Что такое хроническая hbv инфекция
В связи с этим считается, что HBEAg-негативный хронический ВГВ — это фаза естественного течения хронической HBV-инфекции, а не отдельная нозологическая форма. Предлагается также различать хронический гепатит В с высокой и низкой репликативной активностью. Использование ПЦР позволило выявить больных с низким уровнем виремии и установить взаимосвязь между постоянно высоким уровнем вирусной нагрузки и неблагоприятными исходами заболевания — циррозом печени и гепатоцеллюлярной карциномой. Постоянно высокий уровень вирусной нагрузки в настоящее время предлагается рассматривать в качестве одного из критериев назначения пациенту с хронической HBV-инфекцией противовирусной терапии.
Однако только по результатам морфологического исследования печени можно диагностировать гепатит той или иной активности и стадии на основании оценки таких показателей, как выраженность воспаления и фиброза. Таким образом, каждый пациент с определяемым уровнем HBV должен рассматриваться как больной хроническим гепатитом В, а диагностированная морфологически степень активности гепатита и стадия фиброза в сочетании с динамикой активности АЛТ уровня вирусной нагрузки позволяет клиницисту поставить точный диагноз и принять решение о целесообразности или нецелесообразности начала противовирусной терапии в настоящий момент времени.
Критериями бессимптомного носительства HBV служит сочетание ряда признаков: персистенция HBSAg в течение 6 месяцев и более при отсутствии серологических маркёров репликации HBV (HBEAg, анти-НВС IgM), нормальные показатели печёночных трансаминаз, отсутствие гистологических изменений в печени или картина хронического гепатита с минимальной некрозо-воспалительной активностью [индекс гистологической активности (ИГА) 0–4] и уровень ДНК HBV менее 105 копий/мл.
Хроническая HBV-инфекция характеризуется широким спектром клинических вариантов течения и исходов заболевания. Выделяют 4 фазы естественного течения хронической HBV-инфекции в зависимости от присутствия в крови больного HBEAg, степени повышения АЛТ и уровня виремии: фазу иммунной толерантности, фазу иммунного клиренса, фазу иммунного контроля и фазу реактивации.
Таблица Фазы течения хронического гепатита В
Независимые факторы риска развития гепатоцеллюлярной карциномы — мужской пол пациента, курение, злоупотребление алкоголем, повышенный уровень АЛТ, присутствие HBEAg, постоянно высокий уровень ДНК HBV (более 105 копий/мл, или 20 000 МЕ).
Если инфицирование происходит в детском возрасте, то большинство HBEAg-позитивных детей имеют повышенный уровень АЛТ в сыворотке крови, а сероконверсия HBEAg в анти-НВЕ обычно происходит в возрасте 13–16 лет. У пациентов, инфицированных в зрелом возрасте (характерно для Европы и Северной Америки), заболевание характеризуется наличием клинической симптоматики, стойко повышенной активностью АЛТ, наличием HBEAg и ДНК HBV в крови, гистологической картиной хронического гепатита. Среди пациентов всех возрастных групп с HBV-инфекцией, приобретённой в детском возрасте или во взрослом состоянии, частота спонтанной элиминации HBEAg из организма составляет от 8 до 12% в год. Частота спонтанного клиренса HBSAg составляет 0,5–2% в год. В целом из числа больных хронической HBV-инфекцией 70–80% становятся с течением времени бессимптомными носителями, а у 20–30% больных хронической HBV-инфекцией развивается прогрессирующее заболевание печени и в течение 10–50 лет может сформироваться цирроз печени и гепатоцеллюлярная карцинома.
Хронический гепатит, вызванный мутантным вариантом HBV, характеризуется наличием в крови анти-НВЕ, отсутствием HBEAg и более низкой концентраций HBV по сравнению с HBEAg-позитивным вигусным гепатитом В. Хронический HBEAg-негативный гепатит В — наиболее частая форма в Южной Европе и Азии, в Северной Европе и США он встречается у 10–40% лиц с хронической HBV-инфекцией. В средиземноморском регионе заражение этим вариантом гепатита В, как правило, происходит в детстве, протекает бессимптомно в течение 3–4 десятилетий, приводя к циррозу печени в среднем к 45-летнему возрасту. Течение HBEAg-негативного хронического гепатита В характеризуется или стойко повышенной активностью АСТ и АЛТ (3–4-кратное превышение нормы), что наблюдают у 3–40% пациентов, или флюктуирующей активностью АСТ и АЛТ (45–65%) и редко встречающимися длительными спонтанными ремиссиями (6–15%) случаев. Переход HBEAg-негативного хронического гепатита В в неактивную нерепликативную фазу вирусоносительства или самопроизвольное выздоровление почти не встречают.
Лечение хронического гепатита В
• Биохимический ответ (подразумевается, что до лечения у больного был повышенный уровень АЛТ) — нормализация показателей АЛТ на фоне терапии.
• Гистологический ответ — улучшение показателей гистологической активности на 2 балла (по шкале ИГА — индекс гистологической активности — 0–18 баллов) без ухудшения показателей фиброза или с улучшением по этому показателю при сравнении результатов биопсии печени до и после окончания лечения.
• Вирусологический ответ — снижение уровня вирусной нагрузки в крови до неопределяемого уровня (зависит от чувствительности применяемого метода и тест-системы) и исчезновение HBEAg у больного с наличием HBEAG в крови до начала лечения.
• Полный ответ — наличие критериев биохимического и вирусологического ответа и исчезновение HBSAg.
Также выделяют следующие понятия: ответ на лечение на фоне терапии, постоянный ответ на фоне терапии (на протяжении всего курса), ответ по окончании терапии (в конце запланированного курса лечения), устойчивый ответ после окончания терапии на шестом месяце и устойчивый ответ после окончания терапии на 12-м месяце.
Используются также следующие термины при характеристике обострений:
- вирусологическое обострение (breakthrough) — появление или увеличение вирусной нагрузки HBV ДНК более чем на 1×lg10 (десятикратное увеличение) после достижения вирусологического ответа на фоне противовирусной терапии; - вирусологический прорыв (rebound) — увеличение уровня вирусной нагрузки HBV ДНК больше 20 000 МЕ/мл или увеличение уровня вирусной нагрузки HBV ДНК больше, чем было зарегистрировано до лечения на фоне продолжающейся противовирусной терапии.
Длительность лечения, в том числе и после достижения конечной цели лечения (закрепление результата, консолидирующая терапия), зависит от варианта хронического гепатита В и типа препарата, которым проводят лечение.
Лечение хронического гепатита В проводят препаратами интерферона или аналогами нуклеозидов. В России для лечения хронического гепатита В зарегистрированы 2 типа препаратов интерферона (стандартный интерферон альфа, пегилированный интерферон альфа-2) и 3 аналога нуклеозидов: ламивудин, энтекавир и телбивудин.
Лечение стандартным интерфероном рекомендуют для больных хроническим гепатитом В с невысокой вирусной нагрузкой и повышенным уровнем аминотрансфераз в сыворотке крови (более 2 норм), так как при высоком уровне вирусной нагрузки и нормальных показателях АЛТ лечение малоэффективно. Лечение стандартным интерфероном больных НВЕ-позитивным хроническим гепатитом В позволяет достичь сероконверсии HBEAg/анти-НВЕ у 18–20% больных, стойкий биохимический ответ регистрируют у 23–25% больных, а вирусологический ответ на лечение — у 37% больных. У 8% пациентов, ответивших на лечение, удаётся достичь полного ответа на терапию (исчезновение HBSAg). При HBEAg-негативном хроническом гепатите В, несмотря на больший процент отвечающих на терапию, в процессе лечения (60–70% вирусологического и биохимического ответа) стойкий ответ регистрируют только у 20% больных, а в большинстве случаев регистрируют обострение после отмены терапии. Лечение проводят в течение 16 нед в дозе 5 млн МЕ ежедневно или 10 млн МЕ три раза в неделю подкожно.
Пегилированный интерферон альфа-2 имеет такие же показания, как стандарт- ный интерферон, однако эффективность лечения выше по показателю сероконверсии (27–32%). Лечение проводят в течение 48 нед в дозе 180 мкг 1 раз в неделю подкожно.
У больных НВЕ-позитивным хроническим гепатитом В удаётся достичь сероконверсии HBEAg/анти-НВЕ в 16–18% случаев при применении 100 мг препарата перорально один раз в сутки в течение года и в 27% случаев при применении этого препарата в течение 2 лет. Улучшение гистологической картины печени зафиксировано независимо от сероконверсии приблизительно у 50% больных. У больных HBEAg-негативным хроническим гепатитом В на фоне лечения ламивудином в течение 48–52 нед вирусологический и биохимический ответ отмечают у 70% пациентов, но после отмены терапии у 90% больных регистрируют возврат к виремии и повышение активности АЛТ. Улучшение гистологической картины печени также регистрируют более чем у половины пациентов после годового курса терапии. Полный вирусологический ответ, как правило, не регистрируют. Комбинированная терапия интерфероном и ламивудином не показала преимуществ перед монотерапией пегилированными интерферонами.
Существенный недостаток терапии ламивудином — высокая вероятность развития резистентности к препарату (17–30% через 2 года) вследствие мутации вируса.
Лечение может быть закончено через 6 месяцев после достижения сероконверсии (6 месяцев консолидированной терапии). Лечение проводят в дозе 100 мг ежедневно per os. Ламивудин характеризуется хорошим профилем безопасности.
Энтекавир наиболее эффективно и быстро подавляет репликацию HBV в течение 48 нед лечения (67 и 90% эффективности при НВЕ-позитивном и НВЕ-негативном хроническом гепатите В соответственно) и с более чем 70% эффективностью формирования биохимической ремиссии при той и другой форме хронического гепатита В. Эффект быстрого снижения уровня вирусной нагрузки регистрируют в том числе у пациентов с исходно высокой репликативной активностью. Гистологический ответ регистрируют у 70–72% пациентов при НВЕ-позитивном и НВЕ-негативном ХГВ через 48 недель терапии. Частота сероконверсии НВЕ/анти-НВЕ через год терапии не превышает 21%, но повышается при увеличении длительности лечения (у 11% пациентов продолживших лечение ещё на год). Существенным преимуществом энтекавира служит низкая вероятность развития резистентности к лечению (менее 1% через 5 лет терапии). Оптимальная длительность лечения не определена. Лечение энтекавиром проводят в дозе 0,5 мг ежедневно per os. Длительность консолидирующей терапии при HBЕ-позитивном гепатите В рекомендуют в течение не менее 6 мес. Для пациентов с развившейся резистентностью или рефрактерностью к ламивудину лечение проводят в дозе 1,0 мг ежедневно не менее 6 мес. Энтекавир характеризуется хорошим профилем безопасности.
Телбивудин характеризуется эффективным подавлением репликации HBV в течение 48 нед лечения (60 и 88% эффективности при НВЕ-позитивном и НВЕ-негативном ХГВ соответственно и с более чем 70% эффективностью формирования биохимической ремиссии при той и другой форме хронического гепатита В). Гистологический ответ регистрируют у 65–67% пациентов при НВЕ-позитивном и НВЕ-негативном хроническом гепатите В.
Частота сероконверсии НВЕ/анти-НВЕ через год терапии не превышает 23%. Риск развития резистентности к телбивудину существенно меньший, чем к ламивудину, но выше, чем при лечении энтекавиром (8–17% через 2 года терапии). Телбивудин характеризуется хорошим профилем безопасности. Лечение телбивудином проводят в дозе 600 мг ежедневно per os. Длительность консолидирующей терапии при НВЕ-позитивном гепатите В рекомендуют в течение не менее 6 мес.
Больные хроническим гепатитом В трудоспособны. Рекомендовано наблюдение инфекциониста поликлиники, специалиста гепатологического центра. В случае ферментативного обострения заболевания рекомендуют освобождение от работы, при повышении активности АЛТ более 10 норм рекомендована госпитализация. Больные циррозом печени ограниченно трудоспособны в отсутствие декомпенсации и нетрудоспособны при наличии симптомов декомпенсации заболевания.
По оценкам эпидемиологов, в России около 5 млн человек имеют HBV вирус в крови. В мире эта цифра достигает 2 миллиардов, то есть, каждый четвертый житель планеты болен или является носителем вируса.
О чем я узнаю? Содержание статьи.
Что такое HBV?
Строение ДНК HBV
Вирус гепатита В состоит из 3 антигенов:
- Поверхностный антиген ( HBsAg ) формирует оболочку вируса.
При заболевании анализ покажет высокие значения HBsAg. - Антиген инфекциозности ( HBeAg ) обеспечивает повышенную заразность HBV.
- Ядерный, или сердцевидный антиген, тесно связанный с ДНК-полимеразой вируса ( HBcAg, он же HBcorAg ).
Молекула ДНК HBV состоит из двух цепочек, замкнутых в кольцо. Одна из цепочек полная, содержит около 3200 нуклеотидов. Другая цепь укороченная , в ней 1800-2800 нуклеотидов. За синтез белков и воспроизводство вирусных частиц отвечают последовательности ДНК. Ген Р кодирует полимеразу, ген С – HBcAg, ген S отвечает за HBsAg, ген Х формирует белок, регулирующий экспрессию генов.
Размножение HBV происходит в гепатоцитах – клетках печени. Элементы вируса оказываются в крови, слюне, сперме и других биологических жидкостях человека.
Анализ крови на HBV
Для диагностики заражения HBV применяют следующие исследования:
- выявление антигенов вируса;
- исследование антител к компонентам вируса гепатита В;
- обнаружение ДНК HBV методом ПЦР (полимеразной цепной реакции).
Анализ методом ПЦР очень чувствителен. Присутствие ДНК вируса в крови измеряют качественно или количественно.
Качественный анализ определяет присутствие или отсутствие HBV DNA (ДНК) в исследуемом образце. При положительном результате проводят количественное исследование, которое показывает концентрацию ДНК вируса. На основе результатов анализа делают прогноз перехода болезни в хроническую стадию. Если после 3-6 месяцев терапии концентрация HBV DNA не снизится хотя бы в 10 раз, схему лечения меняют.
Исследование методом полимеразной цепной реакции (ПЦР) выявляет даже мутантные штаммы вируса. Анализы на антигены и антитела в этом случае не дадут полной картины. Какой-либо из антигенов при заражении мутантной инфекцией может отсутствовать, что приводит к неверному толкованию результатов.
Для исследования нужна венозная кровь. Требуется стандартная подготовка к сдаче крови из вены: накануне избегать жирной пищи и сильных нагрузок, за час до манипуляции не курить, минут 20 посидеть спокойно. Если кровь берут утром, явиться в лабораторию натощак. При сдаче анализа в другое время суток не есть хотя бы 4 часа.
Определение антител
В тех случаях, когда человек заражен немутантным вирусом HBV, анализ на выявление антител информативен. Изменения значений титров говорит не только о присутствии вируса гепатита в организме, но и о стадии заболевания или перенесенной инфекции в прошлом.
При заражении HBV для связывания антигенов вируса организм вырабатывает специфические антитела: anti-HBcor, anti-HBe, anti-HBs.
Анализ anti-HBcor сумм. включает anti-HBcor IgM и anti-HBcor IgG. Anti-HBcor IgM свидетельствуют об острой фазе болезни, anti-HBcor IgG говорят о перенесенной инфекции. Антитела к ядерному антигену (cor) классов M и G обнаруживаются при остром гепатите В ещё до желтухи или в первые дни проявлений болезни. Антитела М циркулируют в крови 3-5 месяцев, иногда сохраняются на протяжении года. Антитела G остаются на всю жизнь.
Anti-HBs-антитела появляются на этапе выздоровления. В зависимости от состояния иммунитета больного, этот период длится от месяца до года. Антитела к поверхностному антигену защищают от вируса. Их значение проверяют для оценки эффективности прививки от гепатита В.
Людям с высоким риском заражения HBV рекомендуется контроль титра Anti-HBs через 5 лет после вакцинации. Если уровень антител снижен, значит, пора ставить новую прививку.
Расшифровка результатов
Качественный анализ ПЦР имеет два возможных результата: ДНК вируса либо обнаружена, либо нет. Современные тесты выявляют инфекционный агент при концентрации от 100 МЕ/мл (международных единиц на миллилитр плазмы крови). Более низкие показатели считаются отрицательным результатом.
Чувствительность количественного теста выше. Результат представлен в МЕ/мл или количестве копий ДНК.
Как правило, при умеренной виремии после острого гепатита больной полностью выздоравливает. Концентрация ДНК HBV в пределах 2*10 4 –2*10 6 приводит к хронизации заболевания в каждом четвертом случае. При более высоких показателях гепатит переходит в хроническую форму в 98-100% случаев.
200 копий ДНК соответствуют 90 МЕ/мл. Это значение – нижний порог чувствительности большинства амплификаторов (приборов, в которых происходит подсчет ДНК методом ПЦР). Зная соотношение, можно перевести результат из одной системы в другую.
Что делать, если HBV или антитела к вирусу обнаружены?
При назначении лечения врач руководствуется не только значениями маркеров гепатита в крови. Он учитывает значения билирубина, АЛТ и АСТ, при необходимости назначает биопсию или эластографию печени. Высокие шансы на полное выздоровление у тех, кто заразился и переболел острым гепатитом В будучи взрослым. Заражение в возрасте до 5 лет наиболее опасно.
Если результаты анализов говорят о носительстве HBV, потребуется контроль каждые 3-6 месяцев. Носитель должен позаботиться о безопасности близких: возможно заражение через зубную щетку, бритву, маникюрные инструменты. Малейшие травмы кожи следует закрывать пластырем.
Больным гепатитом также необходим повтор анализа крови каждые 3 месяца. По изменению в концентрации маркеров судят об эффективности терапии. При необходимости врач изменит схему лечения.
Положительный анализ на гепатит В – основание для проведения исследования на гепатит D. Последний более опасен, но не передается без HBV.
Заразность гепатита В почти в 100 раз выше, чем ВИЧ. К тому же, вирус очень устойчив во внешней среде. От заболевания убережет вакцинация. Курс прививок обеспечивает защиту на срок от 5 до 25 лет. Заболеть гепатитом от прививки невозможно, так как в вакцине нет ДНК вируса, есть только поверхностный антиген. Помимо вакцинации, для защиты от инфицирования нужно принимать такие меры:
- правильно стерилизовать многоразовые инструменты, связанные с нарушением целостности кожи;
- там, где возможно, применять одноразовые инструменты и иглы, следить за целостностью упаковки;
- избегать контакта с биологическими жидкостями посторонних людей;
- не пользоваться чужими средствами личной гигиены, никому не давать своих.
Диагностика хронической HBV инфекции. Диагноз хронической HBV инфекции ставится на основании выявления в сыворотке крови HBsAg. Дальнейшее обследование проводится для выяснения необходимости противовирусной терапии. С этой целью исследуют сыворотку крови на HBeAg и HBV DNA. Диагностические маркеры хронической HBV инфекции и их интерпретация указаны в табл. 4.2.
Таблица 4.2. Диагностические маркеры хронической HBV инфекции.
| Репликативная фаза | HBsAg, HBeAg, HBV DNA, anti-HBc IgG |
| Не (низко) репликативная фаза | HBsAg, anti-HBe, anti-HBc IgG |
| Прекоровые мутанты (см. главу 3) | HBsAg, HBV DNA, anti-HBe, anti-HBc IgG |
Об активности патологического процесса можно судить по уровню аминотрансфераз сыворотки крови (АЛТ и АСТ), которые отражают степень повреждения печени. В связи с отсутствием прямой корреляции между степенью некровоспалительной активности в ткани печени и уровнем АЛТ и АСТ, а также для определения стадии заболевания проводится гистологическое исследование ткани печени, которую получают методом пункционной биопсии.
Морфологические признаки хронического гепатита В. В биоптатах печени обнаруживают дистрофию и некроз гепатоцитов, воспалительную клеточную инфильтрацию и фиброзные изменения в дольках и портальных трактах (табл.4.3). Очень характерна гидропическая дистрофия гепатоцитов (рис. 4.4), реже - крайняя ее форма – баллонная дистрофия. Некроз гепатоцитов имеет вид цитолитического (колликвационного) или “Ацидофильного” (коагуляционного). В последние годы приводятся данные об апоптозе (программированной смерти) гепатоцитов. Повреждение и деструкция гепатоцитов обусловлены действием иммунных механизмов при участии Т-лимфоцитов, продукты распада клеток, в свою очередь, захватываются макрофагами. Поэтому очаги некроза паренхимы, как правило, содержат лимфоидно-макрофагальный инфильтрат (некро-воспалительная активность). Клетки инфильтрата (лимфоциты, макрофаги; в небольшом количестве плазмоциты и нейтрофилы) постоянно локализуются в портальных трактах.
Рис. 4.4. Хронический вирусный гепатит B (биоптат печени, окраска г/э, х100). Фиброзные септы с нарушением долькового строения печени, формирующаяся ложная долька. Гидропическая дистрофия гепатоцитов
| Таблица 4.3. Морфологические признаки хронического гепатита В. | |||||||
|
Очаги некроза отличаются по локализации и размерам. В дольках наблюдаются мелкие очаги некроза, содержащие клетки инфильтрата (пятнистые некрозы). Более крупные участки некроза – мостовидные, захватывают территорию двух соседних долек. Они делятся на порто-центральные (от портального тракта до центральной вены), см. рис. 4.5, и порто-портальные (от одного портального тракта до другого). Для хронического гепатита В характерны ступенчатые некрозы (рис. 4.6), которые локализуются в перипортальной зоне, на периферии долек и возникают в результате цитопатического действия клеток воспалительного инфильтрата, проникающих сюда из портальных трактов (другое, более позднее название этих изменений – “пограничный гепатит”).
Рис. 4.5. Хронический вирусный гепатит B (биоптат печени, окраска г/э, х200). Порто-центральный мостовидный некроз. В зоне некроза - лимфо-гистиоцетарный инфильтрат
Рис. 4.6. Хронический вирусный гепатит B (биоптат печени, окраска г/э, х200). Ступенчатый некроз, лимфо-гистиоцитарная инфильтрация портального тракта и периферии дольки
При хроническом гепатите в ткани печени постоянно развиваются фиброзные изменения. В дольках на месте прежних мелких очагов некроза находят участки фиброза ретикулярной стромы. Воспалительная инфильтрация портальных трактов сопровождается их утолщением и фиброзом, после ступенчатых некрозов возникает перипортальный фиброз. На месте мостовидных некрозов образуются прослойки волокнистой соединительной ткани (порто-портальные и порто-центральные фиброзные септы). Фиброзные септы могут окружать формирующиеся регенераторные узлы, ложные дольки, что приводит к нарушению долькового строения печени (рис. 4.4) и в дальнейшем может вести к циррозу.
О вирусном гепатите В может свидетельствовать обнаружение “матово-стекловидных” гепатоцитов (содержат HBsAg), см. рис. 4.7., и реже – “песочных” ядер этих клеток (содержат HBcAg). В пользу вирусной природы гепатита свидетельствует выявление ацидофильных округлых телец Каунсильмена, образующихся в результате коагуляционного некроза гепатоцитов. Наличие HBsAg в гепатоцитах можно выявить при окраске по Шиката.
Рис. 4.7. Хронический вирусный гепатит B (биоптат печени, окраска г/э, х400). Матово-стекловидные гепатоциты
По выраженности некроза паренхимы и воспалительной клеточной инфильтрации (некро-воспалительная активность) определяют степень активности (тяжести) хронического гепатита: минимальная, умеренная, выраженная. Определяют также степень фиброза. Для более точного определения степени активности и фиброза при хроническом гепатите применяют полуколичественный анализ, оценивая выраженность гистологических признаков в баллах. Например, определяют “Индекс гистологической активности” (ИГА) по R. J. Knodell et al., 1981 – см. табл. 4.4. В соответствии с ИГА общее число баллов варьирует от 0 до 22. Активность (тяжесть) гепатита оценивается как минимальная при 1–3, мягкая (слабая) – 4-8, умеренная – 9-12, выраженная – 13 и более баллов. Основным недостатком ИГА является включение фиброза в систему подсчета, что может привести к завышению уровня активности гепатита. В последующих системах подсчета по баллам некро-воспалительная активность и степень фиброза рассматриваются отдельно (P.J. Schener, 1991; K. Ishak et al., 1995 и др.). Гистологическая стадия хронического гепатита отражает предыдущую активность некротического и воспалительного процесса и характеризуется степенью фиброза и развитием цирроза (табл. 4.5).
Таблица 4.4. Индекс гистологической активности (по R. J. Knodell et al., 1981, с сокращениями).
| Гистологический признак | Число баллов | ||||||||||||||||||
|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|
| Перипортальные некрозы и мостовидные некрозы | 0 –10 | ||||||||||||||||||
| Внутридольковые дистрофия и очаговые некрозы | 0 – 4 | ||||||||||||||||||
| Портальное воспаление | 0 – 4 | ||||||||||||||||||
| Фиброз (включая цирроз) | 0 – 4
Таблица 4.5. Полуколичественная система учета степени фиброза печени при определении стадии хронического гепатита (по В.В. Серову, 1996)
Хроническая HBV инфекция и алкоголь. Распространенность HBV инфекции среди алкоголиков в 2 – 4 раза выше, чем в общей популяции. Алкоголизм в сочетании с HBV инфекцией приводит к более тяжелому повреждению печени и способствует развитию цирроза и гепатоцеллюлярной карциномы. Продолжительность жизни неинфицированных алкоголиков выше, чем инфицированных. Однако, окончательно не известно, являются ли алкоголь и HBV независимыми повреждающими печень факторами, или действуют синергично. Сочетание HBV с HCV или HDV. У 10 – 15% больных с ХГВ, циррозом печени или ГЦК выявляется HCV. Коинфекция HCV может удлинить инкубационный период заболевания, уменьшить срок HBsAg-емии, уменьшить пиковое значение сывороточных трансаминаз в сравнении с моноинфекцией HBV. В то же время, имеются данные о том, что острая коинфекция HCV и HBV может протекать в форме фульминантного гепатита. Суперинфекция HCV у носителей HBsAg снижает уровень HBV DNA в сыворотке крови и ткани печени и повышает скорость сероконверсии HBsAg в anti-HBs. У большинства пациентов с двойной инфекцией (HBV и HCV)в сыворотке крови можно выявить HCV RNA, а не HBV DNA, что свидетельствует о способности вируса гепатита С подавлять репликацию HBV и определять течение болезни. Поражение печени у лиц с двойной инфекцией обычно тяжелее, чем при моноинфекции вирусом гепатита В. У этих больных чаще, чем при инфицировании одним вирусом, развивается ГЦК. Острая коинфекция HBV и HDV протекает более тяжело, чем моноинфекция HBV и чаще приводит к фульминантному течению гепатита. Суперинфекция HDV у пациентов с хронической HBV инфекцией обычно сопровождается прекращением (супрессией) репликации HBV. Большинство исследователей полагают, что HDV суперинфекция приводит к более тяжелому повреждению печени и прогрессированию в цирроз, другие авторы это мнение не разделяют. HBV инфекция и ГЦК. Повсеместно ГЦК занимает третье место по смертности от онкологических заболеваний среди мужчин и седьмое место среди женщин. Чаще всего эта форма рака встречается в эндемичных для HBV зонах.
Хроническая HBV-инфекция классифицируется на пять фаз: I. HBeAg-положительная хроническая инфекция II. HBeAg-положительный хронический гепатит III. HBeAg-отрицательная хроническая инфекция IV. HBeAg-отрицательный хронический гепатит V. HBsAg-отрицательная фаза Все пациенты с хронической HBV-инфекцией представляют серьезный риск развития цирроза печени и гепатоцеллюлярной карциномы (зависит от ответа иммунитета на инфекцию и вирусные факторы). Основная цель лечения больных с хронической HBV-инфекцией – устойчивая элиминация HBsAg, что позволяет достичь повышения показателя выживаемости и качества жизни пациента путем профилактики прогрессирования болезни и, соответственно, злокачественной патологии печени. Главная стратегия лечения – индукция длительного угнетения репликации вируса гепатита B. Показанием к началу лечения является наличие ДНК вируса гепатита B (> 2 000 МО/мл), повышение уровня АЛТ (Аланинаминотрансферазы) и/или умеренные гистологические изменения печени. Все больные с цирротическим поражением печени при наличии ДНК HBV нуждаются в лечении. Кроме этого, лечение показано беременным с высоким показателем вирусной нагрузки с целью профилактики передачи инфекции плоду, а также больные с иммунодефицитными состояниями и пациентам, которым назначена химиотерапия. При долгосрочном лечении препаратами выбора являются нуклеотидные аналоги с высокой устойчивостью к развитию медикаментозной резистентности (например, Энтекавир, Тенофовир или Тенофовира Дизопроксил, Тенофовир Алафенамид). Лечение пегилированным интерфероном-α (PegINFα) также применяется при хронической инфекции HBV легкой и средней степени тяжести. Не рекомендуется назначать комбинацию этих двух схем лечения. Больные должны находиться под медицинским контролем, независимо от полученного лечения, чтобы врач мог определить эффект терапии и склонность, а также с целью снижения темпа прогрессирования патологии и профилактики развития осложнений. ЭПИДЕМИОЛОГИЯВ мире насчитывается примерно 250 млн хронических носителей поверхностного антигена вируса гепатита B (HBsAg). Наблюдается большая региональная вариация уровня эндемичности HBsAg-положительных пациентов в пределах 2-8%. Также отмечается тенденция к снижению уровня распространения вируса гепатита B в некоторых странах с высоким показателем эндемичности, обусловленная улучшением социально-экономического статуса, программами вакцинации и, возможно, эффективным противовирусным лечением. Тем не менее в некоторых странах Европы (например, в Германии, Италии) отмечается распространение вируса гепатита B, обусловленное миграцией населения. Отметим, что высокие показатели распространенности HBsAg отмечаются среди мигрантов и беженцев (по сравнению с местным населением этих стран). Даже при помощи универсальных программ иммунизации населения, невозможно значительно препятствовать случаям острого гепатита B, особенно в группах высокого риска. Показатель летальности при циррозе и/или раке печени, обусловленных HBV-инфекцией, увеличился на 33% в период 1990-2013 гг, что соответствует более чем 686 000 случаев во всем мире в 2013 году. ПАТОГЕНЕЗЧеловеческий вирус гепатита B (HBV) принадлежит к семейству Hepadnaviridae и представляет собой гепатотропный ДНК-содержащий вирус с оболочкой. Репликация HBV происходит только в гепатоцитах (клетках печени), поэтому вирионы высвобождаются не цитопатическим, а внутриклеточным путем. Геном HBV представляет собой компактную структурную единицу – небольшая, двухцепочечная спиральная ДНК (rcDNA), состоящая из 4 генов, которые кодируют 7 протеинов:
Проникая в гепатоциты, нуклеокапсид вируса гепатита B транспортируется в ядра для высвобожлдения генома rcDNA в нуклеоплазме, где rcDNA преобразуется в ковалентно связанную кольцевую ДНК (cccDNA), которая покрыта гистонами, в результате чего формируется эписомальная хроматинизированная структура (эта структура представляет собой модель транскрипции для всех копий вируса, которые образуются из других вирусных протеинов). Помимо кодирования капсидного протеина и вирусной полимеразы, прегеномная РНК подвергается обратной транскрипции, образуя новую rcDNA в центре вирусного капсида. ДНК-содержащие нуклеокапсиды в цитоплазме проходят повторный цикл в ядре (тем самым обеспечивая целостность cccDNA) или поглощаются и секретируются эндоплазматическим ретикулумом. Инфицированные клетки, кроме полноценных инфекционных вирионов, диаметр которых составляет 42 нм, выделяют большое количество негеномных неинфекционных, вирусных сферических или нитеобразных частиц, длиной 22 нм. Произвольная интеграция вирусного генома является одним из основных механизмов трансформации клеток печени. Генетическая изменчивость вируса гепатита BИммунопатогенезПри остром гепатите B на стадии реконвалесценции наблюдается эффективность реакции врожденного или приобретенного иммунитета, однако это временные реакции. Исчезновение HBV происходит благодаря индукции сильной адаптивной реакции T-клеток, индукции цитолитически-зависимого и независимого противовирусного эффекта, а также индукции B-клеток, продуцирующих нейтрализующие антитела, которые в свою очередь блокируют распространение вируса. При разрушении инфицированного гепатоцита образуется cccDNA. При переходе из острой фазы заболевания в хроническую, развивается прогрессивное нарушение функции T-клеток, специфических к вирусу гепатита B. Хроническое течение гепатита B состоит из определенных фаз, этапность которых зависит от возраста больного. Отметим, что дети и молодые люди с хроническим гепатитом B обладают менее скомпрометированным иммунитетом, чем у пожилых людей (таким образом оспаривается концепция об иммунной толерантности). Ученые утверждают, что HBV персистирует на фоне дисфункции всех T-клеток (в том числе и вирус-специфических), опосредованной множественными регуляторными механизмами. Однако не удалось обнаружить характерные признаки патологии T-клеток, которые могли бы свидетельствовать о какой-либо клинической фазе инфекции или к какому-либо клиническому фенотипу патологии. Благодаря полногеномному поиску ассоциаций (GWAS), ученым недавно удалось идентифицировать ген INTS10 в 8p21.3, как новый локус, способствующий постоянной восприимчивости к вирусу гепатита B среди китайского населения (этот ген способствует активации IRF3 и экспрессии антивирусных интерферонов, подчеркивая роль врожденного иммунитета в исчезновении вируса). Хроническая инфекция HBV – это динамический процесс, отражающий взаимодействие между репликацией HBV и иммунной реактивностью пациента. Но не все больные с хронической HBV-инфекцией имеют хронический гепатит В. Естественное течение хронической HBV-инфекции делят на пять этапов, принимая во внимание наличие HBeAg, уровень ДНК вируса гепатита B, уровень активности АЛТ и, в конечном итоге, наличие или отсутствие элементов воспаления в печени (Таблица 1, 2). Новая номенклатура основана на наличии признаков двух основных характеристик хронической инфекции: инфекции и гепатита. Однако, несмотря на эту номенклатуру, есть значительное количество пациентов, которых невозможно определить в одну из фаз заболевания, беря во внимание определенные маркеры репликации HBV-инфекции, а также маркеры активности болезни. Последовательное изучение уровней HBeAg, ДНК HBV и АЛТ в сыворотке не позволяют отнести некоторых пациентов к одной из фаз, именно поэтому результаты должны быть индивидуализированы. Фазы хронической HBV-инфекции не должны быть обязательно последовательны. ТАБЛИЦА 1 Маркеры HBV-инфекции Патология печени Биохимические параметры: ALT Маркеры фиброза: неинвазивные маркеры фиброза (эластография или биомаркеры), или биопсия печени в отдельных случаях ТАБЛИЦА 2 Маркеры HBeAg-положительные HBeAg-отрицательные Хроническая инфекция Хронический гепатит Хроническая инфекция Хронический гепатит Высокий или средний показатель В пределах нормы В пределах нормы Стадия патологии печени Отсутствует или отмечается незначительная симптоматика Умеренная или отмечаются симптомы тяжелой патологии Отсутствует или отмечается незначительная симптоматика Умеренная или отмечаются симптомы тяжелой патологии Фаза иммунной реактивности Фаза неактивного носительства * - длительно или периодически ** - у некоторых пациентов показатель анализа на ДНК HBV от 2000 до 20 000 МЕ/мл, при этом у них отсутствуют признаки хронического гепатита HBeAg-положительный хронический гепатит B характеризуется наличием HBeAg в сыворотке, высоким показателем уровня ДНК HBV и повышенной активностью АЛТ. В печени наблюдается умеренные или выраженные воспалительно-некротические изменения, признаки быстро прогрессирующего фиброза. Эта фаза наблюдается спустя нескольких лет после первой фазы, чаще всего встречается у лиц, инфицированных во взрослом возрасте. Завершение этой фазы бывает различным. Большинство пациентов могут достичь сероконверсию HBeAg, подавление ДНК HBV и переход в HBeAg-отрицательную фазу инфицирования. Иные пациенты переходят в HBeAg-отрицательную фазу хронической HBV-инфекции. У некоторых пациентов наблюдается уровень ДНК HBV более 2000 МЕ/мл (как правило, ниже 20 000 МЕ/мл) при стабильной нормальной активности АЛТ, минимальные воспалительно-некротические изменения, минимальные проявления фиброза. У большинства таких пациентов риск развития цирроза или рака печени очень низкий, если болезнь останавливается на этой фазе болезни, но обычно болезнь переходит в хроническую стадию. Элиминация HBsAg и сероконверсия к анти-HBs может происходить спонтанно в 1–3 % случаев в год. Обычно в сыворотке обнаруживается низкий уровень HBsAg ( B, специфические мутации) Кроме этого, вышеуказанные факторы влияют на прогрессирование цирроза у пациентов не получивших противовирусного лечения. Специалисты разработали шкалы для оценки риска развития рака печени у пациентов с хронической HBV-инфекцией: GAG-HCC (Guide with Age, Gender, HBV DNA, Core Promoter Mutations and Cirrhosis-HCC), CU-HCC (Chinese University-HCC) и REACH-B (Risk Estimation for Hepatocellular Carcinoma in Chronic Hepatitis B) (методики разработаны и проверены на азиатских пациентах с HBV-инфекцией, которые не получали лечения). К сожалению, ни одна из этих шкал, не оказалась эффективной в прогнозировании риска развития гепатоцеллюлярной карциномы, включая исследования, проведенные на кавказских пациентах с хронической HBV-инфекцией. Также, недавно разработанная и проверена новая шкала PAGE-B, позволяющая с высокой вероятностью определяет риск развития рака печени у пациентов, которые на протяжении 5-ти лет получали лечение Энтекавиром или Тенофовиром , в частности у кавказских и европейских пациентов. Эта шкала может быть легко применена в клинической практике, поскольку она основана на широкодоступных параметрах (таких как, показатель уровня тромбоцитов, возраст, пол). Кроме этого, шкала PAGE-B, вероятно, дает возможность определить риск развития рака печени у пациентов, которые не получали какого-либо лечения. Оценка тяжести состояния пациентов с хронической HBV-инфекцией включает в себя полный анамнез истории болезни, объективный осмотр, оценку активности и тяжести патологии печени и определение маркеров HBV-инфекции (таблица 1, 2). Кроме того, все родственники первой линии и все половые партнеры больных хронической HBV-инфекцией должны быть обследованы для выявления серологических маркеров HBV (HBsAg, Анти-HBs, анти-HBc) и в последствии должны быть вакцинированы, если результаты анализов отрицательные. Читайте также:
|
