Цитомегаловирусная инфекция и туберкулез
В статье проанализированы опубликованные данные по вопросам адекватной диагностики антенатальной и постнатальной цитомегаловирусной инфекции (ЦМВИ), а также лечению острых ЦМВИ у беременной, плода и новорожденного. Представлены отечественные клинические р
The article gives analysis of the data on the issues of relevance of diagnostics of antenatal and postnatal cytomegaloviral infection (CMVI), as well as treatment of acute CMVI in the pregnant, fetus and newborns. National clinical guidelines on diagnostics and treatment of congenital CMVI developed by the Russian Association of antenatal medicine in 2016, were presented; as well as the first unofficial international guidelines on the issues of diagnostics and treatment of congenital CMVI.
Цитомегаловирус (ЦМВ) — чрезвычайно распространенный вирус, поражающий людей всех возрастов и формирующий пожизненную персистенцию в организме инфицированного человека. Считается, что в большинстве случаев персистенция начинается в ранние годы жизни и протекает латентно, не оказывая выраженного патологического влияния на состояние здоровья инфицированного. С другой стороны, доказано, что персистенция вируса может сопровождаться хроническим воспалением, формировать разнообразные многочисленные иммунные дисфункции и определять развитие вторичных иммунных, аутоиммунных и дегенеративных нарушений. Различного рода иммунокомпрометации могут приводить к рецидивам размножения вируса и многообразным клиническим проявлениям с поражением любых органов и систем в любом возрасте.
Особое значение имеют врожденные инфекции детей, которые отличаются высоким риском развития тяжелых генерализованных форм и инвалидизирующих исходов заболевания, таких как потеря слуха, зрения, умственная отсталость, микроцефалия, судорожный синдром и пр. Такие пожизненные проблемы со здоровьем развиваются примерно у каждого пятого ребенка с врожденной цитомегаловирусной инфекцией (ЦМВИ), что определяет потребность в своевременном пренатальном выявлении беременных и плодов с высоким риском развития врожденной ЦМВИ и ранней диагностике и лечении инфекций у новорожденных.
Теоретические дискуссии по вопросам адекватной диагностики антенатальной и постнатальной ЦМВИ, а также лечению острых ЦМВИ у беременной, плода и новорожденного продолжаются с 1990-х гг., но отсутствие единых руководящих принципов затрудняет практическую работу врачей. Российской ассоциацией специалистов перинатальной медицины в 2016 г. выработаны отечественные клинические рекомендации по диагностике и лечению врожденной ЦМВИ. Созданная в рамках 5-й Международной конференции по ЦМВИ (Брисбен, Австралия, 19 апреля 2015) международная группа экспертов на основе консенсусных дискуссий и обзора литературы выработала первые неофициальные международные рекомендации по вопросам диагностики и лечения врожденной ЦМВИ, которые опубликованы в Lancet Infect Dis в марте 2017. Все эти рекомендации будут нуждаться в постоянном обновлении по мере поступления дополнительных данных.
ЦМВ — двухцепочечный ДНК-вирус, член семейства герпес-вирусов (β-герпесвирус человека). Синтез вирусного генома ДНК происходит в ядре клетки-хозяина. Исследования последних лет подтверждают гипотезу о том, что штаммы ЦМВ могут варьировать в их вирулентности, тропизме и патогенном потенциале, который, в свою очередь, вероятно, связан с генетической изменчивостью ключевых для патогенеза генов. Внешняя оболочка вируса содержит множественные гликопротеины, кодируемые вирусом. Гликопротеин B и гликопротеин H, по-видимому, являются основными факторами для формирования гуморального иммунитета — антитела к ним способны нейтрализовать вирус. Эти гликопротеины используют сегодня при разработке анти-ЦМВ-вакцин [3].
Вирус распространяется различными способами: через продукты крови (переливание, трансплантация органов), грудное вскармливание, пролиферацию в местах контактов (кожа, любые слизистые оболочки), перинатально и половым путем. ЦМВИ может протекать в виде первичной инфекции ранее неинфицированных (серонегативных) пациентов, реинфекции или реактивации у инфицированных (серопозитивных) людей; может вызывать острое, латентное и хроническое течение врожденных или приобретенных форм болезни [4].
При острой ЦМВ-инфекции могут поражаться практически все типы клеток человеческого организма — эндотелиальные клетки, эпителиальные клетки, клетки гладкой мускулатуры, фибробласты, нейронные клетки, гепатоциты, трофобласты, моноциты/макрофаги, дендритные клетки и пр. Все типы клеток поражаются и в мозге: нейроны, астроциты, клетки эпендимы, выстилающие желудочки, макроглия, эндотелий капилляров, оболочек, микроглия, сплетения сосудистой оболочки, дендриты и аксоны — т. е. вирус в мозге не имеет избирательной клеточной цели, что объясняет многообразие клинических форм поражения нервной системы у больных [5].
Считается, что ЦМВ реплицируется в эндотелиальных клетках с низкой скоростью, вызывая преимущественно подострые инфекции, однако истинная скорость репликации вируса в клетках определяется эффективностью цитотоксического Т-клеточного иммунитета и степенью иммуносупрессии хозяина. Так, например, на моделях ЦМВИ у животных продемонстрировано, что отсутствие CD4 Т-клеток сопровождалось более тяжелым и стремительным заболеванием ЦМВИ. Известно также, что ВИЧ-инфицированные новорожденные имеют очень высокую частоту врожденной ЦМВИ с высоким риском смерти, неврологических дефектов и прогрессии ВИЧ-инфекции [6–7].
Особое свойство ЦМВИ — способность вызывать депрессию практически всех звеньев иммунитета, резко угнетать продукцию интерферонов (ИНФ), в первую очередь ИНФ-α. Внедрение ЦМВ приводит к иммунной перестройке в виде снижения реакции лимфоцитов на вирусы в связи с угнетением экспрессии антигена макрофагами, подавлением пролиферативной активности лимфоцитов (что коррелирует с тяжестью болезни), угнетением фагоцитарной активности и завершенности фагоцитоза [7].
Доказано, что и первичные и латентные ЦМВИ сами могут индуцировать хронические воспалительные системные реакции с устойчивой иммунной активацией, запускать и поддерживать аутоиммунные процессы, усиливать аллореактивность Т-клеток после трансплантации и, возможно, участвовать в комплексе причин повышения частоты нейродегенеративных состояний с возрастом человека (Jones R. P. The debility cascade in neurological degenerative disease). Установлено также, что ЦМВ-индуцированные иммунные изменения в пожилом возрасте могут отвечать, например, за замедленную элиминацию вируса гриппа из легких, сниженный поствакцинальный иммунитет на гриппозные вакцины, измененную реакцию организма на терапию интерферонами [8].
Многие годы риск развития врожденных инфекций плода ассоциировали преимущественно с первичной инфекцией матери, однако к настоящему моменту не вызывает сомнения, что большая доля врожденных ЦМВИ (до 75%) встречается в условиях рецидивирующей во время беременности материнской инфекции. Допускаются также и экзогенные реинфекции с новыми штаммами ЦМВ — доказательства основываются на молекулярных данных, подтверждающих получение нового штамма вируса.
Вместе с тем степень риска вертикального инфицирования плода в условиях первичной инфекции матери рассматривают по-прежнему как чрезвычайно высокую — в 30–50% случаев острой первичной инфекции беременной развивается врожденная инфекция ребенка. Показано, что ранее существовавший материнский иммунитет хоть и не гарантирует полной защиты, тем не менее обеспечивает снижение риска врожденной ЦМВИ при следующих беременностях на 69% [9].
Недавними исследованиями установлено, что ЦМВ может поражать амниотическую мембрану, ухудшая цитотрофобласт-индуцированный лимфангиогенез и ремоделирование сосудов в плаценте и задерживая правильное развитие клеток — предшественников трофобласта, одновременно вызывает врожденную провоспалительную иммунную реакцию. Это приводит к гипоксии плода, задержке внутриутробного развития и возможным последующим гипоксическим повреждениям головного мозга. Степень поражения плода определяется сроками антенатального инфицирования и вирусной нагрузкой в размножающихся клетках — чем меньше гестационный возраст, тем более выражена альтерация (разрушение) тканей с формированием пороков развития [10]. Особенно быстро ЦМВ достигает максимума в астроцитарных и глиальных клетках, при этом максимальная экспрессия вируса найдена в глиальных клетках развивающегося мозга мышат (что объясняет микрогирию, микроцефалию и другие пороки ЦМВ-инфицированного мозга детей). По мере увеличения срока гестации в клинической картине инфекционного заболевания плода преобладают симптомы системного воспаления с выраженной пролиферацией и экссудацией. У 1/3 умерших от ЦМВИ новорожденных (из них 60% — недоношенные) при морфологическом исследовании выявляют различные пороки развития. У 43% — признаки генерализованной внутриутробной инфекции с геморрагическими и ишемическими инфарктами (в том числе в головном и спинном мозге) [11].
Способность вируса реплицироваться в любых клетках человеческого организма определяет многообразие клинических форм болезни; ЦМВ может вызывать как генерализованные инфекции, так и поражения отдельных органов: печени, головного мозга, сердца, легких, мочеполовых органов, желудочно-кишечного тракта и др.
У беременных острая первичная ЦМВИ протекает чаще бессимптомно (25–50%) или малосимптомно — с неспецифическими проявлениями (обычно лихорадка, астения и головная боль).
Как первичная, так и рецидивирующая ЦМВИ матери может стать причиной антенатальных ультразвуковых признаков поражения плода в результате трансплацентарной инфекции. Самые частые УЗИ-признаки: задержка роста плода, вентрикуломегалия, микроцефалия, перивентрикулярная гиперэхогенность, кальцификаты в мозге, плевральный выпот или асцит, гепатоспленомегалия, гиперэхогенный кишечник и мекониальный илеус и др. Эти УЗИ-аномалии эмбриона прогнозируют тяжелую генерализованную манифестную врожденную ЦМВИ новорожденного с высоким риском формирования инвалидизирующих исходов болезни и смерти. Поэтому первичная острая ЦМВИ во время беременности может являться показанием к ее искусственному прерыванию. Установлено, что около 4% детей с антенатальной ЦМВИ умрут в утробе матери или вскоре после рождения, среди остальных около 60% будут иметь когнитивные дефекты, нейросенсорную потерю слуха и другие неврологические и прочие проблемы [11–12].
Сегодня установлено также, что нейросенсорная тугоухость является прогрессирующим заболеванием и может формироваться в течение 5–6 лет жизни даже у детей, родившихся с бессимптомной ЦМВИ (это связывают с многолетней репликацией ЦМВ в перилимфе), что требует соответствующей длительности наблюдения ребенка.
При инфицировании в поздние сроки гестации ЦМВИ у новорожденного может проявляться и как генерализованная инфекция, и как поражение отдельных органов с нетяжелыми транзиторными симптомами болезни, например, умеренной гепатомегалией, изолированным снижением количества тромбоцитов или повышенным уровнем аланинаминотрансферазы. Возможна и клинически бессимптомная ЦМВИ с изолированной нейросенсорной тугоухостью.
У 10% всех новорожденных в течение первого месяца жизни возникают инфекционные заболевания в результате в основном семейных контактов, в том числе грудного вскармливания. Экскреция ЦМВ с грудным молоком в течение первых недель после родов бывает низкой, достигает максимума к 4–8 неделям, завершается к 9–12 неделям. Считается, что риск трансмиссии вируса коррелирует с вирусной нагрузкой в молоке, передача максимальна при высокой экскреции. У доношенных детей в результате инфицирования ЦМВ через молоко матери формируется, как правило, субклиническое течение инфекции без остаточных явлений; в клинической картине более вероятно развитие энтероколита и транзиторного холестатического гепатита с минимальным цитолизом. Недоношенные дети (вес
И. Я. Извекова 1 , доктор медицинских наук, профессор
М. А. Михайленко
Е. И. Краснова, доктор медицинских наук, профессор
ФГБОУ ВО НГМУ МЗ РФ, Новосибирск
Цитомегаловирусная инфекция в практике врача: современный алгоритм диагностики и лечения/ И. Я. Извекова, М. А. Михайленко, Е. И. Краснова
Для цитирования: Лечащий врач № 4/2018; Номера страниц в выпуске: 90-95
Теги: новорожденные, беременность, инфекция, персистирование
Аннотация научной статьи по фундаментальной медицине, автор научной работы — Казанова А.С., Лавров В.Ф., Пантелеев А.В., Лядова И.В.
Похожие темы научных работ по фундаментальной медицине , автор научной работы — Казанова А.С., Лавров В.Ф., Пантелеев А.В., Лядова И.В.
Association of Tuberculosis and Infections of Herpes Simplex, Varicella Zoster Viruses and Cytomegalovirus
Ассоциация туберкулеза и инфекций, вызванных вирусами простого герпеса, Varicella zoster и цитомегаловирусом
А.С. Казанова1 2 ([email protected]), В.Ф. Лавров13, А.В. Пантелеев2, И.В. Лядова2
Доля лиц со спонтанной секрецией IgG к ВПГ, VZV и ЦМВ в культуре МНК в группе больных туберкулезом, а также среди здоровых доноров, в том числе находящихся в контакте с больными ТБ (работники стационара) и не имеющих соответствующего контакта с выделителями M. tuberculosis, отражена в таблице 1.
Необходимо отметить, что у части испытуемых в группе здоровых доноров без клинических признаков вирусной инфекции, независимо от того, находились ли они длительное время в условиях туберкулезного стационара (работники отделений) или нет, наблюдалась спонтанная секреция анти-ВПГ (16,1%), анти-VZV (8,1%) или анти-ЦМВ IgG (19,4%), что указывало на активно протекающую субклиническую герпес-вирусную инфекцию. Таким
Частота инфекции, вызванной вирусом простого герпеса (ВПГ), вирусом Varicella zoster (VZV)
и цитомегаловирусом (ЦМВ) в группе больных туберкулезом легких и контрольной группе
Инфекция Больные туберкулезом легких Контрольная группа доноров
n % ± m% n % ± m% n % ± m% n % ± m%
ВПГ 18 40 ± 7,4% 10 16,1 ± 4,7%* 4 16 ± 7,5% * 6 16,7 ± 6,3% *
VZV 8 17,8 ± 5,8% 5 8,1 ± 3,5% 2 8 ± 5,5% 3 8,1 ± 4,5%
ЦМВ 24 53,3 ± 7,5% 12 19,4 ± 5,1%* 5 20 ± 8,7% * 7 18,9 ± 6,5% *
VZV и/или ВПГ и/или ЦМВ 28 62,2 ± 7,4% 20 32,3 ± 6%* 9 36 ± 9,8% 11 29, ± 7,6%*
> одного вируса 18 40 ± 7,4% 7 11,3 ± 4,1%* 2 8 ± 5,5%* 5 13,5 ± 5,7%*
Примечание:*достоверные различия по сравнению с группой больных туберкулезом (p Не можете найти то, что вам нужно? Попробуйте сервис подбора литературы.
ЦМВ, ед.ОП 0,805 ± 0,146 0,576 ± 0,12 0,533 ± 0,107 0,607 ± 0,199
Примечание: * достоверные различия по сравнению с группой больных туберкулезом p s palsy. J. Med. Virol. 1998; 54 (3): 162 - 166.
R lle A., Olweus J. Dendritic cells in cytomegalovirus infection: viral evasion and host countermeasures.ARMIS. 2009; 117 (5 - 6): 413 - 426. McNab F.W., Ewbank J., Howes A., Moreira-Teixeira L., Martirosyan A., Ghilardi N. et al. Type I IFN induces IL-10 Rroduction in an IL-27-independent manner and blocks responsiveness to IFN-y for production of IL-12 and bacterial killing in Mycobacterium tuberculosis-infected macrophages. J. Immunol. 2014 Sep 3. pii: 1401088.
Wang Q., Liu S., Tang Y., Liu Q., Yao Y. MRT64 protein from Mycobacterium tuberculosis inhibitsapoptosis of macrophages through NF-kB-miRNA21-Bcl-2 pathway. RLoS One. 2014 Jul 7; 9 (7): e100949.
Castillo J.R., Kowalik T.F. HCMV infection: modulating the cell cycle and cell death. Int. Rev. Immunol. 2004 Jan-Apr; 23 (1 - 2): 113 - 139.
Cosman D., M llberg J., Sutherland C.L., Chin W., Armitage R., Fanslow W. et al. ULBRs, novel MHC class I-related molecules, bind to CMV glycoprotein UL16
and stimulate NK cytotoxicity through the NKG2D receptor. Immunity. 2001; 14 (2): 123 - 133.
Cebulla C.M., Miller D.M., Zhang Y., Rahill B.M., Zimmerman R., Robinson J.M. et al. Human cytomegalovirus disrupts constitutive MHC class II expression. J. Immunol. 2002; 169 (1): 167 - 176.
Sеnеchal B., Boruchov A.M., Reagan J.L., Hart D.N., Young J.W. Infection of mature monocyte-derived dendritic cells with human cytomegalovirus inhibits stimulation of T-cell proliferation via the release of soluble CD83. Blood. 2004; 103 (11): 4207 - 415.
Narasimhan P., Wood J., Macintyre C.R., Mathai D. Risk factors for tuberculosis. Pulm. Med. 2013; 2013: 828939.
Vendrell J.P, Segondy M., Fournier A.M., Huguet M, Reynes J., Ducos J. et al. Spontaneous in vitro secretion of antibody to cytomegalovirus (CMV) by human peripheral blood mononuclear cells: a new approach to studying the CMV-immune system interaction. J. Infect. Dis. 1991; 164 (1): 1 - 7. Kazanova A.S., Lavrov V.F., Kuzin S.N., Ebralidze L.K., Vedunova S.L., Malyshev N.A. et al. A new method for diagnosis of infection that occurs due to reactivation of Varicella zoster virus. Epidemiology & Vaccinal Prevention. 2012; 4 (65): 57 - 62 (In Russian).
Kazanova A.S., Lavrov V.F., Kuzin S.N., Ebralidze L.K., Vedunova S.L., Malyshev N.A. et al. Comparative evaluation of effectiveness of traditional serologic and modified methods of herpes zoster laboratory diagnostics. Zh. Mikrobiol. Epidemiol. Immunobiol. 2013; 2: 83 - 90 (In Russian).
Kazanova A.S., Borovikova E.A., Fam H.F., Malyshev N.A., Rusanova S.A., Kusina L.E. et al. Evaluation of effectiveness of double-nested PCR and analysis of spontaneous specific antibodies production in diagnosis of infection that occurs due to Varicella zoster virus reactivation. Proceedings of the Conference of young scientists. I.I. Mechnikov's Scientific Research Institute for Vaccines and Sera RAMS. Moscow. 2013: 154 - 164 (In Russian). Kilgore P.E., Kruszon-Moran D., Seward J.F., Jumaan A., Van Loon F.P, Forghani B. et al. Varicella in Americans from NHANES III: implications for control through routine immunization. J. Med. Virol. 2003; 70 (Suppl. 1): 111 - 118.
Smith J.S., Robinson N.J. Age-specific prevalence of infection with herpes simplex virus types 2 and 1: a global review. J. Infect. Dis. 2002; 186 (suppl 1): 3 - 28.
Cannon M.J., Schmid D.S., Hyde T.B. Review of cytomegalovirus seroprevalence and demographic characteristics associated with infection. Rev. Med. Virol. 2010; 20 (4): 202 - 213.
Cannon M.J., Hyde TB, Schmid DS.Review of cytomegalovirus shedding in bodily fluids and relevance to congenital cytomegalovirus infection. Rev. Med. Virol. 2011; 21 (4): 240 - 255.
Kazanova A.S., Borovikova E.A., Lavrov V.F., Sidorov A.V., Silina Yu.M. Subclinical Varicella zoster virus reactivation in healthy donors. Medizinskiy akademicheskiy zhurnal. 2012. Suppl. 323 - 325 (In Russian).
Furuta Y., Fukuda S., Chida E., Takasu T., Ohtani F., Inuyama Y. et al. Reactivation of herpes simplex virus type 1 in patients with Bell>s palsy. J. Med. Virol. 1998; 54 (3): 162 - 166.
R lle A., Olweus J. Dendritic cells in cytomegalovirus infection: viral evasion and host countermeasures.APMIS. 2009; 117 (5 - 6): 413 - 426. McNab F.W., Ewbank J., Howes A., Moreira-Teixeira L., Martirosyan A., Ghilardi N. et al. Type I IFN Induces IL-10 Production in an IL-27-Independent Manner and Blocks Responsiveness to IFN-y for Production of IL-12 and Bacterial Killing in Mycobacterium tuberculosis-Infected Macrophages. J. Immunol. 2014 Sep 3. pii: 1401088.
Wang Q., Liu S., Tang Y., Liu Q., Yao Y. MPT64 protein from Mycobacterium tuberculosis inhibitsapoptosis of macrophages through NF-kB-miRNA21-Bcl-2 pathway.PLoS One. 2014 Jul 7; 9 (7): e100949.
Castillo J.P., Kowalik T.F. HCMV infection: modulating the cell cycle and cell death. Int. Rev. Immunol. 2004 Jan. - Apr.; 23 (1 - 2): 113 - 139. Cosman D., M llberg J., Sutherland C.L., Chin W., Armitage R., Fanslow W. et al. ULBPs, novel MHC class I-related molecules, bind to CMV glycoprotein UL16 and stimulate NK cytotoxicity through the NKG2D receptor. Immunity. 2001; 14 (2): 123 - 133.
Cebulla C.M., Miller D.M., Zhang Y., Rahill B.M., Zimmerman P., Robinson J.M. et al. Human cytomegalovirus disrupts constitutive MHC class II expression. J. Immunol. 2002; 169 (1): 167 - 176.
19. Senechal B., Boruchov A.M., Reagan J.L., Hart D.N., Young J.W. Infection of mature monocyte-derived dendritic cells with human cytomegalovirus inhibits stimulation of T-cell proliferation via the release of soluble CD83. Blood. 2004; 103 (11): 4207 - 415.
Госпитализация при ветряной оспе и опоясывающем герпесе до и после однодозной схемы вакцинации против ветряной оспы в Австралии: экологическое исследование.
Резюме статьи A.E. Heywood, H. Wang, K.K Macartneyb, P. Mclntyreb «Varicella and herpes zoster hospitalizations before and after implementation of one-dose varicella vaccination in Australia: an ecological study«
цель. Изучить тенденции в госпитализации при ветряной оспе и опоясывающем герпесе (ОГ) до и после финансирования в рамках Национальной программы иммунизации по однодозовой схеме вакцинации против ветряной оспы в Австралии.
методы. Данные об охвате вакцинацией против ветряной оспы детей, родившихся с 2001 по 2009 год, были получены из Австралийского реестра иммунизации детей. Основные или иные кодированные сведения о госпитализации из-за ветряной оспы и ОГ были взяты из национальной базы данных о заболеваемостии с 1998 по 2010 год. Была проведена оценка тенденций в сфере госпитализации представителей разных возрастных групп и лиц с разным статусом принадлежности к коренному населению. Соотношения коэффициентов заболеваемости (СКЗ) были рассчитаны для периодов до и после выделения финансирования в рамках программы иммунизации.
результаты. В первый год реализации финансируемой программы иммунизации охват вакцинацией против ветряной оспы достиг 75% среди детей в возрасте 24 месяцев и более 80% - в возрасте 60 месяцев. По сравнению с довакцинальным периодом показатель госпитализации при ветряной оспе в период реализации финансируемой программы был значительно ниже для возрастных групп в
вывод. Быстрое достижение высокого уровня охвата прививками против ветряной оспы привело к снижению показателя госпитализаций не только в целевой возрастной группе, особенно в группе детей коренных народов, но и в нецелевых возрастных группах без увлечения числа госпитализаций из-за ОГ. Это указывает на то, что высокий охват однодозной вакциной против ветряной оспы может оказывать существенное положительное влияние на противодействие этому тяжелому заболеванию.
Источник: Bull World Health Organ. 2014; 92: 593 - 604. Doi: 10.2471/BLT.13.132142
Цитомегаловирус (ЦМВ) или вирус герпеса 5 типа, – ДНК-содержащий вирус Cytomegalovirus hominis семейства Herpesviridae подсемейства Betaherpesvirinae. Цитомегаловирусная инфекция (ЦМВИ) человека – хроническая антропонозная болезнь вирусной этиологии, характеризующаяся многообразием форм патологического процесса и клинических проявлений – от латентной инфекции до клинически выраженного генерализованного заболевания. Заболевание ЦМВИ классифицируют в зависимости от сроков и механизмов заражения (врожденная и приобретенная инфекция, пренатальная, интранатальная и постнатальная), степени активности вируса (латентная, персистирующая и реактивированная инфекция), первичного или повторного заражения (острая инфекция, реактивация вируса и реинфекция).
Отличительными особенностями инфекции являются возможность ЦМВ персистировать во многих органах и способность его к инфицированию практически всех клеток организма человека, что предопределяет многообразие клинических проявлений, как при врожденной, так и приобретенной формах инфекции. ЦМВ рассматривается в качестве основного возбудителя внутриутробной инфекции, имеющей самые различные исходы: от инфицирования без реализации инфекции, формирования пороков развития и заболевания новорожденных до гибели плода и мертворождения.
ЦМВИ – типичный антропоноз. Источником инфекции является больной человек либо вирусоноситель. Пути передачи: вертикальный, половой, воздушнокапельный, фекально-оральный, артифициальный (парентеральный). Факторами передачи являются кровь, цервикальный и вагинальный секреты, сперма, женское молоко. Вирус выделяется с мочой, фекалиями, слюной, мокротой, в меньшей степени – со слезной жидкостью. Заражение может происходить также при переливании крови, трансплантации органов и тканей. Цитомегалия — широко распространенная инфекция, среди взрослого населения РФ у 73–98% обнаружены АТ-ЦМВ.
ЦМВИ относится к оппортунистическим инфекциям, особую опасность представляет для больных с иммунодефицитами различной природы. Иммуносупрессия приводит к реактивации латентной инфекции и развитию манифестных вариантов болезни с поражением различных органов и систем, способных привести к летальному исходу. Манифестная ЦМВИ занимает одно из первых мест в структуре оппортунистических заболеваний у ВИЧ-инфицированных пациентов. Данная патология встречается у 20–40% больных СПИДом, не получающих антиретровирусной терапии. Клинически выраженная ЦМВИ — одно из серьезных инфекционных осложнений при трансплантации органов, инфекция обостряет процессы, приводящие к реакции отторжения трансплантата.
При персистенции ЦМВ в организме человека выделяют две стадии, которые сменяют друг друга – продуктивную (с репликацией вируса) и латентную. Выход вируса из латентной стадии означает реактивацию, что может быть предопределено снижением иммунорезистентности либо появлением иных факторов, способствующих его репродукции. Выявление прямых маркеров репликации вируса (виремия, ДНК или АГ) свидетельствует о наличии инфекции.
При первичном заражении на 5–7 день вырабатываются АТ IgM, через 10–14 дней – низкоавидные АТ IgG, затем постепенно авидность этих АТ увеличивается, они становятся высокоавидными. АТ IgM исчезают через один месяц, низкоавидные АТ IgG – через 1–3 месяца, высокоавидные АТ IgG циркулируют в крови носителя пожизненно. При первичном инфицировании в стадии “серологического окна”, до начала синтеза АТ, происходит активная репликация вируса, в этот период единственным маркером инфекции является ДНК вируса в крови. При реактивации возможно появление АТ IgM и/или IgA, а также низкоавидных АТ IgG; в пик реактивации выявляются ДНК либо АГ ЦМВ в плазме крови.
Решающим условием антенатальной ЦМВИ является виремия у матери вследствие первичного или повторного заражением вирусом или его реактивации. ЦМВ способен преодолевать плацентарный барьер и поражать плод в различные сроки беременности, вызывая врожденную инфекцию. По данным различных авторов, активная форма ЦМВИ выявляется у женщин с отягощенным акушерским анамнезом в 35–60% случаев. Входными воротами для вируса в антенатальном и интранатальном периодах течения беременности могут быть плацента и плодные оболочки, в неонатальном периоде и позже – дыхательные пути и пищеварительный тракт, возможно заражение и через кровь.
ЦМВ обладает преимущественно нейротропным, эпителиотропным, гепатотропным и кардиотропным действием на плод. Его воздействие может быть и опосредованным, приводящим к различным нарушениям в плаценте: расстройству маточно- плацентарного кровообращения, отклонению в эволюционном формировании плаценты. Клиническим эквивалентом этих расстройств могут быть сокращение продолжительности беременности и преждевременное родоразрешение, рождение детей с симптомами перенесенной гипоксии или признаками внутриутробной гипотрофии, общая задержка внутриутробного развития.
Наибольшее значение для развития ранних перинатальных поражений плода имеет гематогенный путь инфицирования. Кроме того, для интранатальных и более поздних поражений характерными являются вертикальный и контактный пути передачи ЦМВ, нередки также случаи смешанного инфицирования. Острая ЦМВИ может протекать в виде генерализованной формы с присоединением вторичных инфекций и иметь летальный исход уже в первые недели жизни ребенка. При инфицировании плода во время реактивации латентной ЦМВИ чаще имеют место поздние проявления инфекции в виде нарушений зрения, слуха, задержки психического развития, двигательных нарушений. При отсутствии выраженных иммунологических нарушений острая ЦМВИ переходит в латентную с пожизненным присутствием вируса в организме человека. Развитие иммуносупрессии, в частности связанной с ВИЧ-инфекцией, ведет к возобновлению репликации ЦМВ, появлению вируса в крови и манифестации заболевания. Летальность больных ВИЧ-инфекцией, страдающих ЦМВИ, составляет 25–27%.
Клинический диагноз ЦМВ-инфекции требует обязательного лабораторного подтверждения. Выявление в крови пациента АТ-ЦМВ IgМ и/или IgG недостаточно ни для установления факта активной репликации ЦМВ, ни для подтверждения манифестной формы заболевания.
Показания к обследованию
- Женщины, планирующие беременность;
- женщины с отягощенным акушерским анамнезом (перинатальные потери, рождение ребенка с врожденными пороками развития);
- беременные женщины (в первую очередь имеющие УЗИ-признаки внутриутробной инфекции, лимфоаденопатии, лихорадку, гепатит и гепатоспленомегалию неясного генеза);
- беременные женщины с иммунодефицитом, в т. ч. с ВИЧ-инфекцией;
- матери, родившие ребенка с признаками внутриутробной инфекцией или врожденными пороками развития;
- дети, имеющие симптоматику врожденной инфекции, пороки развития или рожденные женщинами из группы риска по внутриутробной передаче ЦМВ;
- пациенты (в первую очередь новорожденные) с сепсисом, гепатитами, менингоэнцефалитом, пневмонией, поражением ЖКТ;
- пациенты с наличием иммунодефицита с клинической картиной органных или генерализованных поражений.
- Врожденная ЦМВИ – краснуха, токсоплазмоз, неонатальный герпес, сифилис, бактериальная инфекция, гемолитическая болезнь новорожденных, родовая травма, наследственные синдромы;
- мононуклеозоподобное заболевание – инфекции, вызываемые вирусом Эпштейна-Барр, герпес-вирусами 6 и 7 типов, острая ВИЧ-инфекция, стрептококковый тонзиллит, дебют острого лейкоза;
- заболевание органов дыхания у детей раннего возраста – коклюш, бактериальный трахеит или трахеобронхит, РС-вирусной инфекция, герпетический трахеобронхит;
- у больных с иммунодефицитом – пневмоцистная пневмония, туберкулез, токсоплазмоз, микоплазменная пневмония, грибковые и герпетические инфекции, бактериальный сепсис, лимфопролиферативные заболевания, ВИЧ-энцефалит, нейросифилис, прогрессирующая многоочаговая лейкоэнцефалопатия;
- полинейропатия и полирадикулопатия – полирадикулопатия, вызванная герпесвирусами 2 и 6 типов, синдром Гийена-Барре, токсическая полинейропатия, связанная с приемом лекарственных средств, алкоголя, наркотических психотропных веществ.
Этиологическая лабораторная диагностика включает микроскопические исследования, выявление возбудителя в культуре клеток, обнаружение АГ или ДНК, определение АТ IgM, IgА, IgG, авидности АТ IgG.
Материал для исследования
- Кровь (сыворотка, плазма), лейкоциты крови, моча, слюна, СМЖ – культуральные исследования, выявление ДНК;
- пуповинная кровь, амниотическая жидкость – выявление ДНК;
- слюна, моча – выявление АГ;
- сыворотка/плазма крови – определение АТ.
Для обнаружения АГ вируса в слюне и моче используют метод РИФ, по количеству светящихся клеток можно приблизительно оценить интенсивность выделения вируса. В связи с персистенцией ЦМВ обнаружение АГ не указывает на активность инфекционного процесса, для ее оценки требуются дополнительные исследования – выявление отдельных АГ вируса (р55, рр65 и др.).
При проведении микроскопического исследования (световая микроскопия) основными морфологическими признаками ЦМВИ являются гигантские клетки с внутриядерными включениями (цитомегалы). Их можно обнаружить в эпителии почечных канальцев, желчных протоках, выводных протоках слюнных желез, поджелудочной железы, ткани легких, клетках глии, нейронах, эндотелиоцитах. Наличие таких клеток указывает на репродукцию вируса, однако они обнаруживаются не во всех случаях активной инфекции. Диагностическая чувствительность метода не превышает 50%.
Определение специфических АТ к вирусу помогает в распознавании заражения человека ЦМВ, но ввиду длительного периода нарастания титра АТ от момента инфицирования, последующего долгого сохранения их в крови, трансплацентарного перехода АТ IgG от матери к плоду (выявляются у ребенка до 1,5 лет) диагностическая ценность исследования ограничена. При наблюдении в динамике (2–4 недели) повышение титра АТ IgG в 4 раза указывает на активную ЦМВИ. Однако необходимость длительного периода наблюдения (до 4 недель) и возможность сохранения повышенного титра АТ на протяжении ряда лет лимитирует использование такого подхода к диагностике.
Дополнительным исследованием при поражении мозга, вызванного ЦМВ, может быть параллельное обнаружение АТ IgG в периферической крови и СМЖ методом ИФА с последующим расчетом их соотношения. Значение соотношения позволяет выявить интратекальную продукцию АТ и соответственно вовлечение в инфекционный процесс ЦНС.
Иммуноблот позволяет детектировать АТ IgM и IgG к отдельным белкам ЦМВ, подтвердить специфичность исследования, следить в динамике за появлением и исчезновением отдельных белков, что имеет высокое диагностическое и прогностическое значение. Наличие АТ к отдельным АГ вируса подтверждает формирование иммунного ответа к ЦМВ.
Показания к применению различных лабораторных исследований и интерпретация их результатов у разных категорий обследуемых
Диагностика первичного заражения, в т. ч. в период беременности, возможна только у пациентов, в крови которых отсутствуют АТ-ЦМВ. Независимо от клинических вариантов заболевания, при первичной ЦМВИ выявляются прямые (присутствие вируса, его ДНК или АГ) и косвенные (АТ-ЦМВ) лабораторные маркеры активной репликации ЦМВ. При обследовании больных при подозрении на активную ЦМВИ и манифестную форму заболевания (ЦМВ-болезнь) необходимо количественное определение содержания ДНК ЦМВ в крови. Определение ДНК ЦМВ в ликворе, плевральной жидкости, БАЛЖ, биоптатах бронхов, биоптатов органов выполняют при наличии соответствующей органной патологии.
Выявление прямых маркеров репликации вируса (виремия, ДНК или АГ) свидетельствует о наличии инфекции. Выявление ДНК ЦМВ или АГ вируса в крови беременной женщины – основной маркер высокого риска заражения плода и развития врожденной ЦМВИ.
Отсутствие АТ-ЦМВ IgM, IgА и IgG означает отсутствие ЦМВ в организме. Однако у лиц с выраженным иммунодефицитом при активной репликации ЦМВ продукция специфических АТ может быть снижена до неопределяемого уровня.
Выявление АТ-ЦМВ разных классов позволяет определить фазы инфекционного процесса (репликативная или латентная). АТ IgM чаще оценивают как маркер первичной герпес-вирусной инфекции. При выявлении АТ IgM для подтверждения инфицирования ЦМВ рекомендуются дополнительные исследования: определение АТ IgА или авидности АТ IgG, выявление АТ к отдельным белкам с использованием иммуноблота; повторное обследование женщины или ребенка через 2 недели. Выявление АТ IgА и(или) низкоавидных АТ IgG подтверждает наличие инфекции. При повторном выявлении АТ IgM и отсутствии IgА и(или) низкоавидных IgG результат выявления АТ IgM считают ложноположительным.
Выявление АТ IgM и IgG к предранним белкам-антигенам и низкоавидных АТ IgG свидетельствует о первичном инфекционном процессе.
Обнаружение только АТ IgG не позволяет охарактеризовать период заболевания. При наличии иммуносупрессии классического (4-х кратного) увеличения АТ IgG во время рецидива не наблюдают.
Установление факта инфицирования плода осуществляется на основании обнаружения ДНК ЦМВ. Выбор биологического материала определяется с учетом срока гестации, обусловливающего возможность проведения того или иного метода инвазивной пренатальной диагностики: амниотическая жидкость – 16–23 недели, пуповинная кровь – 20–24 недели. Косвенным подтверждением факта инфицирования плода является обнаружение АТ IgM и/или АТ IgА в пуповинной крови (проведение исследования возможно с 22 недели беременности).
Лабораторная диагностика врожденной ЦМВИ основана на обнаружении ЦМВ, его ДНК или АГ в различном биологическом материале (периферическая кровь, моча, слюна, смывы и мазки от ротоглотки, СМЖ) и выявлении в сыворотке или плазме крови АТ IgМ и IgА в течение первых 7 дней после рождения. Проведение исследования в более поздние сроки не позволяет дифференцировать врожденную и приобретенную инфекцию. Выявление ДНК ЦМВ или АГ вируса в крови, моче, соскобах со слизистой ротовой полости через 4–6 недель жизни ребенка при отсутствии вируса в первые 2 недели говорит об интранатальном или раннем постанатальном заражении. Подтверждением манифестной ЦМВИ у детей первых месяцев жизни является наличие ДНК ЦМВ в крови.
При сомнительных результатах дополнительную диагностическую информацию может дать выявление АТ IgМ к отдельным белкам-антигенам вируса методом иммуноблота. Отсутствие АТ-ЦМВ у детей с врожденной ЦМВИ может быть связано с развитием иммунологической толерантности к АГ вируса цитомегалии (инфицирование ЦМВ не сопровождается эффективным синтезом АТ-ЦМВ).
Выявление АТ IgG в сыворотке крови новорожденного без сопоставления с уровнем АТ в крови матери не является диагностически значимым вследствие возможности их трансплацентарного переноса из материнского организма. Только при динамическом (с интервалом в 14–21 день) сравнении уровня АТ IgG новорожденного ребенка с уровнем АТ IgG в крови матери можно судить об их природе. Если титры АТ IgG у ребенка при рождении равны материнским, а при повторном исследовании через 3–4 недели снижаются приблизительно в 1,5–2 раза, то АТ, выявленные у ребенка, являются материнскими.
Скрининг беременных женщин – выявление АТ IgМ и низкоавидных АТ IgG. Для исключения реактивации целесообразно определение АТ IgА и низкоавидных АТ IgG.
Обследование больных с наличием иммунодефицита при подозрении на активную ЦМВИ и манифестную форму заболевания (ЦМВ-болезнь) включает гистологическое исследование биопсийных материалов для выявление цитомегалов (окраска гематоксилином и эозином), обнаружение ДНК ЦМВ в ликворе, плевральной жидкости, БАЛ, биоптатах бронхов, биоптатов внутренних органов при наличии соответствующей органной патологии; выявление АГ ЦМВ в крови, определение концентрации ДНК ЦМВ в крови методом ПЦР. В диагностике ЦМВИ у ВИЧинфицированных наиболее информативно наличие в крови ДНК ЦМВ в высокой концентрации (в плазме крови >10000 копий/мл, в лейкоцитах > 1000 копий/ 105 лейкоцитов).
Продолжая использовать наш сайт, вы даете согласие на обработку файлов cookie, пользовательских данных (сведения о местоположении; тип и версия ОС; тип и версия Браузера; тип устройства и разрешение его экрана; источник откуда пришел на сайт пользователь; с какого сайта или по какой рекламе; язык ОС и Браузера; какие страницы открывает и на какие кнопки нажимает пользователь; ip-адрес) в целях функционирования сайта, проведения ретаргетинга и проведения статистических исследований и обзоров. Если вы не хотите, чтобы ваши данные обрабатывались, покиньте сайт.
Copyright ФБУН Центральный НИИ Эпидемиологии Роспотребнадзора, 1998 - 2020
! Продолжая использовать наш сайт, вы даете согласие на обработку файлов cookie, пользовательских данных (сведения о местоположении; тип и версия ОС; тип и версия Браузера; тип устройства и разрешение его экрана; источник откуда пришел на сайт пользователь; с какого сайта или по какой рекламе; язык ОС и Браузера; какие страницы открывает и на какие кнопки нажимает пользователь; ip-адрес) в целях функционирования сайта, проведения ретаргетинга и проведения статистических исследований и обзоров. Если вы не хотите, чтобы ваши данные обрабатывались, покиньте сайт.
Читайте также:
- Клещевой энцефалит у ребенка отзывы
- Как кварцевать инфекционные палаты
- Приказ о прививках против пневмококковой инфекции
- Отверстие в коже инфекция
- Периостит у собак на рентгене