Цитомегаловирусная инфекция в ф учайкин л н гусева

В.Ф. Учайкин, Л.Н. Гусева

Кафедра детских инфекционных болезней педиатрического факультета

с курсом вакцинопрофилактики ФУВ, РГМУ.

Цитомегаловирусная инфекция (ЦМВИ) – широко распространенное заболевание, характеризующееся полиморфной клинической симптоматикой и вариабельностью течения от бессимптомных форм до генерализованных, протекающих с поражением головного мозга, иммунной системы, органов дыхания, пищеварения, мочевыделительной системы, и др.

ЦМВ заболевания встречаются повсеместно и в любом возрасте. В разных странах уровень серопозитивных к ЦМВ колеблется в пределах 25-95%. Это зависит от условий и образа жизни населения. В нашей стране инфицированность ЦМВ очень высокая (50-90%). Согласно Международной классификации болезней (МКБ 10) выделяются: врожденная цитомегаловирусная инфекция и приобретенные формы, проявляющиеся как пневмония, гепатит, панкреатит, инфекционный мононуклеоз, хориоретинит, тромбоцитопения и другие.

Классификацией Международного Комитета по таксономии вирусов (1995) вирус цитомегалии отнесен к группе герпес вирусов ( Humanum Herpes virus – 5).

В настоящее время известно 3 штамма ЦМВ.

Вирус развивается в культуре человеческих фибробластов. Обладает цитопатическим действием, трансформирует образование гигантских клеток. Геном вируса содержит ДНК.

Источником инфекции является больной человек или вирусоноситель. Заражение происходит воздушно-капельным, контактным, пищевым, парентеральным, трансплацентарным путем.

Источником внутриутробного инфицирования является мать, больная острой формой ЦМВИ или латентной хронической в период ее реактивации. В таких случаях передача осуществляется непосредственно через поврежденную плаценту или в родах при повреждении кожных покровов плода.

Цитомегаловирус тропен к секреторному эпителию слюнных желез, куда он попадает гематогенно в результате вирусемии. Инфицированные вирусом клетки видоизменяются, приобретая характерный патоморфологический вид – гигантские клетки с включениями, представляющими собой скопления возбудителя. Репликация вируса происходит в лейкоцитах, клетках системы мононуклеарных фагоцитов. Процесс репликации заканчивается формированием дочерних вирусных частиц, которые после выхода из клетки взаимодействуют с рецепторами соседних клеток и, внедряясь в последние, поражают их.

В латентной форме возможна пожизненная персистенция вируса. Реактивация инфекции происходит при иммуносупрессии. Вторичная ЦМВИ сопровождается развитием различных клинических проявлений: – лихорадкой, мононуклеозоподобным синдромом, сиалоаденитом и др. При тяжелом иммунодефиците (лечение цитостатиками, инфицирование ВИЧ и др.) развивается генерализованная инфекция, сопровождающаяся поражением различных органов: легких, печени, почек, желудочно-кишечного тракта, головного мозга.

Во время беременности возможна анте- и интранатальная передача инфекции, причем при первичном инфицировании у беременной женщины риск инфицирования плода ЦМВ составляет 30-50%. Реактивация латентной цитомегалии в период беременности приводит к внутриутробному инфицированию только в 0,2–2,0% случаев. Таким образом, первичная ЦМВИ, развившаяся у женщины во время беременности, потенциально опасна для плода. Отсутствие активной репликации вируса в период беременности, как правило, не сопровождается внутриутробным инфицированием.

Основными морфологическими признаками ЦМВИ являются гигантские клетки цитомегалы и мононуклеарные (узелковые) инфильтраты. Цитомегалы можно обнаружить в эпителиальной ткани, мышечной и нервной. Чаще их можно увидеть в эпителии почечных канальцев, желчных протоках, выводных протоках слюнных желез, поджелудочной железы, ткани легких, клетках глии, нейронах, эпителии эпендимы желудочков.

Проводившиеся ранее специальные клинико-морфологические сопоставления показали, что при ЦМВ – инфекции с любым ведущим клиническим синдромом соответствующие морфологические изменения всегда обнаруживаются в нескольких органах. При этом чаще всего именно в органе, поражение которого доминирует в клинике, выявляются лишь неспецифические маркерные изменения в виде мононуклеарных и узелковых инфильтратов. В то же время высокоспецифичные маркерные цитомегалические клетки с множественными цитоплазматическими включениями обнаруживаются в органах, поражение которых клинически не проявлялось. Классическим примером такого несоответствия могут служить почки, поражение которых по клинике не распознается, хотя цитомегалические клетки наиболее часто определяются именно в них (разделяют с легкими второе место после слюнных желез). При закончившемся процессе изменения в органах характеризуются развитием интерстициального или кистозного фиброза, а также множественными кальцификатами.

По своей сути, цитомегаловирусная инфекция относится к оппортунистическим инфекциям, для проявления которых является обязательным состояние иммунодефицита.

При первичном инфицировании специфические антитела (анти-ЦМВ IgM ) появляются в течение месяца, достигают максимума к 2-3 месяцам от начала болезни, затем исчезают, уступая место IgG антителам. В некоторых случаях сероконверсия происходит значительно раньше. При реактивации процесса анти-ЦМВ- IgM появляются вновь и циркулируют наряду с IgG антителами. Сохранение антител IgM или нарастание анти-ЦМВ- IgG свидетельствуют в пользу активной ЦМВ инфекции.

Обнаружение специфических анти-ЦМВ- IgG у новорожденного и у ребенка в возрасте до 1-го года позволяет думать о трансплацентарной передаче этих антител от инфицированной матери. Внутриутробную ЦМВ подтверждают анти-ЦМВ- IgM , обнаруженные сразу после рождения ребенка. Обнаружение этих антител в более поздние сроки (спустя 1 месяц и позже) не позволяет дифференцировать врожденную и приобретенную инфекцию. Для уточнения характера инфекционного процесса необходимы вирусологические исследования по выявлению вируса или его антигенов (изоляция вируса в клеточной культуре, определение ДНК вируса методом ПЦР, определение антигенов вируса методом моноклональных антител, цитоскопический анализ,). Диагностика внутриутробной инфекции требует одновременного обследования матери и ребенка.

В серии исследований, выполненных В.В. Малиновской, Т.Г. Тареевой и соавт. (2000), показано, что у вирусинфицированных беременных женщин значительно снижена способность лейкоцитов к продукции α- и γ-интерферонов, кроме того выявлено достоверное снижение относительного содержания лимфоцитов, несущих маркеры CD3+, снижение содержания СD16+, тенденция к уменьшению процентного содержания CD8+-лимфоцитов, абсолютного числа CD4+-лимфоцитов, уменьшение количества B -клеток, тенденция к снижению уровня IgG.

ЦМВИ беременных женщин приводит к нарушению гомеостаза новорожденных, отражающего внутриутробную активацию антигенспецифического иммунного ответа. Так, у новорожденных от нелеченных вирусинфицированных беременных женщин выявлена активация Т-звена иммунитета с выбросом в периферический кровоток повышенного числа ранних предшественников Т-лимфоцитов; нарушение иммунорегуляторного звена со снижением количества Т-лимфоцитов (CD3+кл.), CD4+-хелперов-индукторов, фракции цитотоксических Т-лимфоцитов среди CD8+клеток и повышением фракции Т-супрессоров; повышение уровня клеток, экспрессирующих рецепторы к ИЛ 2 (CD25+кл.); повышение количества NK и активированных NK (CD16+СВ8+кл.); снижение количества зрелых В-лимфоцитов (CD20+кл.), повышение синтеза IgM и IgA; повышение уровня незрелых форм нейтрофилов и снижение фагоцитирующей способности отдельных фагоцитов.

Инкубационный период (по материалам различных исследований) может колебаться от 2-х недель до 2-3 месяцев.

Различают врожденную и приобретенную формы.

У подавляющего большинства детей (80-90%) ЦМВИ протекает бессимптомно, что существенно затрудняет своевременную диагностику заболевания.

Врожденная цитомегалия может протекать как генерализованная форма с поражением различных органов и систем. Характер поражения зависит от сроков инфицирования. Различают бласто- и эмбриопатии, а также ранние фетопатии, возникающие при инфицировании на ранних сроках гестации ( I - II триместр) – с первой недели до 6 месяцев, характеризующиеся формированием системной патологии, пороками развития или прерыванием беременности.

Для поздних фетопатий (инфицирование беременной в последнем триместре) характерно развитие манифестной воспалительной реакции с поражением различных органов и систем – гепатита, энцефалита, пневмонии, хориоретинита, тромбоцитопенической пурпуры и др.

Выраженные клинические проявления заболевания у ребенка возникают, как правило, при первичном заражении беременной ЦМВ. При реактивации ЦМВИ у беременной чаще наблюдаются бессимптомные формы заболевания ребенка. Однако у такого ребенка в отдаленные сроки могут возникать различные изменения состояния здоровья: ММД, задержка психомоторного развития, нарушения слуха, строения зубов и др.

Учитывая длительность инкубационного периода ЦМВИ, в случае инфицирования ребенка в пренатальном периоде и в родах, клинические признаки заболевания могут появиться лишь на 2-3 неделе жизни, что затрудняет дифференциальный диагноз внутриутробной и приобретенной цитомегалии и делает эту форму клинически неотличимой от приобретенной инфекции. Постнатально приобретенная ЦМВИ у детей 1-го года жизни чаще протекает малосимптомно, по типу респираторного заболевания или с длительным субфебрилитетом в виде мононуклеозоподобного синдрома.

В настоящее время доказано, что приобретенная ЦМВИ не сопровождается нарушениями со стороны ЦНС. У детей более старшего возраста ЦМВИ часто сопровождается длительной лихорадкой, лимфоаденопатией, гепато- и спленомегалией и различными высыпаниями. Заболевание может протекать с изолированным поражением слюнных желез или с поражением висцеральных органов. Относительно редко процесс принимает генерализованный характер. Больные жалуются на слабость, недомогание, повышенную утомляемость. Возможны головные боли, анорексия, боли в животе. Слизистая оболочка ротоглотки гиперемирована, отечна. Небные миндалины увеличены, возможно присоединение ангины.

В некоторых случаях в клинической картине доминируют симптомы поражения органов дыхания: одышка, цианоз, упорный коклюшеподобный кашель, в легких выслушиваются сухие и влажные хрипы. Возникшая интерстициальная пневмония характеризуется затяжным течением, что часто обусловлено присоединением микоплазменной инфекции. Возможно развитие бронхообструктивного синдрома.

Приобретенная цитомегалия может проявляться картиной гепатита с желтухой или в безжелтушной форме, сопровождаться повышением уровня конъюгированного билирубина, активности трансаминаз и щелочной фосфатазы. Возможны также проявления гастроэнтерита.

Течение болезни часто бывает длительным. Ежедневные подъемы температуры от субфебрильных до фебрильных цифр, сопровождающиеся ознобом, повышенным потоотделением, могут сохраняться от нескольких недель до нескольких месяцев. Лимфоаденопатия, гепатолиенальный синдром, характерные изменения в периферической крови (лейкоцитоз, лимфоцитоз, вирусные включения в лейкоцитах) в течение года и более могут свидетельствовать о наличии ЦМВИ. На основании этих данных можно говорить о затяжном и хроническом характере процесса.

Несмотря на накопленный опыт по изучению ЦМВИ, до настоящего времени не существует общепринятой классификации клинических форм заболевания. Наиболее часто в практике используется классификация, предложенная А.П. Казанцевым и Н.И. Поповой (1980). Авторы выделяют врожденную и приобретенную ЦМВИ, характеризуя врожденную как острую или хроническую, а приобретенную, как латентную, генерализованную и острую формы. Очевидно, что эта классификация не отражает многообразия клинических форм и особенностей течения цитомегаловирусной инфекции.

В предлагаемой нами классификации мы попытались отразить особенности инфекционного процесса при ЦМВИ, поэтому включили в нее данные о характере инфицирования ребенка, путях передачи вируса, современных способах диагностики, ведущих клинических синдромах, особенностях течения заболевания и его исходах (табл. 1).

При работе над классификацией цитомегаловирусных заболеваний был проведен анализ материалов наблюдений за больными цитомегалией в возрасте от 4 дней до 14 лет.

Диагноз ЦМВИ подтверждали на основании обнаружения в мазках из осадков мочи и слюны цитомегаловирусных включений, выявления в сыворотке крови детей и их матерей методом ИФА специфических антител, обнаружением антигена ЦМВ в лейкоцитах крови методом моноклональных антител и ДНК ЦМВ в крови больного методом ПЦР. У больных в возрасте до года исключали врожденную краснуху, а при необходимости и токсоплазмоз.

Классификация клинических форм цитомегаловирусной инфекции у детей.

В статье проанализированы опубликованные данные по вопросам адекватной диагностики антенатальной и постнатальной цитомегаловирусной инфекции (ЦМВИ), а также лечению острых ЦМВИ у беременной, плода и новорожденного. Представлены отечественные клинические р

The article gives analysis of the data on the issues of relevance of diagnostics of antenatal and postnatal cytomegaloviral infection (CMVI), as well as treatment of acute CMVI in the pregnant, fetus and newborns. National clinical guidelines on diagnostics and treatment of congenital CMVI developed by the Russian Association of antenatal medicine in 2016, were presented; as well as the first unofficial international guidelines on the issues of diagnostics and treatment of congenital CMVI.

Цитомегаловирус (ЦМВ) — чрезвычайно распространенный вирус, поражающий людей всех возрастов и формирующий пожизненную персистенцию в организме инфицированного человека. Считается, что в большинстве случаев персистенция начинается в ранние годы жизни и протекает латентно, не оказывая выраженного патологического влияния на состояние здоровья инфицированного. С другой стороны, доказано, что персистенция вируса может сопровождаться хроническим воспалением, формировать разнообразные многочисленные иммунные дисфункции и определять развитие вторичных иммунных, аутоиммунных и дегенеративных нарушений. Различного рода иммунокомпрометации могут приводить к рецидивам размножения вируса и многообразным клиническим проявлениям с поражением любых органов и систем в любом возрасте.

Особое значение имеют врожденные инфекции детей, которые отличаются высоким риском развития тяжелых генерализованных форм и инвалидизирующих исходов заболевания, таких как потеря слуха, зрения, умственная отсталость, микроцефалия, судорожный синдром и пр. Такие пожизненные проблемы со здоровьем развиваются примерно у каждого пятого ребенка с врожденной цитомегаловирусной инфекцией (ЦМВИ), что определяет потребность в своевременном пренатальном выявлении беременных и плодов с высоким риском развития врожденной ЦМВИ и ранней диагностике и лечении инфекций у новорожденных.

Теоретические дискуссии по вопросам адекватной диагностики антенатальной и постнатальной ЦМВИ, а также лечению острых ЦМВИ у беременной, плода и новорожденного продолжаются с 1990-х гг., но отсутствие единых руководящих принципов затрудняет практическую работу врачей. Российской ассоциацией специалистов перинатальной медицины в 2016 г. выработаны отечественные клинические рекомендации по диагностике и лечению врожденной ЦМВИ. Созданная в рамках 5-й Международной конференции по ЦМВИ (Брисбен, Австралия, 19 апреля 2015) международная группа экспертов на основе консенсусных дискуссий и обзора литературы выработала первые неофициальные международные рекомендации по вопросам диагностики и лечения врожденной ЦМВИ, которые опубликованы в Lancet Infect Dis в марте 2017. Все эти рекомендации будут нуждаться в постоянном обновлении по мере поступления дополнительных данных.

ЦМВ — двухцепочечный ДНК-вирус, член семейства герпес-вирусов (β-герпесвирус человека). Синтез вирусного генома ДНК происходит в ядре клетки-хозяина. Исследования последних лет подтверждают гипотезу о том, что штаммы ЦМВ могут варьировать в их вирулентности, тропизме и патогенном потенциале, который, в свою очередь, вероятно, связан с генетической изменчивостью ключевых для патогенеза генов. Внешняя оболочка вируса содержит множественные гликопротеины, кодируемые вирусом. Гликопротеин B и гликопротеин H, по-видимому, являются основными факторами для формирования гуморального иммунитета — антитела к ним способны нейтрализовать вирус. Эти гликопротеины используют сегодня при разработке анти-ЦМВ-вакцин [3].

Вирус распространяется различными способами: через продукты крови (переливание, трансплантация органов), грудное вскармливание, пролиферацию в местах контактов (кожа, любые слизистые оболочки), перинатально и половым путем. ЦМВИ может протекать в виде первичной инфекции ранее неинфицированных (серонегативных) пациентов, реинфекции или реактивации у инфицированных (серопозитивных) людей; может вызывать острое, латентное и хроническое течение врожденных или приобретенных форм болезни [4].

При острой ЦМВ-инфекции могут поражаться практически все типы клеток человеческого организма — эндотелиальные клетки, эпителиальные клетки, клетки гладкой мускулатуры, фибробласты, нейронные клетки, гепатоциты, трофобласты, моноциты/макрофаги, дендритные клетки и пр. Все типы клеток поражаются и в мозге: нейроны, астроциты, клетки эпендимы, выстилающие желудочки, макроглия, эндотелий капилляров, оболочек, микроглия, сплетения сосудистой оболочки, дендриты и аксоны — т. е. вирус в мозге не имеет избирательной клеточной цели, что объясняет многообразие клинических форм поражения нервной системы у больных [5].

Считается, что ЦМВ реплицируется в эндотелиальных клетках с низкой скоростью, вызывая преимущественно подострые инфекции, однако истинная скорость репликации вируса в клетках определяется эффективностью цитотоксического Т-клеточного иммунитета и степенью иммуносупрессии хозяина. Так, например, на моделях ЦМВИ у животных продемонстрировано, что отсутствие CD4 Т-клеток сопровождалось более тяжелым и стремительным заболеванием ЦМВИ. Известно также, что ВИЧ-инфицированные новорожденные имеют очень высокую частоту врожденной ЦМВИ с высоким риском смерти, неврологических дефектов и прогрессии ВИЧ-инфекции [6–7].

Особое свойство ЦМВИ — способность вызывать депрессию практически всех звеньев иммунитета, резко угнетать продукцию интерферонов (ИНФ), в первую очередь ИНФ-α. Внедрение ЦМВ приводит к иммунной перестройке в виде снижения реакции лимфоцитов на вирусы в связи с угнетением экспрессии антигена макрофагами, подавлением пролиферативной активности лимфоцитов (что коррелирует с тяжестью болезни), угнетением фагоцитарной активности и завершенности фагоцитоза [7].

Доказано, что и первичные и латентные ЦМВИ сами могут индуцировать хронические воспалительные системные реакции с устойчивой иммунной активацией, запускать и поддерживать аутоиммунные процессы, усиливать аллореактивность Т-клеток после трансплантации и, возможно, участвовать в комплексе причин повышения частоты нейродегенеративных состояний с возрастом человека (Jones R. P. The debility cascade in neurological degenerative disease). Установлено также, что ЦМВ-индуцированные иммунные изменения в пожилом возрасте могут отвечать, например, за замедленную элиминацию вируса гриппа из легких, сниженный поствакцинальный иммунитет на гриппозные вакцины, измененную реакцию организма на терапию интерферонами [8].

Многие годы риск развития врожденных инфекций плода ассоциировали преимущественно с первичной инфекцией матери, однако к настоящему моменту не вызывает сомнения, что большая доля врожденных ЦМВИ (до 75%) встречается в условиях рецидивирующей во время беременности материнской инфекции. Допускаются также и экзогенные реинфекции с новыми штаммами ЦМВ — доказательства основываются на молекулярных данных, подтверждающих получение нового штамма вируса.

Вместе с тем степень риска вертикального инфицирования плода в условиях первичной инфекции матери рассматривают по-прежнему как чрезвычайно высокую — в 30–50% случаев острой первичной инфекции беременной развивается врожденная инфекция ребенка. Показано, что ранее существовавший материнский иммунитет хоть и не гарантирует полной защиты, тем не менее обеспечивает снижение риска врожденной ЦМВИ при следующих беременностях на 69% [9].

Недавними исследованиями установлено, что ЦМВ может поражать амниотическую мембрану, ухудшая цитотрофобласт-индуцированный лимфангиогенез и ремоделирование сосудов в плаценте и задерживая правильное развитие клеток — предшественников трофобласта, одновременно вызывает врожденную провоспалительную иммунную реакцию. Это приводит к гипоксии плода, задержке внутри­утробного развития и возможным последующим гипоксическим повреждениям головного мозга. Степень поражения плода определяется сроками антенатального инфицирования и вирусной нагрузкой в размножающихся клетках — чем меньше гестационный возраст, тем более выражена альтерация (разрушение) тканей с формированием пороков развития [10]. Особенно быстро ЦМВ достигает максимума в астроцитарных и глиальных клетках, при этом максимальная экспрессия вируса найдена в глиальных клетках развивающегося мозга мышат (что объясняет микрогирию, микроцефалию и другие пороки ЦМВ-инфицированного мозга детей). По мере увеличения срока гестации в клинической картине инфекционного заболевания плода преобладают симптомы системного воспаления с выраженной пролиферацией и экссудацией. У 1/3 умерших от ЦМВИ новорожденных (из них 60% — недоношенные) при морфологическом исследовании выявляют различные пороки развития. У 43% — признаки генерализованной внутриутробной инфекции с геморрагическими и ишемическими инфарктами (в том числе в головном и спинном мозге) [11].

Способность вируса реплицироваться в любых клетках человеческого организма определяет многообразие клинических форм болезни; ЦМВ может вызывать как генерализованные инфекции, так и поражения отдельных органов: печени, головного мозга, сердца, легких, мочеполовых органов, желудочно-кишечного тракта и др.

У беременных острая первичная ЦМВИ протекает чаще бессимптомно (25–50%) или малосимптомно — с неспецифическими проявлениями (обычно лихорадка, астения и головная боль).

Как первичная, так и рецидивирующая ЦМВИ матери может стать причиной антенатальных ультразвуковых признаков поражения плода в результате трансплацентарной инфекции. Самые частые УЗИ-признаки: задержка роста плода, вентрикуломегалия, микроцефалия, перивентрикулярная гиперэхогенность, кальцификаты в мозге, плевральный выпот или асцит, гепатоспленомегалия, гиперэхогенный кишечник и мекониальный илеус и др. Эти УЗИ-аномалии эмбриона прогнозируют тяжелую генерализованную манифестную врожденную ЦМВИ новорожденного с высоким риском формирования инвалидизирующих исходов болезни и смерти. Поэтому первичная острая ЦМВИ во время беременности может являться показанием к ее искусственному прерыванию. Установлено, что около 4% детей с антенатальной ЦМВИ умрут в утробе матери или вскоре после рождения, среди остальных около 60% будут иметь когнитивные дефекты, нейросенсорную потерю слуха и другие неврологические и прочие проблемы [11–12].

Сегодня установлено также, что нейросенсорная тугоухость является прогрессирующим заболеванием и может формироваться в течение 5–6 лет жизни даже у детей, родившихся с бессимптомной ЦМВИ (это связывают с многолетней репликацией ЦМВ в перилимфе), что требует соответствующей длительности наблюдения ребенка.

При инфицировании в поздние сроки гестации ЦМВИ у новорожденного может проявляться и как генерализованная инфекция, и как поражение отдельных органов с нетяжелыми транзиторными симптомами болезни, например, умеренной гепатомегалией, изолированным снижением количества тромбоцитов или повышенным уровнем аланинаминотрансферазы. Возможна и клинически бессимптомная ЦМВИ с изолированной нейросенсорной тугоухостью.

У 10% всех новорожденных в течение первого месяца жизни возникают инфекционные заболевания в результате в основном семейных контактов, в том числе грудного вскармливания. Экскреция ЦМВ с грудным молоком в течение первых недель после родов бывает низкой, достигает максимума к 4–8 неделям, завершается к 9–12 неделям. Считается, что риск трансмиссии вируса коррелирует с вирусной нагрузкой в молоке, передача максимальна при высокой экскреции. У доношенных детей в результате инфицирования ЦМВ через молоко матери формируется, как правило, субклиническое течение инфекции без остаточных явлений; в клинической картине более вероятно развитие энтероколита и транзиторного холестатического гепатита с минимальным цитолизом. Недоношенные дети (вес

И. Я. Извекова 1 , доктор медицинских наук, профессор
М. А. Михайленко
Е. И. Краснова, доктор медицинских наук, профессор

ФГБОУ ВО НГМУ МЗ РФ, Новосибирск

Цитомегаловирусная инфекция в практике врача: современный алгоритм диагностики и лечения/ И. Я. Извекова, М. А. Михайленко, Е. И. Краснова

Для цитирования: Лечащий врач № 4/2018; Номера страниц в выпуске: 90-95

Теги: новорожденные, беременность, инфекция, персистирование

Похожие темы научных работ по клинической медицине , автор научной работы — Егорова Н.Ю., Гусева Л.Н., Черноусов А.Д., Рогова Л.А., Чувиров Г.Н.

Н. Ю. Егорова, Л. Н. Гусева, А. А. Черноусов, Л. А. Рогова, Г. Н. Чувиров

российский государственный медицинский университет, морозовская детская городская клиническая

больница, Научно-исследовательский институт иммунологии рамн, Москва

Под наблюдением находилось 80 больных в возрасте от 1 года 8 месяцев до 14 лет, у которых отмечались симптомы инфекционного мононуклеоза. У 22 из них диагностирован цитомегаловирусный (ЦМВ) мононуклеоз, у 22 — Эпш-тейна-Барр вирусный (ЭБВ), у 18 — заболевание было вызвано вирусом герпеса человека 6 типа (ВГЧ-6), у 18 — была микст-инфекция. Выявлены дифференциально-диагностические отличия инфекционного мононуклеоза, вызванного вирусом цитомегалии. Установлено, что для диагностики ЦМВ мононуклеоза необходимы дополнительные лабораторные исследования с определением специфических маркеров ЦМВ и других герпетических вирусов ЭБВ и ВГЧ-6. Ключевые слова: инфекционный мононуклеоз, цитомегаловирус, Эпштейна-Барр вирус, вирус герпеса человека 6 типа, дети

В настоящее время принято считать, что инфекционный мононуклеоз (синонимы: болезнь Филатова, железистая лихорадка, болезнь Пфейфера) — это острое вирусное заболевание, характеризующееся лимфаденопатией, лихорадкой, тонзиллитом, гепа-тоспленомегалией, характерными гематологическими изменениями. В Международной классификации болезней (МКБ-10) инфекционный мононуклеоз представлен как полиэтиологическое заболевание вызываемое в- и у-герпетическими вирусами (у — герпетический вирус ЭБВ, в — герпетический вирус ЦМВ). Имеется в виду и другой неуточненный инфекционный мононуклеоз. В 27.0 Мононуклеоз, вызванный гамма-герпетическим вирусом. Мононуклеоз, вызванный вирусом Эпштейна-Барр. В 27.1 Цитомегаловирусный мононуклеоз. В 27.8 Другой инфекционный мононуклеоз. В 27.9 Инфекционный мононуклеоз неуточненный.

Классификацией Международного комитета по таксономии вирусов (1995) герпетические вирусы человека (ВГЧ) разделены на 8 групп. Установлено, что синдром инфекционного мононуклеоза могут вызывать вирусы IV, V, VI типов, т. е. ЭБВ, ЦМВ и ВГЧ-6.

Наиболее хорошо изучен инфекционный мононуклеоз, вызванный ЭБВ, для него характерны: лихорадка, ангина, увеличение лимфоузлов, преимущественно заднешейных, гепато- и спленомегалия, а также появление в крови атипичных мононуклеаров [1, 2].

ЦМВ-индуцированный мононуклеоз возникает как первичная инфекция у иммунокомпетентных и иммуно-супрессированных больных. Типичный цитомегалови-русный мононуклеоз характеризуется лихорадкой и выраженным недомоганием, периферическим лимфо-цитозом с атипичными мононуклеарами. Нередко от-

Рисунок 1. ЭБВ мононуклеоз.

мечается увеличение печени с небольшим повышением активности трансаминаз [3, 4].

Вирус герпеса человека 6 типа изучен сравнительно недавно, в 1988 г., он отнесен к группе у-герпес-вирусов (как и ЭБВ), вы1зы1вает внезапную экзантему новорожденных (шестую болезнь) и синдром хронической усталости. Этот вирус был выделен у больных с лимфопроли-феративными заболеваниями. Вирус сходен с другими герпес-вирусами, способен инфицировать Т- и В-лимфо-циты и размножаться в них. Считается, что ВГЧ-6 участвует в развитии ß-клеточной лимфомы, лимфогранулематоза, гепатитов. Для синдрома хронической усталости характерны лихорадка, лимфаденопатия, что делает его похожим на инфекционный мононуклеоз [2].

В данной работе нашей целью было изучить особенности клиники и диагностики цитомегаловирусного инфекционного мононуклеоза.

Материалы и методы

Под нашим наблюдением было 80 больных в возрасте от 1 года 8 месяцев до 14 лет, у которых отмечались симптомы инфекционного мононуклеоза: лихорадка, лимфаденопатия, тонзиллит, гепато- и спле-номегалия, а также экзантема. В клиническом анализе крови выявлялись атипичные мононуклеары.

В подавляющем большинстве случаев, 57 из 80 (71%) были дети дошкольного и младшего школьного возраста; мальчиков 50, девочек 30. На первой неделе болезни поступило 40 больных, на 2-ой — 22, 18 — в более поздние сроки.

С диагнозом инфекционный мононуклеоз поступили — 33 ребенка; ОРВИ, лимфаденит — 11; ОРВИ, вас-кулит — 11; длительная лихорадка неясного генеза — 8; ОРВИ, ангина — 6; ОРВИ, тромбоцитопения — 5; другие заболевания — 6. Эти данные говорят о затруднениях в диагностике на догоспитальном этапе.

В связи с многообразием клинических симптомов заболевания, для уточнения диагноза мы провели лабораторное обследование больных в динамике: клинические анализы крови мочи, биохимическое исследование крови с определением печеночных и почечных проб, ультразвуковое исследование органов брюшной полости. В сыворотке крови методом ИфА определялись специфические антитела к герпетическим вирусам IV, V и VI типов. В лейкоцитах периферической крови выявлялись ранние и поздние антигены цитомега-ловируса в РИф методом моноклональных антител (рр55, др160), методом PCR — ДНК вирусов в сыворотке крови.

При необходимости определялись антитела к вирусам респираторной группы в парных сыворотках.

äetckhe инфекции 4 • 2003

■ Н. Ю. Егорова и ар. Цитомегаловирусный мононуклеоз

Диагностический уровень ^ -----1:24300

Диагностический уровень 1:3200" 1:2400 1:1600"Ы

РИсунок 2. ЦМВ мононуклеоз.

РИсунок 3. ВГЧ-6 мононуклеоз.

Результаты и их обсуждение

Анализ результатов проведенных вирусологических и серологических исследований позволил уточнить диагноз у всех наблюдавшихся больных: у 22 (27,5%) это был ЭБВ мононуклеоз; у 22 (27,5%) — цитомегаловирусный; у 18 (22,5%) — герпес 6 типа; у остальных 18 (22,5%) — смешанная герпетическая инфекция: ЦМВ + ЭБВ — 12, ЦМВ + ВГЧ-6 — 2, ЭБВ + + ВГЧ-6 — 2, ЭБВ + ЦМВ + ВГЧ-6 — 2.

У всех определялись диагностические уровни антител к различным вирусам герпетической группы.

Диагноз ЭБВ основывался на диагностическом уровне содержания специфических антител (в ИфА) к капсидному УСА антигену и ядерному антигену ЭБВ классов 1дМ и 1дС (рисунок 1).

Анти-УСА 1дМ выявлялись у 11 больных (50%), кроме того были обнаружены на диагностическом уровне анти-УСА 1дС у 10 больных (46%), в 2 раза превышающий диагностический уровень — у остальных 12 больных (54%), что свидетельствовало в пользу ЭБВ моно-нуклеоза. При этом у 10 больных (45%) определялся диагностически значимый уровень 1дМ к ЕА (ядерному антигену), а у 15 (68%) — диагностические уровни 1дС к ЕА антигену.

В ПЦР ДНК ЭБВ обнаружена у 9 больных (40%).

Реакция Пауля-Буннеля оказалась положительной у 18 больных (81%).

Диагноз ЦМВ инфекции основывался на: определении диагностически значимого уровня 1дМ к ЦМВ, который оказался положительным у 41% больных (9); определении увеличенного в 2 раза по сравнению с диагностическим (1 : 8100) уровнем 1дС — у 64% больных (14); определении увеличенного в 3 раза —у 36% больных (8) (рисунок 2); у 100% больных в 32— 28% лейкоцитах периферической крови определялись методом моноклональных антител антигены ЦМВ в РИф (ранний белок рр55 и поздний белок др160), что говорило об остром, активном процессе.

В ПЦР ДНК ЦМВ обнаружена не была.

Серодиагностика ВГЧ-6 мононуклеоза основывалась на диагностически значимом уровне 1дМ к ВГЧ-6 у 72% (13). Увеличение в 2 раза — у 5,6%(1), в 3 раза — у 83% (15), в 4 раза — у 11% (2) антител класса 1дС к ВГЧ-6 (рисунок 3).

Мы провели анализ клинических симптомов мононуклеоза у больных перечисленных групп. У всех больных наиболее постоянными признаками заболевания были: лихорадка, лимфаденопатия, тонзиллит, гепато-

и спленомегалия, что соответствовало диагнозу инфекционный мононуклеоз.

Однако были и существенные различия по сравнению с ЭБВ мононуклеозом: высыпания аллергического характера, а также явления тромбоваскулитов наблюдались в 3 раза чаще у детей с ВГЧ-6.

Поражение печени с повышением активности транса-миназ, которое отмечено у больных ЭБВ мононуклеозом и ВГЧ-6 при цитомегаловирусной инфекции не выявлялось.

У этих же больных, а также у больных смешанной инфекцией (ЭБВ + ЦМВ) значительно чаще отмечались атипичные мононуклеары в крови и в большем количестве, чем при ЦМВ и ВГЧ-6. Явления тонзиллита были выявлены у всех больных ЭБВ и у 80% из них — ангина с наложениями (фоликулярная и лакунарная). Тогда как при ЦМВ инфекции и ВГЧ-6 явления тонзиллита и ангина отмечались в 30—40% случаев.

Увеличение лимфоузлов при ЦМВ наблюдалось в 1,5 раза реже, а при ВГЧ-6 в 2 раза реже, чем при ЭБВ.

Клинические особенности ЦМВ мононуклеоза мы изучили у 22 больных (рисунок 4). В подавляющем большинстве (19 из 22) это были дети в возрасте от 3-х до 10 лет. Только один ребенок был в возрасте 1 г. 8 мес., двое — 12 и 14 лет. В анамнезе у всех детей отсутствовали гемотранфузии, а выявлялись повторные ОРВИ, а у 11 (50%) — непосредственно предшествующие настоящему заболеванию.

Острое начало заболевания 54

Повышение температуры (1-й день - 45) |91

Тонзиллит (Ангина 36)

Повышение АЛТ 0

Увеличение селезёнки 41 Сыпь аллергическая 23 Тром^оваскулит 13,5 Атипичные мононуклеары 41 Заложенность носс 41

Обструктивный бронхит 9 Пан креатит 9 Миал|-ии 13,5

Болезненность околоушных слюнных желез 9 Осложнения 23

РИсунок 4. ЦМВ мононуклеоз (клинические симптомы)

Детские инфекции 4 • 2003

■ H. Ю. Егорова и ар. Цитомегаловирусный мононуклеоз

Начало болезни у 12 из 22 (54 %) было острым с повышением температуры до фебрильных цифр с максимумом — 39 С и выше — на 2-ой день болезни. У 10 детей (45%) заболевание развивалось постепенно: на фоне нормальной температуры — у 2-х (9%), или небольшого субфебрилитета — у (36%). У 4-х из этих больных (18%) температура повысилась позже — на 2-й неделе заболевания и достигала 38—39 С.

Симптомы интоксикации проявлялись слабостью, повышенной утомляемостью, сонливостью. Увеличение лимфоузлов отмечено у 13 больных (59%), у 9 из них (41%) — уже к концу 1 недели, а у остальных — несколько позже (преимущественно передне- и заднешейных).

Помимо увеличения лимфоузлов, у 2-х больных (9%) отмечалась болезненность при пальпации околоушных слюнных желез. У 9 больных (40%) была заложенность носа, однако гнусавости голоса, храпа не было.

У 3-х больных обращала на себя внимание пастоз-ность лица. Изменения в зеве характеризовались разлитой гиперемией дужек, миндалин, мягкого неба, uvula, зернистостью слизистой, явлениями фарингита (14 больных (64%)). У 8 детей (36%) определялись наложения на миндалинах (фоликулярная и лакунарная ангина).

Уже на 1 неделе болезни у 11 больных (50%) увеличивалась в размерах печень, которая пальпировалась на 2—4 см ниже ребеного края, еще у 4-х детей (18%) гепатомегалия отмечена со 2-ой недели болезни. Повышения активности трансаминаз не было ни у одного больного.

Спленомегалия была выявлена у 9 больных (41%), максимальное увеличение — до +4 см из-под реберного края. Экзантема отмечена у 8 больных (36%). У 5 из них (23%) это были аллергические высыпания пятнистого или пятнисто-папуллезного характера, которые не имели излюбленной локализации.

Геморрагическая сыпь с явлениями тромбоваскулита возникла у 3-х больных (13,5%) на 3—6 день болезни. Элементы были разных размеров — от точечных до

0.5—0,8 см в диаметре. Сыпь также не имела типичной для васкулита локализации. Отмечались и другие проявления ЦМВ болезни — обструктивный бронхит — 2, панкреатит — 2. У 3-х больных (13,5%) отмечены миалгии. Редкими были осложнения: дакриоцистит — у

1, флегмона слезного мешка — у 2, бронхит — у 2.

При анализе гемограммы обращали на себя внимание: лейкоцитоз — у 10 больных (45%) с максимумом 18,3-109/л и только у 2-х больных с тромбоваскули-том — лейкопения; лимфоцитоз — у 14 больных (64%), максимально до 72%; а у 8 больных (36%) был нейтрофилез; плазматические клетки появлялись у 6 больных (27%) с максимумом 8%; атипичное моно-нуклеары в количестве от 7 до 24% находили у 9 больных (40%) в разгаре заболевания.

В динамике заболевания удалось отметить, что температура снижалась к 6—8 дню болезни, и к 10-му нормализовалась, однако, у 4-х больных сохранялся длительный субфебрилитет в течение 1—2-х месяцев. Клиническое выздоровление наступало на 2—3 неделе болезни — исчезали изменения в зеве, уменьшалась лимфаденопатия, нормализовывались размеры печени.

Катамнестическое наблюдение проводилось за 6 больными в течение 2—5 мес. в связи с жалобами на астению, субфебрилитет, лимфаденопатию. По прошествии 3—5 месяцев наступало полное выздоровление. Таким образом, можно считать, что:

— ЦМВ мононуклеоз — заболевание, протекающее в вариантах моно- и микстинфекций с другими герпетическими вирусами ЭБВ и ВГЧ-6;

— для цитомегаловирусного мононуклеоза характерны такие же симптомы, как и для ЭБВ мононуклеоза (лихорадка, лимфаденопатия, тонзиллит, гепато- и спленомегалия, атипичные мононуклеары в крови), выражены клинические симптомы более слабо и встречаются реже;

— для диагностики ЦМВ мононуклеоза необходимы дополнительные лабораторные исследования с определением специфических маркеров ЦМВ и других герпетических вирусов ЭБВ и ВГЧ-6.

1. Нисевич Н. И. Инфекционный мононуклеоз у детей / Н. И. Ни-севич, В. С. Казарин, М. О. Гаспарян. — Москва, 1975.

2. Гранитов В. М. Герпес вирусная инфекция. — Н. Новгород, 2001. — 26 с.

3. Lui W. Y. Cytomegalovirus mononucleosis in Chinese infants/ W. Y. Lui, W. K.Chang // Arch. Dis. Child. — 1972. — 47: 643.

4. Cytomegalovirus mononucleosis in children and adults: differences in clinical presentation / C. S. Pannuti et al. // Scand. J. Infect. Dis. — 1985. — 17: 152—156.

Особенности формирования клеточного и гуморального иммунитета у детей, рожденных от ВИЧ-инфицированных женщин

В. В. Фомин, Я. Б. Бейкин, Н. Б. Патрушева, Ю. Г. Лагерева, И. Ю. Горелышева, Н. Н. Сбитнева

Уральская государственная медицинская академия, Диагностический центр лабораторной диагностики

Проведено исследование формирования клеточного и гуморального звеньев иммунитета у ВИЧ-инфицированных и неин-фицированных детей, рожденных от ВИЧ-инфицированных женщин. Иммунологическую реактивность оценивали по иммунологическим показателям I и II уровней в период новорожденности и возрасте 3, 6, 9 и 12 месяцев; специфический иммунитет к ВИЧ — по данным иммунного блота; специфический гуморальный иммунитет к ЦМВ, вирусу простого