Что такое фибробластические клетки

Фибробласты — ведущие клетки рыхлой соединительной ткани, продуцирующие компоненты межклеточного вещества. Это отростчатые, веретенообразные или распластанные клетки размером около 20 мкм. В них хорошо развиты органеллы внутренней метаболической среды. Ядро фибробласта овальной формы, содержит равномерно распыленный хроматин и 2-3 ядрышка. Цитоплазма отчетливо подразделяется на интенсивно окрашенную эндоплазму и слабо окрашенную эктоплазму. Цитоплазма фибробластов (особенно молодых) базофильна. В ней выявляется хорошо развитая эндоплазматическая сеть с большим количеством рибосом, прикрепленных к мембранам в виде цепочек по 10-30 гранул. Такая ультраструктура гранулярной эндоплазматической сети характерна для клеток, активно синтезирующих белок "на экспорт". Имеются также многочисленные свободные рибосомы, хорошо развитый комплекс Гольджи. Митохондрии — крупные, количество их невелико. Цитохимическими методами показано наличие в цитоплазме фибробластов ферментов гликолиза и гидролитических ферментов лизосом (особенно — коллагеназы). Менее активны окислительные ферменты митохондрии.

Опорно-двигательная система клетки обеспечивает их подвижность, изменение формы, прикрепление к субстрату, механическое натяжение пленки, к которой клетка прикрепляется в культуре. На клеточной поверхности имеется много микроворсинок и пузырчатых выростов. Фибробласты во взвешенном состоянии в жидкой среде имеют шаровидную форму. Распластанным фибробласт становится после прилипания к твердой поверхности, по которой он передвигается за счет псевдоподий.

Основная функция фибробластов — синтез и секреция белков и гликозаминогликанов, идущих на формирование компонентов межклеточного вещества соединительной ткани, а также выработка и секреция колониестимулирующих факторов (грану-лоцитов, макрофагов). Фибробласты долгое время сохраняют способность к пролиферации. Фибробласты, закончившие цикл развития, называются фиброцитами. Это долгоживущие клетки. Цитоплазма клеток обедняется органеллами, клетка уплощается, пролиферативный потенциал падает. Однако клетка не теряет способность участвовать в регуляции обменных процессов в ткани.

Межклеточное вещество. Состоит из фибриллярного и основного (аморфного) компонентов. Методами гистоавторадиографии с введением меченых аминокислот (3Н-пролин, 3Н-глицин и др.) установлено, что в полисомах фибробластов происходит синтез молекул белка. Фибробласты одновременно могут синтезировать несколько типов специфических белков и гликозаминогликаны. Для синтеза белка коллагена имеет существенное значение наличие витамина С, при недостатке которого коллагеногенез резко тормозится. Интенсивнее идет синтез межклеточного вещества в условиях пониженной концентрации кислорода. Одновременно с синтезом коллагена фибробласт разрушает примерно 2/3 этого белка с помощью фермента коллагеназы, что препятствует преждевременному склерозированию ткани.

Синтезированные молекулы проколлагена выводятся на поверхность фибробластов путем экзоцитоза. При этом осуществляется переход белка из растворимой формы в нерастворимую — тропоколлаген. Объединение молекул тропоколлагена в надмолекулярные структуры — коллагеновые фибриллы — происходит в непосредственной близости от клеточной поверхности благодаря действию особых веществ, выделяемых клеткой. В частности, на поверхности фибробластов обнаружен белок — фибронектин, выполняющий адгезивную и другие функции. Последующие этапы фибриллогенеза происходят путем полимеризации и агрегации тропоколлагена на ранее образованных фибриллах. При этом созревание коллагеновых волокон может протекать и без прямой связи с фибробластами.
Гликозаминогликаны являются регуляторами коллагенообразования и входят в состав основного (аморфного) компонента межклеточного вещества.

Фибриллярный компонент межклеточного вещества рыхлой соединительной ткани включает три типа волокон — коллагеновые, эластические и ретикулярные. Они имеют сходный механизм образования, однако отличаются друг от друга по химическому составу, ультраструктуре и физическим свойствам. Белок коллаген идентифицируется по аминокислотному составу и последовательности расположения аминокислот в молекуле коллагена. В зависимости от вариации аминокислот в полипептидной цепи, иммунных свойств, молекулярной массы и др. различают 14 и более разновидностей коллагеновых белков, которые входят в состав соединительной ткани органов. Все они составляют 4 основных типа, или класса, коллагена.

Коллаген 1-го типа встречается в соединительной и костной тканях, а также в склере и роговице глаза; II-го типа — в хрящевых тканях; III-го типа — в стенке кровеносных сосудов, в соединительной ткани кожи плода; IV-ro типа — в базальных мембранах.

Классические фибробласты являются основными клетками, которые являются частью структуры соединительной ткани тела, но также отвечают за поддержание ткани.

Их морфология будет зависеть от того, где они расположены, и они в основном отвечают за синтез волокон и предшественника коллагена, а также за поддержание внеклеточного матрикса тканей.

В основном это клетки, которые формируют опорную структуру органов у живых существ (животных и людей). Синтезируя волокна, коллаген, мукополисахариды (гликозаминогликаны) и гликопротеины (фибронектин), они играют фундаментальную роль в восстановлении тканей, являясь главными действующими лицами в процессах заживления..

Во время заживления ран фибробласты мигрируют в место повреждения, где они размножаются, чтобы восстановить коллаген.

• 1 Общая характеристика
  • 1.1 Фибробласты
  • 1.2 Фиброциты
• 2 функции
  • 2.1 Обслуживание и ремоделирование соединительной ткани
  • 2.2 Взаимодействие с другими клетками и участие в иммунном ответе
  • 2.3 Другие функции
• 3 Гистология
• 4 Выращивание
• 5 Заболевания, связанные с фибробластами
  • 5.1 Венозные язвы
  • 5.2 Склеродермия
  • 5.3 Ревматоидный артрит
• 6 Ссылки

Общие характеристики

Структура фибробластов варьируется в зависимости от состояния, в котором находится клетка, кроме того, что эти клетки будут различаться в зависимости от их функции и места, где они расположены..

Фибробласты характеризуются двумя состояниями; один активный и один неактивный. Поэтому в активном состоянии они называются фибробластами, а в неактивных фиброцитах.

Фибробласты и фиброциты также известны как молодые и зрелые клетки соответственно. Тем не менее, они обычно называются фибробластами нечетко, чтобы относиться к любому из двух состояний.

Активная клетка (фибробласт), как следует из ее названия, обладает высокой секреторной активностью.

Это большие ячейки (они имеют длину от 50 до 100 микрон в длину и 30 в ширину), плоские (толщиной 3 микрона) и в форме веретена (веретенообразные, широкие в центре и тонкие по концам).

Кроме того, они представляют множество нерегулярных цитоплазматических процессов, которые могут быть короткими и широкими или удлиненными, тонкими и сильно разветвленными. Эти ветви служат для поддержания отношений с другими фибробластами посредством связей или простых физических контактов..

Они также связаны с остальными клетками, которые окружают его в соединительной ткани, среди них: мышечные клетки, нейроны, эндотелиальные клетки, лейкоциты и другие..

Связь происходит через прямое физическое трение, используя внеклеточный матрикс в качестве посредника или через секрецию веществ.

С другой стороны, ядро ​​фибробластов прозрачное, плоское и овальное. У этого также есть одно или два видных ядра, которые исчезают в фиброците.

Эти клетки обладают группой органелл, характерных для высокой синтетической и секреторной активности: обильный грубый эндоплазматический ретикулум, хорошо развитый комплекс Гольджи, секреторные везикулы, богатые тропоколлагеном, рибосомами и митохондриями..

Другой особенностью, которая выделяется в этих клетках, является наличие сложного цитоскелета. Он состоит из системы микротрубочек и микрофиламентов, образованных в основном за счет экспрессии актина F, β и γ, а также актинина α.

Эти элементы сгруппированы на периферии клеток, прилегающих к миозину.

Эта структура типична для многофункциональной ячейки. Он также дает возможность двигаться со скоростью 1 мкм / мин, накапливаясь на концах раны для восстановления тканей и образования рубцов.

Фиброциты представляют собой более мелкие клетки, с веретенообразной формой, со скудной цитоплазмой, с небольшим количеством органелл и меньшим количеством цитоплазматических процессов. Его ядро ​​темное, удлиненное и меньше.

Хотя фиброцит находится в покое (несекреторная) форма и обычно не делится часто, он может вступать в митоз и повторно синтезировать волокна, если происходит повреждение соединительной ткани.

функции

В прошлом считалось, что функция фибробластов была очень простой, поскольку она была внесена в каталог только в качестве поддерживающей ткани для других типов клеток. Но теперь известно, что фибробласты являются очень динамичными клетками и их функции сложны.

Специфическая функция каждого фибробласта, а также его морфология будут зависеть от его местоположения в организме, линии, к которой они принадлежат, и воспринимаемых стимулов..

Фибробласты, даже находясь в одном и том же месте, могут выполнять различные функции в соответствии со стимулом, который они получают от окружающих их клеток..

Его основная функция связана с поддержанием соединительной ткани, которая образована волокнами (коллагеновые, ретикулярные и эластичные) и внеклеточным матриксом..

Фибробласты поддерживают внеклеточный матрикс тканей, синтезируя определенные соединения, которые его составляют, в состоянии предшественников, а также некоторые волокна. Но они не только синтезируют, но и способны фагоцитировать некоторые из этих компонентов в процессах ремоделирования тканей..

Среди соединений, которые составляют внеклеточный матрикс: волокнистые белки и аморфное основное вещество, состоящее в основном из гиалуроновой кислоты и интерстициальной плазмы..

Процесс синтеза и ремоделирования внеклеточного матрикса, осуществляемый фибробластами, осуществляется путем производства широкого спектра ферментов, принадлежащих к семейству металлопротеиназ..

Этими ферментами являются интерстициальная коллагеназа, желатиназа А, протеогликаназа, гликозаминогликаназа и тканевые ингибиторы металлопротеиназы..

Эти ферменты участвуют в синтезе различных веществ, таких как коллагеназы I и III типа, эластичные волокна, фибронектин, протеогликаны, гликопротеины, белки и протеазы..

Другой функцией, которая выделяется в фибробластах, является их способность взаимодействовать с локальными клетками и вмешиваться на ранних стадиях иммунного ответа, поскольку они способны инициировать процесс воспаления в присутствии патогенных микроорганизмов..

В этом смысле они провоцируют синтез хемокинов посредством представления рецепторов на их поверхности, а также других химических медиаторов, таких как интерлейкины, нейропептиды и различные факторы роста..

Иногда они могут участвовать в качестве антигенпрезентирующих клеток в Т-клетках, хотя эта функция встречается не так часто.

С другой стороны, фибробласты обеспечивают способность соединительной ткани прилипать к окружающим тканям..

Они также представляют сократимость и подвижность, используемые в структурной организации соединительной ткани, прежде всего во время эмбриогенеза.

Кроме того, фибробласты будут выполнять свои функции в зависимости от места, где они находятся, и характеристик каждой клеточной линии. Например, фибробласты десны образуют мягкую соединительную ткань, которая окружает альвеолярную кость (десна).

Между тем, фибробласты периодонтальной связки окружают корневую часть зуба, производя и поддерживая имплантацию соединительной ткани, которая обеспечивает стабильную фиксацию этого внутри альвеолы..

Точно так же фибробласты кожи очень разнообразны, и одной из их функций является поддержание гладкости и шелковистости кожи за счет синтеза коллагена, эластина или протеогликанов..

С возрастом функция этих клеток уменьшается, и это делает типичные признаки возраста похожими на морщины. Им также приписывают индукцию волосяных фолликулов, потовых желез, среди прочего.

гистология

Фибробласты происходят из примитивных и плюрипотентных мезенхимальных клеток.

В некоторых экстренных случаях организм, посредством процесса, называемого эпителиально-мезенхимальным переходом (EMT), способен образовывать фибробласты из эпителиальных клеток..

Обратный процесс трансформации фибробластов в эпителиальные клетки также возможен посредством процесса мезенхимально-эпителиального перехода (МЕТ).

Следовательно, возможно, что фибробласты могут дифференцироваться в специализированные эпителиальные клетки, такие как адипоциты, хондроциты и другие..

Этот процесс полезен при восстановлении тканей, но также происходит при злокачественных процессах, таких как рост опухоли..

выращивание

Динамизм этой клетки сделал ее привлекательной целью для исследований, и потому что ее манипулирование было относительно легким в пробирке, они были изучены на клеточных культурах в лаборатории.

Эти исследования выявили важные данные, например:

Было обнаружено, что в культурах фибробластов эмбриональной ткани они способны проводить до 50 делений до старения и дегенерации..

Эта характеристика сделала их идеальными клетками для изучения кариотипа человека.

Однако способность к делению значительно снижается в фибробластах из ткани взрослого человека, в которых наблюдается приблизительно 20 делений.

Аналогичным образом, косметическая промышленность в настоящее время использует культивирование фибробластов для получения молекул, которые могут быть введены в кожу, для борьбы с типичными признаками старения..

В этом смысле они предложили восстановительное лечение, которое в настоящее время используется в США. Процедура состоит в заполнении морщин путем непосредственного введения аутологичных (собственных) фибробластов..

Для этого возьмите небольшую порцию ткани, удаленную из задней области ушей того же пациента. Поскольку они сами являются фибробластами, они не вызывают отторжения и, таким образом, самогенерация коллагена, эластина и других веществ реактивируется..

Заболевания, связанные с фибробластами

Неисправность этих клеток связана с некоторыми патологиями. Вот самые важные из них:

Течение венозной язвы с низким содержанием коллагена и фибронектина.

В частности, было замечено, что производственная способность коллагена фибробластами в очаге поражения снижается, в то время как выработка фибронектина нормальная..

Считается, что низкая выработка коллагена обусловлена ​​наличием низкого уровня кислорода (гипоксии) в тканях и дефицитом фибронектина, что приводит к большей деградации его в язве.

Это редкое и хроническое аутоиммунное заболевание, которое состоит из скопления диффузной фиброзной ткани.

Также имеются дегенеративные изменения и аномалии, проявляющиеся в коже, стенках мелких артерий, суставах и внутренних органах..

Патологический фиброз, возникающий при этом заболевании, характеризуется неконтролируемой активацией фибробластов, которая вызывает накопление и ремоделирование внеклеточного матрикса, превышенного и постоянного.

Это хроническое аутоиммунное заболевание, которое поражает суставы и характеризуется их воспалением, которое вызывает деформацию и сильную боль..

Синовиальные фибробласты, основной клеточный компонент мембраны синовиального сустава, играют важную роль в развитии ревматоидного артрита. При этой патологии число синовиальных фибробластов увеличивается (гиперплазия).

Они также демонстрируют атипичный фенотип, связанный с активацией определенных внутриклеточных сигнальных путей, которые вызывают рост клеток и экспрессию множества провоспалительных веществ..

Все это способствует хемотаксису, накоплению и активации воспалительных клеток, ангиогенезу и ухудшению состояния костей и хрящей..

Эстетическая медицина последние 30-40 лет одним из приоритетных своих направлений считает регенеративные биотехнологии. Главный их инструмент – это фибробласты (фибропласты).

1. Что это такое?
2. Типы фибробластов
3. Функции фибробластов
4. Применение в косметологии
5. Список показаний
6. Как получают аутофибробласты?
7. Как проводится омоложение фибробластами?
8. Курс и результаты
9. Фото: до и после
10. Видео
11. Противопоказания
12. Цена терапии

Что это такое?

Фибробласт – это клеточный элемент соединительной ткани, находящийся в среднем слое кожи (дерме).

Фибробласты происходят из стволовых клеток, имеют круглую или овальную форму с отростками, которые впоследствии дифференцирования становятся фиброцитами – менее активные созревшие клеточные мембраны.

Фибробласты секретируют вещества, которые преобразуются в эластин, коллаген и гликозаминогликаны, одной из которых является всем известная гиалуроновая кислота.

Активные фибробласты подразделяют на разные структурно-функциональные типы, которые отличаются по своим функциям:

1. Малодифференцированные – активно растут и размножаются.
2. Юные – считаются более дифференцированными, способны к размножению, могут вырабатывают коллаген и гликозаминогликаны.
3. Зрелые – образуются из юных фибробластов, практически не делятся и не размножаются, бывают 3-х подвидов:

• Фиброкласты — разрушают коллаген.
• Коллагенобласты — производят коллаген.
• Миофибробласты — отвечают за уменьшение фиброзной (плотной) ткани при заживлении ран.

Факторы роста фибропластов:

• Основной фактор роста фибробластов bFGF – отвечает за синтез коллагеновых волокон и выработку компонентов внеклеточного матрикса.
• Эпидермальный фактор роста EGF – стимулирует деление и миграцию кератиноцитов.
• Трансформирующий ростовой фактор TGF-альфа – повышает скорость регенерации поврежденных участков кожи.
• a-NGF – контролирует ангиогенез (образование сосудов).

Строение фибробластов

Они участвуют в процессе регенерации клеток эпителия, вырабатывая тканевые белковые гормоны, отвечающие за клеточный рост.

Основные функции фибропластов в организме человека:

• Эпителизация и заживление повреждений на коже за счет активизации кератиноцитов.
• Синтез коллагена, эластина и гиалуроновой кислоты.
• Участие в процессе заживления ран, перемещение фагоцитов.
• Обновление эпидермиса.
• Ускорение пролиферации и дифференцировки клеток.

Кроме того, фибробласты продуцируют и белки:

• Тинасцин – участвует в распределении эластинов и коллагенов в тканях.
• Пептиды нидоген и ламинин – содержатся в составе базальной кожной мембраны кожи и выступают для нее строительным материалом.
• Протеогликаны – участвуют во взаимодействии клеток.
• Другие.

Из-за негативного воздействия свободных радикалов и других факторов коллагеновые и эластиновые волокна стареют и изнашиваются, а затем расщепляются на составные элементы коллагеназой, которая синтезируется фибропластами и эластазой.

Переработанные молекулы используются фибробластами для нового цикла выработки предшественников коллагена и эластина.

Старение тканей организма начинается примерно с 25-30 лет и распространяется на все живые клетки, в т.ч. и кожные.

С возрастом активность фибробластов снижается, из-за чего дерма утончается и обезвоживается, появляются морщины и снижается эластичность кожи.

Применение в косметологии

Эксперты по генной инженерии разработали SPRS-терапию – инновационный метод инъекционного омоложения кожи с применением фибробластов.

SPRS-терапия в процессе

Метод основывается на трансплантацию внутрь кожи аутофибробластов – клеточных структур, забор которых врач осуществляет у пациента перед самой терапией.

Аутологичные (собственные) фибробласты не провоцируют возникновения аллергии или онкологических процессов после пересадки. Внутридермальные инъекции фибробластов активизируют регенерацию и омоложение кожи изнутри.

Благодаря этой процедуре улучшается процесс пролиферации (разрастания) новых клеток соединительной ткани, стимулируется выработка эластина, коллагена и других биологических компонентов, из-за чего происходит разглаживание морщин, повышается тонус и эластичность эпидермиса, и нормализуется работа всех остальных структур кожи.

Омоложение аутофибробластами дает более эффективный результат, чем Ботокс, который при частом применении может повредить нервные окончания и нарушить питание кожи.

Процедура рекомендована при:

• Повышенной сухости кожи,
• Наличии морщин,
• Тусклом цвете лица,
• Увядающей коже,
• Рубцах, следах от акне,
• Первых признаках птоза,
• Лечении долго не заживающих ран,
• Для профилактики раннего старения,
• Для омоложения кожи в области лица, шеи, зоны декольте и рук.

Биоматериал для выполнения процедуры забирают из небольшого размером участка кожи (биоптата) пациента, обычно из области пупка или предплечья.

Биоптат сначала промывают физрастворов, после чего клетки фибропластов отделяются от клеточного матрикса, осаждают, очищают от ферментов, помещают в питательную среду и подвергают инкубации для увеличения численности клеток на протяжении 4-8 недель.

Процесс получения клеток и их выращивания проводится в специальных GMP-лабораториях, которые должны соответствовать международному стандарту качества.

После того, как было получено нужное количество фибробластов, их сразу можно использовать для выполнения инъекционного омоложения кожи или заморозить.

Результат терапии фибробластами: до и после — картинка

Для хранения в криобанке по мнению специалистов подходит клеточный материал, взятый у пациентов в возрасте 20-30 лет, т.к. с возрастом количество способных к делению фибропластов уменьшается.

Как проводится омоложение фибробластами?

Процедура омоложения кожи фибробластами проходит в несколько этапов:

1. Сдача анализов крови: общий клинический, биохимия и коагулограмма. Сбор анамнеза пациента.
2. Забор биоматериала.
3. Культивирование клеток фибробластов.
4. Инъекции материала в кожу методом туннельной и папульной мезотерапии.
5. Применение крема с УФ-защитой высокой степени.

Сама процедура не вызывает боли, а клиентам с особой чувствительностью за 30 минут до её выполнения кожу смазывают кремом Эмла с обезболивающим эффектом.

Реабилитационный период: составляет 2-3 дня. В первые сутки после введения фибробластов запрещено использовать косметику.

2 недели после процедуры запрещены баня, сауна и выход на улицу без нанесения крема с солнцезащитным эффектом.

Курс и результаты

• Курс SPRS-терапии включает 3-5 сеансов, которые делаются с интервалом 1 раз в 3-6 недель.
• Примерный объем вводимого материала при инъекции за 1 раз – 3 мл.
• Первичные результаты после курса оцениваются спустя 1,5-2 месяца, окончательный эффект – через 6 месяцев.
• Клеточное омоложение кожи фибробластами сохраняется на протяжении 2-3 лет.

По статистике, через полгода после курса терапии глубина морщин в области глаз сокращается на 90%, в области шеи и декольте – на 95%, на щеках – на 87%, около рта – на 55%.

Преимущества методики:

1. Долгий эффект.
2. Безопасность терапии – нет риска появления аллергии или отторжения материала после трансплантации.
3. Стимуляция процессов естественного омоложения кожи.

Используемые при трансплантации клеток препараты проверяются в лаборатории. Метод омоложения фибробластами в косметологии был официально разрешен Росздравнадзором.

SPRS-терапию кожи рекомендуется совмещать с другими косметологическими процедурами омоложения, такими как:

• Плазмолифтинг,
• Биоревитализация,
• Лазерная наноперфорация.

Благодаря совместному применению данных процедур эффект активизации само- регенерации кожных клеток будет в разы мощнее и продолжительнее.

Противопоказания

Применение фибробластов в косметологии противопоказано при:

• Аутоиммунных нарушениях,
• Онкологических заболеваниях,
• Беременности и грудном вскармливании,
• Нарушениях свертываемости крови,
• ОРВИ и гриппе,
• Риске образования рубцов,
• Наличии воспаления в месте введения препарата.

В течение суток после трансплантации фибробластов в месте инъекций могут появиться покраснения и точечные микрогематомы – это нормальные последствия процедуры, которые не требуют лечения и проходят сами.

Цена терапии

Примерная цена SPRS-терапии (инъекционного омоложения кожи фибробластами) составляет от 4 000 до 6 000 USD.

Стоимость процедуры включает забор кусочка кожи пациента, выделения клеток, выращивание фибробластов и их введение (3-5 инъекций).

Инкубация и выведение клеток для заморозки и хранения в криобанке оплачиваются пациентом по отдельной цене.

Аннотация научной статьи по биотехнологиям в медицине, автор научной работы — Шурыгина Ирина Александровна, Шурыгин Михаил Геннадьевич, Аюшинова Наталья Ильинична, Каня Олег Витославович

Обзор посвящён современным представлениям о происхождении и функции клеток фибробластического ряда (прогениторных клеток, фибробластов , миофибробластов , фиброкластов , фиброцитов) и их роли в развитии соединительной ткани .

Похожие темы научных работ по биотехнологиям в медицине , автор научной работы — Шурыгина Ирина Александровна, Шурыгин Михаил Геннадьевич, Аюшинова Наталья Ильинична, Каня Олег Витославович

FIBROBLASTS AND THEIR ROLE IN THE DEVELOPMENT OF CONNECTIVE TISSUE

Th e review is devoted to the modern ideas about the origin and function of cells of fi broblastic series (progenitor cells, fi broblasts , myofi broblasts , fi broklasts, fi brocytes) and their role in the development of connective tissue .

ФИБРОБЛАСТЫ И ИХ РОЛЬ В РАЗВИТИИ СОЕДИНИТЕЛЬНОЙ ТКАНИ

Ирина Александровна Шурыгина, Михаил Геннадьевич Шурыгин,

Наталья Ильинична Аюшинова, Олег Витославович Каня (Научный центр реконструктивной и восстановительной хирургии СО РАМН, Иркутск, директор — член-корр. РАМН, проф., д.м.н. Е.Г. Григорьев)

Резюме. Обзор посвящён современным представлениям о происхождении и функции клеток фибробластиче-ского ряда (прогениторных клеток, фибробластов, миофибробластов, фиброкластов, фиброцитов) и их роли в развитии соединительной ткани.

Ключевые слова: фибробласт, миофибробласт, фиброкласт, прогениторная клетка фибробластического ряда, соединительная ткань.

FIBROBLASTS AND THEIR ROLE IN THE DEVELOPMENT OF CONNECTIVE TISSUE

I.A. Shurygina, M.G. Shurygin, N.I. Ayushinova, O.V. Kanya (Scientific Center of Reconstructive and Restorative Surgery. SB of the RAMS. Irkutsk)

Summary. The review is devoted to the modern ideas about the origin and function of cells of fibroblastic series (progenitor cells, fibroblasts, myofibroblasts, fibroklasts, fibrocytes) and their role in the development of connective tissue.

Key words: fibroblasts, myofibroblasts, fibroklast, progenitor cells of fibroblastic series, connective tissue.

С точки зрения возможностей пролиферации орган-специфических клеточных элементов все органы и ткани могут быть классифицированы на 3 группы:

1) органы и ткани, клеточные элементы которых обладают активной или практически неограниченной пролиферацией, достаточной для полного восполнения дефекта структуры в зоне повреждения (эпителий кожи, слизистых оболочек дыхательных путей, слизистой желудочно-кишечного тракта, мочеполовой системы; гемопоэтическая ткань и др.).

2) ткани с ограниченными регенерационными способностями (сухожилия, хрящи, связки, костная ткань, периферические нервные волокна).

3) органы и ткани, где органоспецифические клеточные элементы в естественных условиях не способны к пролиферации (сердечная мышца, клетки центральной нервной системы).

При повреждении тканей и органов 1 группы возможно полное восстановление повреждённых тканей, ткани второй и третьей группы из-за ограниченных способностей к регенерации способны восстанавливаться через развитие грануляционной соединительной ткани с формированием на месте повреждения соединительнотканного рубца. При этом неадекватное формирование рубца порой приводит к развитию заболеваний. Например, избыточный рост соединительной ткани является одним из основных факторов патогенеза некоторых заболеваний (кардиосклероз и связанная с ним сердечная недостаточность, контрактуры суставов, спаечная болезнь, пневмосклероз, цирроз печени, кел-лоидные рубцы), а недостаточное образование соединительной ткани приводит к длительному заживлению ран и является актуальной проблемой в хирургии, сопровождаясь несостоятельностью швов.

Поэтому соединительная ткань как элемент репара-тивного процесса многие годы привлекает пристальное внимание, которое в последние годы в связи с бурным развитием знаний в области молекулярной и клеточной биологии фокусируется в том числе на возможности управления ростом и развитием соединительной ткани.

Соединительная ткань — это комплекс клеток, волокон и основного вещества, которые объединяются общностью происхождения и выполняемых функций и представляют собой единое целое.

Универсальность определяется широким распространением соединительной ткани в организме: она образует строму внутренних органов, основу кожи, серозной и синовиальной оболочек, связки, сухожилия, апоневрозы, оболочки мышц и нервов, участвует

в образовании сосудистой стенки. Именно широкое распространение соединительной ткани в организме определяет её универсальные свойства и участие в регуляторных механизмах.

Главными компонентами соединительных тканей являются:

1) волокнистые структуры коллагенового и эластического типов;

2) основное (аморфное) вещество;

3) клеточные элементы (клетки фибробластического ряда, макрофаги, лаброциты, адвентициальные клетки, плазматические клетки, перициты, адипоциты).

Особый интерес представляют клетки фибробла-стического ряда — именно они являются преобладающей популяцией клеток рыхлой волокнистой соединительной ткани и занимают одно из ключевых мест при её формировании [8].

Следующие клетки относятся к дифферону фибро-бластов:

1) прогениторные клетки фибробластического ряда;

2) малодифференцированные фибробласты;

3) дифференцированные или зрелые клетки, или собственно фибробласты;

5) малоактивные клетки (так называемые фиброциты);

Различные формы клеток фибробластического ряда образуют межклеточное вещество соединительной ткани. Так, фибробласты продуцируют коллаген, эластин, протеогликаны, гликопротеины [8], фиброциты поддерживают межклеточное вещество в определенном структурном состоянии, а фиброкласты разрушают его при условиях, требующих ремоделирования каркаса волокон. Благодаря этим свойствам клеток фибробласти-ческого ряда осуществляется одна из функций волокнистой соединительной ткани — репаративная (пластическая).

Фибробласты — это клетки соединительной ткани, активно синтезирующие белки внеклеточного матрикса, в частности, коллаген.

В настоящее время выделяют три различных источника фибробластов: малодифференцированные фибро-бласты, локальный эпителиально-мезенхимальный переход, а также образование из костномозговых предшественников (прогениторных клеток фибробластического ряда) [27]. Основной источник фибробластов — малодифференцированные фибробласты. Под действием стимуляции эти фибробласты могут пролиферировать и генерировать новые фибробласты. Локальный эпите-

лиально-мезенхимальный переход — это центральный механизм дифференцировки клеток при формировании органов и тканей [16]. Однако ряд исследователей считает, что фибробласты могут образовываться при помощи данного механизма и во взрослом организме при воспалении или тканевом повреждении. При этом должна произойти дезагрегация эпителиальных клеток. Эпителий теряет полярность, соединения, десмосомы и цитокератиновые соединительные филаменты. Комбинация цитокинов, разрушение базальной мембраны, действие матричных металлопротеаз и трансформирующего фактора роста бета играют важную роль в индукции локального эпителиально-мезенхимального перехода [38].

В 1994 г. было обнаружено, что фибробласты могут образовываться из костно-мозговых клеток-предше-ственников, которые циркулируют в периферической крови [4]. Эти прогениторные клетки фибробластиче-ского ряда составляют около 0,05% клеток периферической крови [26, 31]. Их количество увеличивается в ответ на действие некоторых цитокинов и хемокинов, а также при воспалении и развитии фиброза [21, 22]. Прогениторные клетки фибробластического ряда активно выходят из кровеносного русла в места повреждения и в настоящее время считаются необходимыми для формирования гранулём, рубцов, а также для ремоделирования ткани [1].

Доказано, что эти клетки медиируют репарацию соединительной ткани [17, 23, 32, 37]. Прогениторные клетки фибробластического ряда способны дифференцироваться в миофибробласты [1, 3], а также в адипо-цитоподобные клетки [13, 14], хондроциты и остеобласты [6].

Циркулирующие прогениторные клетки фибро-бластического ряда имеют маркеры как лейкоцитов (CD45+, LSP-1), так моноцитов (CD11a+, CDllb+, CD13+, CD32+, CD64+) и прогениторных клеток (CD34+, CD105+), а также экспрессируют продукты, присущие фибробластам (коллаген I типа, фибронек-тин, виментин, матричную металлопротеазу-9) [3, 11] (табл. 1).

В ответ на стимуляцию ^-1р прогенитор-ные клетки секретируют провоспалитель-ные цитокины (ТОТ, ^-6, ^-8, ^-10) и ме-таллопротеазу-9 [5]. Прогениторные клетки фибробластического ряда способны также секретировать проангиогенные факторы — вазоэндотелиальный фактор роста, тромбо-цитарный фактор роста (PDGF) АА, макро-фагальный колониестимулирующий фактор, фактор роста гепатоцитов, гранулоцитарно-макрофагальный колониестимулирующий фактор (GM-CSF), основной фактор роста фибробластов (FGF2), трансформирующий фактор роста (TGF) [5, 10].

Пристальное внимание ученых привлекает еще одна разновидность клеток фибро-бластического ряда — миофибробласты. Они были описаны на основании морфологических признаков [9] как фибробласты, имеющие некоторые признаки гладкомышечных клеток, так как способны синтезировать гладкомышечный актин [28]. Миофибробласты имеют цитоплазматические актиновые ми-крофиламенты, часто образуют синцитии [28]. Считают, что эта клетка по своей диф-ференцировке лежит между фибробластами и гладкомышечными клетками. Считают, что они играют важную роль в регуляции таких

фундаментальных процессов, как подвижность, пролиферация, дифференцировка, апоптоз, репарация тканей, воспаление и иммунный ответ [29, 35].

До настоящего времени нет единого представления об источнике миофибробластов. Ряд авторов считают, что миофибробласты образуются из костно-мозговых клеток-предшественников, которые циркулируют в периферической крови — прогениторных клеток фибро-бластичесеого ряда [1]. При этом прогениторные клетки теряют CD34 маркеры и начинают экспрессировать а-гладкомышечный актин [32]. Однако, каким путём достигается эта дифференцировка, остаётся неясным.

Возможными источниками данных клеток называются также резидентные фибробласты и гладкомышечные клетки [28], эпителиальные, эндотелиальные и мононуклеарные клетки [35].

Индуцируют активацию и пролиферацию миофи-бробластов многие цитокины (ГИ, ^-4, ^-6, ^-8), факторы роста (TGF-а, TGF-p, EGF (эпидермальный фактор роста), GM-CSF, PDGF-AA, PDGF-BB, FGF1, FGF2, IGF-I (инсулинподобный фактор роста-1), IGF-II, а также альдостерон, тромбин, ангиотензин II, эндоте-лин [29, 30].

При этом наиболее выраженным активирующим эффектом обладает TGF-p. Источником TGF-p в поврежденной ткани могут быть лейкоциты, клетки паренхимы и эпителия, а также сами миофибробласты. PDGF отвечает за пролиферацию миофибробластов [15].

Миофибробласты играют ключевую роль в заживлении раны. В течение репаративного процесса они выделяют цитокины, эйкозаноиды, N0, факторы роста, а также секретируют коллаген и другие белки внеклеточного матрикса. Миофибробласты активируются после повреждения ткани. В ответ на провоспалительные ци-токины, секретируемые поврежденными эпителиальными клетками и лейкоцитами, миофибробласты начинают секретировать белки внеклеточного матрикса и факторы роста. После завершения процесса репарации они подвергаются апоптозу [7, 28]. Длительная перси-стенция миофибробастов приводит к развитию фиброза и зачастую нарушению функции органа [12, 36].

Рис. 1. Схема дифференцировки циркулирующих в крови прогениторных клеток фибробластического ряда в фибробласты и миофибробласты (цит. по [3])

Примечание: endothelial cell — эндотелиоцит; monocyte — моноцит; macrophage — макрофаг; eosinophil — эозинофил; epithelial cell — эпителиальная клетка; fibrocyte — прогениторная клетка фибробластического ряда; resident fibroblast — малодифференцированный резидентный фибробласт; lesional fibroblast — фибробласт; myofibroblast — миофибробласт; ET-1 — эндотелин 1; CTGF — фактор роста соединительной ткани; TGF-p — трансформирующий фактор роста р; CD45, CD34, MMP-9 (металлопротеаза 9), collagen I, collagen I-III, fibronectin, a-SMA (гладкомышечный актин a) — поверхностные маркеры клеток фибробластического ряда.

Маркеры прогениторных клеток фибробластического ряда человека (цит. по [3])

Маркер Экспрессия Маркер Экспрессия Маркер Экспрессия

Маркеры лейкоцитов Маркеры стволовых / прогениторных клеток Рецепторы