдофолликулит, папуллезно-пустулезные поражения или угревидные узлы) у пациента пост-пубертатного возраста, не получающего кортикостероиды. Офтальмолог наблюдает поражение глаз с передним/задним увеитом или ретинитом. Тест патергии дает положительный результат; врач под углом вводит ≤21G стерильную иглу и осматривает результат спустя 48 часов.

Лечение зависит от типа и тяжести поражения; основная цель — предотвратить долгосрочные поражения. Большинство новых поражений проявляются в течение первых 5 лет после появления симптомов, и у большинства пациентов болезнь характеризуется затуханием симптомов, после чего следует внезапная ремиссия.

Наиболее острые проявления болезни должны определить выбор лечения, вне зависимости от наличия менее острых проявлений.

При легких симптомах, топическая терапия с использованием кортикостероидов (напр., пасты с триамцинолоном) как правило является достаточной. Повреждения, устойчивые к местному лечению, могут потребовать системного лечения колхицином, пероральным кортикостероидом, другим иммуносупрессором (например, азатиоприном, гидроксихлорохином, талидомидом, апремиластом) или ингибитором фактора некроза опухоли альфа (ФНО) (например, инфликсимабом, этанерцептом). Контрольный анализ по итогам предыдущих клинических исследований подтвердил, что использование колхицина не снижало потребности в последующем использовании иммуносупрессоров.

Поражение глаз требует неотложного и агрессивного лечения коротким курсом кортикостероидов, а также продолжительным курсом иммуносупрессантов. У большинства пациентов кортикостероиды можно отменить после того, как прошла активная фаза болезни, в то время как курс иммуносупрессантов, как правило, рассчитан на 1 год.

Пациентам с увеитом диагностику и лечение должен проводить офтальмолог. Этому типу пациентов требуется неотложное и агрессивное лечение иммуносупрессорами. Наиболее распространенной схемой лечения является азатиоприн плюс кортикостероид. Для контроля активности болезни можно использовать циклоспорин или ингибитор ФНО-альфа (например, инфликсимаб), также в сочетании с системными кортикостероидами и азатиоприном. Еще одним вариантом является монотерапия интерфероном (например, пегинтерферон альфа 2b). Кортикостероиды никогда не должны использоваться в качестве монотерапии, их всегда следует применять в комбинации с системным иммуносупрессором.

Симптомы со стороны ЦНС и кровеносных сосудов требуют самого агрессивного типа терапии с использованием интенсивной иммуносупрессии и кортикостероида, а также либо азатиоприна, циклофосфамида или ингибитора ФНО-альфа (например, инфликсимаб). Однако не существует контролируемых исследований, на которые можно было бы опираться для корректирования терапии. Продолжительность лечения может быть меньше, чем при более тяжелых проявлениях.

Профилактику тромбоза вен при синдроме Бехчета проводят путем контроля системного воспаления с помощью иммуносупрессоров, а не за счет использования антикоагулянтов. Однако если тромбоз вен все же наблюдается, можно назначить пациенту стандартную антикоагулянтную терапию (как правило, варфарин), при условии низкого риска кровотечения и отсутствия сосуществующих аневризм легочной артерии. Тромболитическую терапию используют редко, однако она может потребоваться некоторым пациентам. Использования циклоспорина следует избегать у пациентов с вовлечением нервной системы, даже если заболевание не активно.

Вовлечение желудочно-кишечного тракта следует правильно диагностировать, чтобы избежать ненужного использования иммуносупрессоров. Лечение кортикостероидом в сочетании с иммуносупрессором, таким как азатиоприн или инфликсимаб.

Читайте также: