Цитомегаловирусная инфекция у детей диссертация

Данная диссертационная работа должна поступить в библиотеки в ближайшее время
Уведомить о поступлении

480 руб. | 150 грн. | 7,5 долл. ', MOUSEOFF, FGCOLOR, '#FFFFCC',BGCOLOR, '#393939');" onMouseOut="return nd();"> Диссертация, - 480 руб., доставка 1-3 часа, с 10-19 (Московское время), кроме воскресенья

Автореферат - бесплатно , доставка 10 минут , круглосуточно, без выходных и праздников

Матвеев, Владимир Аркадьевич. Цитомегаловирусная инфекция у детей : Клинико-эпидемиологические и иммунопатогенетические аспекты : автореферат дис. . доктора медицинских наук : 14.00.10 / Витебск. мед. ин-т.- Санкт-Петербург, 1996.- 32 с.: ил. РГБ ОД, 9 98-2/1517-8

Введение к работе

Цитомегаловирусная инфекция (ЦМВИ, цитоиегалия) яіляется одной из наиболее распространенных инфекций человека (Демидова С.А., 1976, Самохин П.Ф., 1987, Stagno S., 1990). Цитомегаловирусом (ЦМВ) в различных странах мира инфицировано от 40% до 100% взрослого населения (Тюкавкин В.В., 1985, Chengguan Z. et al., 1989, Stagno S., 1990, Hyams K.C. et al., 1992). По уровни) летальности от инфекционных причин она занимает 4 место, уступая лишь гриппу, инфекциям, вызванным вирусами простого герпеса (ВПГ 1-И) и аденовирусами. Европейским региональным бюро ВОЗ ЦМВИ отнесена к группе болезней, которые определяют будущее инфекционной патологии (Velimirovic В. et al., 1984). Она играет одну из главных ролей в летальности больных СПИД, лиц, подвергшихся трансплантации органов и тканей (Chiewchanvit S. et al., 1993, Ferre С et aL, 1994, Dunn D.l. et al., 1994, Рахманова А.Г. и соавт., 1995). Кроме того, цитомегалию считают одной из основных негенетических причин, определяющих здоровье новорожденных и даже уровень интеллектуального развития нации (Peckhman C.S., 1989, Stagno S., 1990, Peckhman C.S., 1991, Calvini Jr.M., 1991). Вместе с тем целый ряд аспектов указанной проблемы нуждается в дальнейшем изучении. Это, в первую очередь, касается распространенности ЦМВИ в различных странах, многих сторон патогенеза заболевания, влияния ЦМВ на иммунную систему человека. Недостаточно известны и клинические проявления цитомегалии, особенно у лиц без. СПИД, не определено место в патологии человека так называемой латентной ЦМВИ. Полностью отсутствуют сведения о поведении цитомегалии в радиационно неблагополучных регионах, образовавшихся во многих странах СНГ после аварии на Чернобыльской АЭС (ЧАЭС). Все вышесказанное и явилось основанием к проведению настоящей работы.

Установить распространенность ЦМВИ на территории Республики Беларусь (РБ), место и роль ее в патологии детского населения, клинические проявления и исходы наиболее значимых органных поражений, механизмы иммуно-патогенеза инфекции.

Исследовать распространенность ЦМВИ в РБ, причем как среди практически здоровых, так и лиц с разнообразной патологией, в радиационно благополучных и загрязненных в результате аварии на ЧАЭС регионах.

Разработать новую, патогенетически обоснованную клиническую классификацию ЦМВИ, детально исследовать картину заболевания у детей, проявления и исходы наиболее значимых органных поражений.

Оценить роль ЦМВИ как фонового заболевания у детей, ее влияние на возникновение и течение инфекционных процессов другой этиологии.

Изучить характер иммунных сдвигов при ЦМВИ, их значение в патогенезе заболевания, возможность определения различных иммунологических показателей с целью прогнозирования динамики и исходов цитомегалии.

Научная новизна работы.

Впервые на территории РБ установлены инфицированность ЦМВ различных групп населения, частота у них продуктивной цитомегалии, динамика эпидемического процесса у детей, место ЦМВИ в группе внутриутробных инфекций.

Впервые определены особенности ЦМВИ в регионах, загрязненных радионуклидами в результате аварии на ЧАЭС.

Разработана новая клинико-патогенетическая классификация ЦМВИ.

На основе анализа большого клинического материала получены новые важные данные о течении и исходах ЦМВ-поражений ЦНС, печени, легких у детей.

Определена роль ЦМВИ-как фонового заболевания у детей, оценено влияние различных ее вариантов на течение инфекционных процессов другой этиологии. Выдвинута концепция о цитомегалии как инфекционном заболевании, в первую очередь, иммунной системы.

Получены новые данные о характере иммунных сдвигов при различных вариантах течения ЦМВИ, установлено значение в ее патогенезе специфических клеточных иммунных реакций.

Практическая значимость 1. Определены уровень ияфицированности детей, беременных, доноров крови, динамика эпидемического процесса ЦМВИ в РБ, установлены группы населения, контроль за цитомегалиен среди которых особенно необходим. Выявлена

повышенная актизность, а, следовательно, опасность ЦМВИ на территориях, пострадавших в результате аварки на ЧЛЗС.

Разработана новая клиннхо-патогенстдае&гзя классификация ЦМЗИ. Подробно списаны течение и неходы ЦМЗ-поразгсепий ЦНС, печени, лепжх. Полученные результаты могут 6ьїть исяо;п>зоваіш не только а целях диагностики, но п при отборе лиц, нуждающихся в проведении специфической химиотерапии ЦМВИ.

Установлена роль продуктизиой ЦМВИ, в том числе субкшшическов, как фактора иммуносупресогл, способного оказнзать выраженное неблагоприятное влияние на течение инфекционных процессов бактериально;! п унруснон природы у детей первого года жизнн.

На основе изучения показателей клеточного иммунитета, РБТЛ на антигены ЦМВ выработаны объективные прогностические крдтершг, имеющие значение не только при определенна возможной динамики заболевания, но и вероятности внутриутробного инфицирования ЦМВ плода.

Положтнугвносимые ?га загптпу

1. С помощью современных высокочувствительных тшукофермектных и ДНК-
ДНК гибриднз-ационных тестов установлено, что FB является регионом с высо
ким уровнем инфицнрозакностя нас тгтт ЦМВ, значительной ролью ЦМВИ в
патологии детского возраста.

2. Разработай новый вариант коинюсо-патогеяетичесхой классификация
ЦМВИ, отвечающий современному уровню знаний о природе ЦМВИ и удоб
ный для практического применения.

3. ЦМВ-пораясенжз ЦНС, печени и легких имеют существенные, пригодные для
целей их диагностики клинические особенности.

і. ЦМВИ, в том числе субкликическая, пщяехся заболезакием иммунной системы. Втшше ее на последнюю весьма неблагоприятно, тго подтверждается учащением и'угамленнем инфекционных процессов различной этиологии у детей первого года шпня.

5. Иммунные сдвиги при ЦМВЙ разнообразны и представлены как изменения
ми, характеризующими депрессивное влияние ЦМВ, тах н отражающими про-
пгаодействие организма указанному areirry. Определение последшгд может

иметь значение два прогнозирования течения и исходов цитомегалии, вероят ности внутриутробного инфицирования ЦМВ плода.

Материалы диссертации докладывались на различных съездах и конфе ренциях внутри РБ и за ее пределами, в том числе на съезде инфекционистов Р1 (Гродно, 1990),'съезде врачей инфекционистов СНГ (1992, г.Суздаль), на между народной конференции по иымунореабнлитации (Дагомыс, 1992), 6 съезде пе диатроз РБ (Минск, 1993), на Первом Белорусской симпозиуме гепатологов і международным участием (Гродно, 1994), съезде Европейской ассоциации им мунологов (Барселона, 1994), на Объединенной конференции иммунологов і аллергологов (Века, 1995), Международной .конференции инфекциоиистої (Гонконг, 1996).

Первичная апробация проведена в Витебском медицинском институте не совместном заседании проблемной комиссии инфекционных, паразитарных і; аллергических заболеваний 18.06.96 года.

Публикации.. Основные положения диссертации изложены в 47 работах. Внедрение результатов работы. Полученные результаты внедрены б работу Витебской детской областной, Витебской инфекционной клинической больниц, медучреждений Могилевской и Гомельской областей РБ, Центра детской гематологии и онкологии МЗ РБ. Изданы 3 методические рекомендации. Структура и объем диссертации. Диссертационная работа состоит из введения, обзора литературы, 5 глав собственных исследований, обсуждения результатов, выводов, указателя литературы, включающего 491 источник.

Диссертация изложена на 312 страницах машинописного текста, документирована 37 таблицами, иллюстрирована -7 рисунками.

Автореферат диссертации по медицине на тему Цитомегаловирусная инфекция у детей

^ о^.-- На правах рукописи

МАТВЕЕВ ВЛАДИМИР АРКАДЬЕВИЧ

ЦИТОМЕГАЛОВИРУСНАЯ ИНФЕКЦИЯ У ДЕТЕЙ (КЛИНИКО-ЭПИДЕМИОЛОГИЧЕСКИЕ И КММУНОПАТОГЕНЕТИ-ЧЕСКИЕ АСПЕКТЫ).

14.00.10 - инфекционные болезни

АВТОРЕФЕРАТ диссертации на соискание ученой степени доктора медицинских наук

гасоть. выполнена в ЬитеЬско!,; ордена Дружбы Народов медицинском инсп •гуте, Витебском филиале НИИ РМ ' "

Научим« консультанты: доктор медицинских наук С.В.ЖАВОРОНОК доктор медицинских наук Н.Д.КОЛОМИЕЦ

ьхздшшс МАНЭБ, доктор медицинских наук, профессор А.Г.РАХМАНОВА

Ведрдее учревдежк: Институт вирусологии им. Д.И.Иваковскбго

Защита диссертации состоится " ' 1996 года в Ч ча( _мин. на заседании Диссертационного Совета К.Д-074.16.05 при Сашп

Петербургской академии последипломного образования Минздравмедпром РФ (193015, Санкт-Петербург, ул-Салтыкова-Щедрина, 41)

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке Санкт-Петербургской меди-шшской академии последипломного образования

Автореферат разослан года.

Ученый секретарь Диссертационного Совета, к.м.н., доцент

Цитомегаловирусная инфекция (ЦМВИ, цитомегалия) яИляется одной из наиболее распространенных инфекций человека (Демидова СЛ., 1976, Самохин П.Ф., 1987, Stagno S., 1990). Цитомсгаловирусом (ЦМВ) в различных странах мира инфицировано от 40% до 100% взрослого населения (Тюкавкин В.В., 1985, Chengguan Z. et al., 1989, Stagno S., 1990, Hyams K.C. et al., 1992). По уровни) летальности от инфекционных причин она занимает 4 место, уступая лишь гриппу, инфекциям, вызванным вирусами простого герпеса (ВПГ I-II) и аденов ирусами. Европейским региональным бюро ВОЗ ЦМВИ отнесена к группе болезней, которые определяют будущее инфекционной патологии (Velimirovic В. et al., 1984). Она играет одну из главных роЛей в летальности больных СПИД, лиц, подвергшихся трансплантации органов и тканей (Chiewchanvit S. et al., 1993, Ferre С et al, 1994, Dunn D.l. et al., 1994, Рахманова А.Г. и соавт., 1995). Кроме того, цитомегалию считают одной из основных негенетических причин, определяющих здоровье новорожденных и даже уровень интеллектуального развития нации (Peckhman C.S., 1989, Stagno S., 1990, Peckhman C.S., 1991, Calvini Jr.M., 1991). Вместе с тем целый ряд аспектов указанной проблемы нуждается в дальнейшем изучении. Это, в первую очередь, касается распространенности ЦМВИ в различных странах, многих сторон патогенеза заболевания, влияния ЦМВ на иммунную систему человека. Недостаточно известны и клинические проявления цитомегалии, особенно у лиц без СПИД, не определено место в патологии человека так называемой латентной ЦМВИ. Полностью отсутствуют сведения о поведении цитомегалии в радиационно неблагополучных регионах, образовавшихся во многих странах СНГ после аварии на Чернобыльской АЭС (ЧАЭС). Все вышесказанное и явилось основанием к проведению настоящей работы.

1. Исследовать распространенность ЦМВИ в РБ, причем как среди практически здоровых, так и лиц с разнообразной патологией, в радиационно благополучных и загрязненных в результате аварии на ЧАЭС регионах.

2. Разработать новую, патогенетически обоснованную клиническую классификацию ЦМВИ, детально исследовать картину заболевания у детей, проявления и исходы наиболее значимых органных поражений.

3. Оценить роль ЦМВИ как фонового заболевания у детей, ее влияние на возникновение и течение инфекционных процессов другой этиологии.

4. Изучить характер иммунных сдвигов при ЦМВИ, их значение в патогенезе заболевания, возможность определения различных иммунологических показателей с целью прогнозирования динамики и исходов цитомегалии.

Научная новизна работы. °

1. Впервые на территории РБ установлены инфицированность ЦМВ различных групп населения, частота у них продуктивной цитомегалии, динамика эпидемического процесса у детей, место ЦМВИ в группе внутриутробных инфекций.

2. Впервые определены особенности ЦМВИ в регионах, загрязненных радионуклидами в результате аварии на ЧАЭС.

3. Разработана новая клинико-патогенетическая классификация ЦМВИ.

4. На основе анализа большого клинического материала получены новые важные данные о течении и исходах ЦМВ-поражений ЦНС, печени, легких у детей.

5. Определена роль ЦМВИ-как фонового заболевания у детей, оценено влияние различных ее вариантов на течение инфекционных процессов другой этиологии. Выдвинута концепция о цитомегалии как инфекционном заболевании, в первую очередь, иммунной системы.

6. Получены новые данные о характере иммунных сдвигов при различных вариантах течения ЦМВИ, установлено значение в ее патогенезе специфических клеточных иммунных реакций.

Практическая значимость 1. Определены уровень инфицированное™ детей, беременных, доноров крови, динамика эпидемического процесса ЦМВИ в РБ, установлены группы населения, контроль за цитомегалией среди которых особенно необходим. Выявлена

повышенная актизность, а, следовательно, опасность ЦМВИ на территориях, пострадавших в результате аварии ¡:л ЧЛЗС,

3. Установлена роль продуктизной ЦМВИ, в том числе субкяшшческой, как фактора иммуносунресагл, способного отуазызать выраженное неблагоприятное влияние на течение инфекционных процессов бактериальной и ипруснон природы у детей первого года жизни.

4. На основе изучения показателей клеточного иммунитета, РБТЛ на антигены ЦМВ выработаны объективные пропгосточесда жратсрии, кмеющие значение не только при определенна еозмо:киой динамгаси заболевания, но и вероятности внутриутробного инфицирования ЦМВ плода.

Полохтну^ьщосимые ?гз загптпу

1. С помощью современных высокочувствительных нммунофермектных и ДНК-ДНК гнбриднзацкошшх тестов установлено, что РВ является регионом с высоким уровнем инфицнрозакнсстя нас тетт ЦМВ, значительной ролью ЦМВИ в патологии детского возраста.

2. Разработан новый вариант ктинюсо-патогеяетичесхой классификации ЦМВИ, отвечающий современному зровшо зтпий о природе ЦМВИ и удобный для практического применения.

3. ЦМВ-пораженжз ЦНС, печени и легких имеют существенные, пригодные для целей их диагностики клиничесше особенности.

Ь. ЦМВИ, в том числе субкликическая, Ешкется заболезанием иммунной системы. Влшшке с® на последним весьма неблагоприятно, что подтверждается учащением и утяжелением инфекцнонпых процессов различной этиолопш у детей первого года гкизня.

5. Иммунные сдвиги при ЦМВЙ разнообразны й представлены как изменениями, характеризующими депрессивное слияние ЦМВ, тах н отражающими про-пгаодействие организма указанному агенту. Определение последних может

кисть значение для прогнозирования течения и исходов цитомегалии, вероят ности внутриутробного инфицирования ЦМВ плода.

Апробация работы Материалы диссертации докладывались на различных съездах и конфе ренциях внутри РБ и за ее пределами, в том числе на съезде инфекционистов Р1 (Гродно, 1990),'съезде врачей инфекционистов СНГ (1992, г.Суздаль), на между народной конференции по иммунореабилитации (Дагомыс, 1992), 6 съезде пе диатроз РБ (Минск, 1993), на Первом Белорусской симпозиуме гепатологов I международным участием (Гродно, 1994), съезде Европейской ассоциации им мукологоз (Барселона, 1994), на Объединенной конференции иммунологов I аллергологов (Века, 1995), Международной .конференции инфекцисшистсл (Гонконг, 1996).

Первичная апробация проведена в Витебском медицинском институте не совместном заседании проблемной комиссии инфекционных, паразитарных к аллергических заболеваний 18.06.96 года.

Публикации. Основные положения диссертации изложены в 47 работах. Внедрение результатов работы. Полученные результаты внедрены б работу Витебской детской областной, Витебской инфекционной клинической больниц, медучреждений Могилевской и Гомельской областей РБ, Центра детской гематологии и онкологии МЗ РБ. Изданы 3 методические рекомендации. Структура и объем диссертации. Диссертационная работа состоит из введения, обзора литературы, 5 глав собственных исследований, обсуждения результатов, выводов, указателя литературы, включающего 491 источник.

СОДЕРЖАНИЕ ДИССЕРТАЦИОННОЙ РАБОТЫ г

I. МАТЕРИАЛ И МЕТОДЫ Общая характеристика обследованных. Обследовано 3473 пациента, из ша 2789 детей различного возраста (новорожденных - 392, 1-6 мес - 861, 7-12 мес - 725,1-3 лет-409, б-10 лет -221,11-14 лет -181), 317 беременных и 367 доноров кроав. Указанниг лшда были преимущественно жителями Витебской, Гомельской и Могилевской областей РБ. Исследования вели как на радиацион-

но благополучных (2978 пациента), так и пострадавших в результате авария на ЧАЭС территориях (495 пациентов). К последним относила районы с уровнем загрязнения радионуклидами не менее 5 Ки/км2 в пересчете на tzln. Необходимые сведеипа о радиационной обстановке з различных регионах РБ были колу-чены m соответствующих официальных источников (Дроздов«« В.В. и со авт., 19S9).

Больных с ВИЧ-инфекцией среди обследованных нами пациентов не было'.

ruwwAj, при диагностике органных поражений учитывали выявление ДНК ЦМВ в ликворе, отделяемом дыхательных путей (Векто ЦМВ ДНК, "Вектор"), IgM анти-ЦМВ в ликворе (ИФА, тест-системы те же, что и для сыворотки), наличие интратекальной продукции анти-ЦМВ (CMV TOTAL АВ EIA, "Abbott"; Enzygnost Anti-CMV/IgG+igM, "Bering"), обнаружение "цитомегалических" клеток на гистосрезах (Цянзерлииг А.В., ¡993), антигенов ЦМВ 8 участках поражений НМФА. У каждого больного старались применять комплекс различных по своей природе тестов, что значительно -повышает вероятность диагностики ЦМВИ (Degre М ei al.,'1991).

В связи с возможностью смешаной инфекции при анализе клинических проявлений ЦМВИ обязательно исключали прочие заболевания, могущие быть причиной наблюдаемых симптомов. С этой целью больных. обслсдогг;:;! на тохсоплазмоз (ТОХО М EIA, "Abbot?), краснуху (Rubazyroe-M, Abbott"; Им-мунсферментная тест-система для диагностики красней, "Д.Мазан"), СПГИ • инфекцию, вызываемую ВПГ 1-Й (Векто ВП1" I и Векто ВПГII ДНК, "Сгктор"), наиболее распространенные респираторные - грипп, парагрипп, аденовирусную, PC-вирусную (прямой метод флуоресцирующая антител - ПМФА, РСК в парных сыворотках), хламидиоз (CHLAMYDIAZYME, "Abbott"), пневмоцнс-тоз (Pneumocysto Screen, "Ниармедик"), микошшмоз (агрегат-геыагглютина-ция), вирусные гепатиты А, В, С и Д (ИФА anti-HAV-M, НПО "Препарат"), (ИФА-КОР-М, НПО "Диагностические системы"), (ИФА-HBs, НПО "Диагностические системы"), (ИФА-ДЕЛЬТА-М НПО "Препарат"), (ИФА-Анти-HCV, НПО "Диагностические системы") - к&бср тестоа в каждом случае зависел от конкретной клинической ситуации. В ходе указанной дифференциальной диагностики учитывали также патодогогиатомшескне данные, при необходимости осуществляли вссяедоваккс поирахдшкых тканей us антигены ВПГ Ml, аденовнрусоэ (ПМФА).

14. Определение в сыворотке крови 1рМ к Рп.саппи 55

15. 'Тесты для оценки состояния клеточного иммунитета 303

16. РБТЛ на антигены ЦМВ 87

17. Определение маркеров вирусных гепатитов А, В, С, О 1618

РЕЗУЛЬТАТЫ СОБСТВЕННЫХ ИССЛЕДОВАНИЙ

Сероэпидемиология ЦМВИ была изучена у 130 новорожденных, 156 пациентов в возрасте 1-6 ыес, 113 - 7-12 мес, 144 - ¡-5 лет, 80 - 6-10 лет и 75 - 11-14 лет (всего 698 обследованных), 168 беременных (в том числе в 1 триместре - 67, во И - 53, в Ш - 48) к 367 доноров крови. .

Тотальные ангк-ЦМВ обнаружены по возрастам соответственно у 94,6% (90,7%-98,5%, Р голст-'1 'ее;;".".: л?- - ".т.: : Ц.'-í.".. Г i¡:-?':¡ ron j:^;;;

б об";>гтсп РБ. О"нптг/, '.тег сег.ог'чп'П считать, ¡то íjo строке л

будут сколько-нибудь сугаесттешо ошпгтьсз от Эго обусловле-

по однородностью гсогрд&гсссхнх зсзогиЛ я сгияго:шч«::ой сптуздют so зсех ее регионах, равномерным этнически:-! еоспязом и сельского и

городского язссдсиия, равным охззгоя во всех ебязстпх дгтей дошкольными учреждения?.«!, практически одинаковой частого:'! и врс^сткоттельностью на всей территории грудного ясхар^лигзиия - то есть фахгпгсккв ддеятчиостко главных факторов, определяющих расотострситениесть ЩОП з поцусщлн.

У детей с гп.тсбрстевпой ЦКШИ, нсречт^сл-ггних, сыделел л'снс-irjr-wc^o.-c^'n«:« иг^л -'.'лт ЦМЗЙ. Его yerKrnsRyiror киг-гта? иятгп.с: сде::гет п псрчфсрдчсскод irpor:: :фс*-лт'гпч:.-ve гхнопуклеггрч), отсутстстп сус;есггг.г1:'х ;с,гг:г'.

yr м:л и с™:.гплг. Пр-; зтол го дол; :чо б?гп-> ix дл-т

гептпггг c:¡v.:тго".с. пр;-:?-:ого бвлпрэбаяз ъ норме, и?:-

КЛАССИФИКАЦИЯ ЦИТОМЕГАЛОВИРУСНОЙ ИНФЕКЦИИ У ДЕТЕЙ

Форма инфекции Критерии установления Варианты течения Степень тяжести Ввд инфекция

ПЕРИНАТАЛЬНАЯ (при инфицировании иитра-катальио или в течение нзрзого месяца жизни) Появление симптомов заболевания либо обнаружение маркеров инфекции впервые после И дня и по 4 месяц жизни включительно Аналогично врожденной инфекции •

ПРИОБРЕТЕННАЯ (при инфицировании в возрасте старше I месяца) Появление симптомов • заболевания или пер- ' внчное выявление маркеров инфекции впервые начиная с 5 месяца жизни ч а/Субклинический б/Мононуклеозоподобный в/Гематсотгический (нейтропенический, тром-боцитопенический, анемический, панцитопени-ческий синдромы) Далее аналогично врожденной инфекции

тивность АлАт в сыворотке кроп-i пе выше 1 ммоль/чл. Обязательным э данном случае является также исключение ЭпштеГша-Барр вирусной инфехцин.

Степень тяжести ЦМВИ устанавливают в соответствии с общепринятыми принципами. Вия указывают только у детей старше ! года, поскольку в более раннем возрасте процесс всегда является первичным. Особенно важно определение вида при беременности, так как женщины с первичной и рецидивом ЦМВИ с неодинаковой частотой передают вирус трансплацентарно (Stagno S., 1990).

Клинические проявления врожденной, перинатальной и приобретенной ЦМВИ были изучены соответственно у 146, 79 и 5S детей. Анализ показал, что указанные формы существенно различаются мезду собой по течению и исходам. Наиболее тяжелой была вроадеипая ЦМВИ - при пей особенно часто встречался генерализованный вариант (Р рганов, чаще печени (79,5%) и легких (61,4%).

в/ ИТОГО: п = 146 62 (42,?%;-*- 2\ (14,4%)*** 30 (20,5%)*** 10 (6,8%)** 13 (8,9%)*** 1 (0,7%) И (7,5%)***

б/ Субклн-ническнП п = 37 7 (18,9%) 4 (10,8%) 1 (2,7%) 1 (2,7%) 1 (2,7%) 0 0

в/ИТОГО: п = 79 26 (32,9%)*** 12 (15,2%)*** 11 (13,9%)** 6 (7,6%)** 10 (12,7%)*** 0 1 (1,3%)

3. Контрольная группа п= 141 12 (8,5%) 4 „(2,8%) 5 (3,5%) 1 (0,7%) 1 (0,7%) 0 I (0,7%)

Достоверность различий Рт.|б уяпе (соответственно 15,9% н 4,2%, Р в л €5,1 ±2,8 и — 10 34551357 48,511.8 п= 13 2В44121! 17,611,0 п= ¡8 1056196 2,910,18 п— 18 5,410,7 п= 18 245131 10,511,9 и= 15 499187 36,114,0 п = 12 11171122

Республике Беларусь //Там же.-С.59-бО. (соавт. -Е.В.Воропаев, А.Д.Товсташев). 4L Иммуносупрессия и активация вирусных инфекций среди населения Республики Беларусь, пострадавшего в результате аварии на ЧАЭС II Там >ке.-е.60-61. (соазт. - C.B. Жаворонок, А.Н. Стожаров, H.A. Крысенко и др.)

42. Активная цитомегглозирусиая инфекция у детей первого года жизни как фактор иммунодепрессии, имеющий особое значение на территориях Республики Беларусь, пострадавших в результате аварии на ЧАЭС // Там же.-С.б2-63.

43. Место цитомегаловирусной инфекции среда! манифестных внутриутробных инфекций в Республике Беларусь И Там же.-С.63-б5.

44. Неврологические исходы врожденной цитомегаловирусной инфекции и их значение для регионов, пострадавших в результате аварии на ЧАЭС // Там жг.-С.65-66. (соавт. - В.В.Шевцова).

45. Иммуноферментный анализ, перспективы использования для скринингов ого обследования населения, пострадавшего от аварии на ЧАЭС II Там же.-С.87-88. (соавт. - C.B. Жаворонок, C.B. Панько, М.М. Сачек и др.)

46. Productive cytomegalovirus infection is an immimosuppresive factor in children under one year // 7 Intern. Cosgress forint Diseases, Hong Kong, June 10-13 1996.-Hong Kong, 1996.-59.026. (соавт. - V. MaUeenko).

В статье проанализированы опубликованные данные по вопросам адекватной диагностики антенатальной и постнатальной цитомегаловирусной инфекции (ЦМВИ), а также лечению острых ЦМВИ у беременной, плода и новорожденного. Представлены отечественные клинические р

The article gives analysis of the data on the issues of relevance of diagnostics of antenatal and postnatal cytomegaloviral infection (CMVI), as well as treatment of acute CMVI in the pregnant, fetus and newborns. National clinical guidelines on diagnostics and treatment of congenital CMVI developed by the Russian Association of antenatal medicine in 2016, were presented; as well as the first unofficial international guidelines on the issues of diagnostics and treatment of congenital CMVI.

Цитомегаловирус (ЦМВ) — чрезвычайно распространенный вирус, поражающий людей всех возрастов и формирующий пожизненную персистенцию в организме инфицированного человека. Считается, что в большинстве случаев персистенция начинается в ранние годы жизни и протекает латентно, не оказывая выраженного патологического влияния на состояние здоровья инфицированного. С другой стороны, доказано, что персистенция вируса может сопровождаться хроническим воспалением, формировать разнообразные многочисленные иммунные дисфункции и определять развитие вторичных иммунных, аутоиммунных и дегенеративных нарушений. Различного рода иммунокомпрометации могут приводить к рецидивам размножения вируса и многообразным клиническим проявлениям с поражением любых органов и систем в любом возрасте.

Особое значение имеют врожденные инфекции детей, которые отличаются высоким риском развития тяжелых генерализованных форм и инвалидизирующих исходов заболевания, таких как потеря слуха, зрения, умственная отсталость, микроцефалия, судорожный синдром и пр. Такие пожизненные проблемы со здоровьем развиваются примерно у каждого пятого ребенка с врожденной цитомегаловирусной инфекцией (ЦМВИ), что определяет потребность в своевременном пренатальном выявлении беременных и плодов с высоким риском развития врожденной ЦМВИ и ранней диагностике и лечении инфекций у новорожденных.

Теоретические дискуссии по вопросам адекватной диагностики антенатальной и постнатальной ЦМВИ, а также лечению острых ЦМВИ у беременной, плода и новорожденного продолжаются с 1990-х гг., но отсутствие единых руководящих принципов затрудняет практическую работу врачей. Российской ассоциацией специалистов перинатальной медицины в 2016 г. выработаны отечественные клинические рекомендации по диагностике и лечению врожденной ЦМВИ. Созданная в рамках 5-й Международной конференции по ЦМВИ (Брисбен, Австралия, 19 апреля 2015) международная группа экспертов на основе консенсусных дискуссий и обзора литературы выработала первые неофициальные международные рекомендации по вопросам диагностики и лечения врожденной ЦМВИ, которые опубликованы в Lancet Infect Dis в марте 2017. Все эти рекомендации будут нуждаться в постоянном обновлении по мере поступления дополнительных данных.

ЦМВ — двухцепочечный ДНК-вирус, член семейства герпес-вирусов (β-герпесвирус человека). Синтез вирусного генома ДНК происходит в ядре клетки-хозяина. Исследования последних лет подтверждают гипотезу о том, что штаммы ЦМВ могут варьировать в их вирулентности, тропизме и патогенном потенциале, который, в свою очередь, вероятно, связан с генетической изменчивостью ключевых для патогенеза генов. Внешняя оболочка вируса содержит множественные гликопротеины, кодируемые вирусом. Гликопротеин B и гликопротеин H, по-видимому, являются основными факторами для формирования гуморального иммунитета — антитела к ним способны нейтрализовать вирус. Эти гликопротеины используют сегодня при разработке анти-ЦМВ-вакцин [3].

Вирус распространяется различными способами: через продукты крови (переливание, трансплантация органов), грудное вскармливание, пролиферацию в местах контактов (кожа, любые слизистые оболочки), перинатально и половым путем. ЦМВИ может протекать в виде первичной инфекции ранее неинфицированных (серонегативных) пациентов, реинфекции или реактивации у инфицированных (серопозитивных) людей; может вызывать острое, латентное и хроническое течение врожденных или приобретенных форм болезни [4].

При острой ЦМВ-инфекции могут поражаться практически все типы клеток человеческого организма — эндотелиальные клетки, эпителиальные клетки, клетки гладкой мускулатуры, фибробласты, нейронные клетки, гепатоциты, трофобласты, моноциты/макрофаги, дендритные клетки и пр. Все типы клеток поражаются и в мозге: нейроны, астроциты, клетки эпендимы, выстилающие желудочки, макроглия, эндотелий капилляров, оболочек, микроглия, сплетения сосудистой оболочки, дендриты и аксоны — т. е. вирус в мозге не имеет избирательной клеточной цели, что объясняет многообразие клинических форм поражения нервной системы у больных [5].

Считается, что ЦМВ реплицируется в эндотелиальных клетках с низкой скоростью, вызывая преимущественно подострые инфекции, однако истинная скорость репликации вируса в клетках определяется эффективностью цитотоксического Т-клеточного иммунитета и степенью иммуносупрессии хозяина. Так, например, на моделях ЦМВИ у животных продемонстрировано, что отсутствие CD4 Т-клеток сопровождалось более тяжелым и стремительным заболеванием ЦМВИ. Известно также, что ВИЧ-инфицированные новорожденные имеют очень высокую частоту врожденной ЦМВИ с высоким риском смерти, неврологических дефектов и прогрессии ВИЧ-инфекции [6–7].

Особое свойство ЦМВИ — способность вызывать депрессию практически всех звеньев иммунитета, резко угнетать продукцию интерферонов (ИНФ), в первую очередь ИНФ-α. Внедрение ЦМВ приводит к иммунной перестройке в виде снижения реакции лимфоцитов на вирусы в связи с угнетением экспрессии антигена макрофагами, подавлением пролиферативной активности лимфоцитов (что коррелирует с тяжестью болезни), угнетением фагоцитарной активности и завершенности фагоцитоза [7].

Доказано, что и первичные и латентные ЦМВИ сами могут индуцировать хронические воспалительные системные реакции с устойчивой иммунной активацией, запускать и поддерживать аутоиммунные процессы, усиливать аллореактивность Т-клеток после трансплантации и, возможно, участвовать в комплексе причин повышения частоты нейродегенеративных состояний с возрастом человека (Jones R. P. The debility cascade in neurological degenerative disease). Установлено также, что ЦМВ-индуцированные иммунные изменения в пожилом возрасте могут отвечать, например, за замедленную элиминацию вируса гриппа из легких, сниженный поствакцинальный иммунитет на гриппозные вакцины, измененную реакцию организма на терапию интерферонами [8].

Многие годы риск развития врожденных инфекций плода ассоциировали преимущественно с первичной инфекцией матери, однако к настоящему моменту не вызывает сомнения, что большая доля врожденных ЦМВИ (до 75%) встречается в условиях рецидивирующей во время беременности материнской инфекции. Допускаются также и экзогенные реинфекции с новыми штаммами ЦМВ — доказательства основываются на молекулярных данных, подтверждающих получение нового штамма вируса.

Вместе с тем степень риска вертикального инфицирования плода в условиях первичной инфекции матери рассматривают по-прежнему как чрезвычайно высокую — в 30–50% случаев острой первичной инфекции беременной развивается врожденная инфекция ребенка. Показано, что ранее существовавший материнский иммунитет хоть и не гарантирует полной защиты, тем не менее обеспечивает снижение риска врожденной ЦМВИ при следующих беременностях на 69% [9].

Недавними исследованиями установлено, что ЦМВ может поражать амниотическую мембрану, ухудшая цитотрофобласт-индуцированный лимфангиогенез и ремоделирование сосудов в плаценте и задерживая правильное развитие клеток — предшественников трофобласта, одновременно вызывает врожденную провоспалительную иммунную реакцию. Это приводит к гипоксии плода, задержке внутриутробного развития и возможным последующим гипоксическим повреждениям головного мозга. Степень поражения плода определяется сроками антенатального инфицирования и вирусной нагрузкой в размножающихся клетках — чем меньше гестационный возраст, тем более выражена альтерация (разрушение) тканей с формированием пороков развития [10]. Особенно быстро ЦМВ достигает максимума в астроцитарных и глиальных клетках, при этом максимальная экспрессия вируса найдена в глиальных клетках развивающегося мозга мышат (что объясняет микрогирию, микроцефалию и другие пороки ЦМВ-инфицированного мозга детей). По мере увеличения срока гестации в клинической картине инфекционного заболевания плода преобладают симптомы системного воспаления с выраженной пролиферацией и экссудацией. У 1/3 умерших от ЦМВИ новорожденных (из них 60% — недоношенные) при морфологическом исследовании выявляют различные пороки развития. У 43% — признаки генерализованной внутриутробной инфекции с геморрагическими и ишемическими инфарктами (в том числе в головном и спинном мозге) [11].

Способность вируса реплицироваться в любых клетках человеческого организма определяет многообразие клинических форм болезни; ЦМВ может вызывать как генерализованные инфекции, так и поражения отдельных органов: печени, головного мозга, сердца, легких, мочеполовых органов, желудочно-кишечного тракта и др.

У беременных острая первичная ЦМВИ протекает чаще бессимптомно (25–50%) или малосимптомно — с неспецифическими проявлениями (обычно лихорадка, астения и головная боль).

Как первичная, так и рецидивирующая ЦМВИ матери может стать причиной антенатальных ультразвуковых признаков поражения плода в результате трансплацентарной инфекции. Самые частые УЗИ-признаки: задержка роста плода, вентрикуломегалия, микроцефалия, перивентрикулярная гиперэхогенность, кальцификаты в мозге, плевральный выпот или асцит, гепатоспленомегалия, гиперэхогенный кишечник и мекониальный илеус и др. Эти УЗИ-аномалии эмбриона прогнозируют тяжелую генерализованную манифестную врожденную ЦМВИ новорожденного с высоким риском формирования инвалидизирующих исходов болезни и смерти. Поэтому первичная острая ЦМВИ во время беременности может являться показанием к ее искусственному прерыванию. Установлено, что около 4% детей с антенатальной ЦМВИ умрут в утробе матери или вскоре после рождения, среди остальных около 60% будут иметь когнитивные дефекты, нейросенсорную потерю слуха и другие неврологические и прочие проблемы [11–12].

Сегодня установлено также, что нейросенсорная тугоухость является прогрессирующим заболеванием и может формироваться в течение 5–6 лет жизни даже у детей, родившихся с бессимптомной ЦМВИ (это связывают с многолетней репликацией ЦМВ в перилимфе), что требует соответствующей длительности наблюдения ребенка.

При инфицировании в поздние сроки гестации ЦМВИ у новорожденного может проявляться и как генерализованная инфекция, и как поражение отдельных органов с нетяжелыми транзиторными симптомами болезни, например, умеренной гепатомегалией, изолированным снижением количества тромбоцитов или повышенным уровнем аланинаминотрансферазы. Возможна и клинически бессимптомная ЦМВИ с изолированной нейросенсорной тугоухостью.

У 10% всех новорожденных в течение первого месяца жизни возникают инфекционные заболевания в результате в основном семейных контактов, в том числе грудного вскармливания. Экскреция ЦМВ с грудным молоком в течение первых недель после родов бывает низкой, достигает максимума к 4–8 неделям, завершается к 9–12 неделям. Считается, что риск трансмиссии вируса коррелирует с вирусной нагрузкой в молоке, передача максимальна при высокой экскреции. У доношенных детей в результате инфицирования ЦМВ через молоко матери формируется, как правило, субклиническое течение инфекции без остаточных явлений; в клинической картине более вероятно развитие энтероколита и транзиторного холестатического гепатита с минимальным цитолизом. Недоношенные дети (вес

И. Я. Извекова 1 , доктор медицинских наук, профессор
М. А. Михайленко
Е. И. Краснова, доктор медицинских наук, профессор

ФГБОУ ВО НГМУ МЗ РФ, Новосибирск

Цитомегаловирусная инфекция в практике врача: современный алгоритм диагностики и лечения/ И. Я. Извекова, М. А. Михайленко, Е. И. Краснова

Для цитирования: Лечащий врач № 4/2018; Номера страниц в выпуске: 90-95

Теги: новорожденные, беременность, инфекция, персистирование

Читайте также: