Дисбактериоз при ревматоидном артрите

Ревматоидный артрит (РА) - хроническое системное заболевание соединительной ткани с прогрессирующим поражением преимущественно периферических суставов по типу эрозивно-деструктивного полиартрита с возможным развитием полиорганного поражения и тяжелых осложнений. Развитие множественных системных проявлений определяет тяжесть и неблагоприятный прогноз заболевания [3].

Патология органов желудочно-кишечного тракта (ЖКТ) выявляется у 13-62% страдающих РА больных [12] и занимает важное место среди внесуставных проявлений этого заболевания [3]. Изучению поражений гастродуоденальной зоны при РА посвящены многие работы [1, 2, 11].

Патология кишечника при РА рассматривается в литературе с точки зрения побочных эффектов базисной терапии [5, 8]. Менее изученными остаются функциональные и структурные особенности при разной активности заболевания, не установлена их роль в поддержании аутоиммунного системного воспаления. Широко обсуждается роль биогенных аминов и пептидных гормонов, вырабатываемых диффузной эндокринной системой (ДЭС) в регуляции моторики, всасывания в ЖКТ, ноцицепции, трофики тканей и индукции воспалительного процесса. Изучению концентрации нейропептидов при РА в синовиальной оболочке и плазме крови посвящены некоторые работы [7, 10], количественная плотность компонентов ДЭС слизистой оболочки кишечника при РА и взаимосвязь с активностью аутоиммунного процесса не исследовалась.

Не изученной остается роль патологии кишечника при РА. Изменения в кишечнике могут быть следствием в развитии и проявлении иммунного воспаления и могут быть индуктором патологического процесса, в ходе которого организм сенсибилизируется к компонентам аутофлоры. Микроэкология кишечника оказывает существенное влияние на гомеостаз, принимая непосредственное участие в формировании иммунного ответа. Опубликованы данные, что у пациентов с РА имеются дефектные циркулирующие Т-клетки (Тreg) [13 ], наблюдается повышенный титр Th17-клеток в плазме и синовиальной жидкости [9, 14], роль и значение которых изучается. Не исключено, что дисрегуляторные и дисбиотические расстройства кишечника могут привести к нарушению иммунной толерантности, являясь одним из пусковых механизмов системного ответа.

Цель исследования: провести анализ клинико-морфологического и иммунологического значений патологии толстой кишки при ревматоидном артрите.

Материалы и методы исследования

В исследование включены 110 пациентов c РА. Средний возраст обследованных - 51,4 ± 16,5 лет, средняя длительность заболевания - 6,9 ± 6,7 мес. Женщины составили 84% наблюдавшихся. Контрольная группа - 25 практически здоровых лиц в возрасте 38,5 ± 4,3 лет (женщины - 60%, мужчины - 40%).

Критерии включения пациентов в исследование: лица обоего пола в возрасте 18-60 лет, страдающие РА в стадии прогрессирования; информированное согласие пациента на участие в исследовании и соблюдение указаний врача относительно назначенной терапии.

Критерии исключения из исследования: тяжелая сопутствующая патология внутренних органов с функциональной недостаточностью, наличие которых может повлиять на результаты исследования (высокий риск кардиологических осложнений - ИБС (> III ФК), сердечная недостаточность (> 2 ст.), инфаркт миокарда или инсульт в анамнезе в течение предыдущего года жизни, сахарный диабет, опухоли любой локализации); наличие воспалительных заболеваний кишечника, дивертикулярной болезни; паразитарные инвазии и инфекции желудочно-кишечного тракта; проведение антицитокиновой терапии в анамнезе; факт приема антибиотиков и антицитокининовых препаратов в течение ближайших 3 месяцев; отказ больного от обследования.

Диагноз РА устанавливался в соответствии с критериями ACR/EULAR (2010) [6]. Общая активность РА и функциональный класс (ФК) регистрировались в соответствии с классификацией РА, принятой на пленуме Ассоциации ревматологов России в 2007 г. Количественная оценка активности РА проводилась с использованием индекса DAS 28 (Disease Activity Score).

Материал для гистологического исследования забирали при колоноскопии прицельно из слизистой оболочки ректосигмоидного отдела кишечника. Для гистологических исследований применяли окраску гематоксилин-эозином. При определении активности воспалительных изменений слизистой оболочки кишечника использовали критерии, предложенные A.M. Ногаллером. Для идентификации колоноцитов, иммунопозитивных к субстации Р и ВИП, применяли иммуногистохимический и морфометрический методы.

Исследование одобрено этическим комитетом ГБОУ ВПО Саратовского ГМУ им. В.И. Разумовского Минздравсоцразвития РФ.

Результаты исследования и их обсуждение

Группы больных разделили с учетом индекса активности DAS 28. Группы пациентов не различались по полу, возрасту, длительности заболевания, наличию ревматоидного фактора, антицитруллиновых антител. Большинство больных были серопозитивны по РФ (> 70%), с IV стадией РА (по Steinbroker) и умеренной активностью заболевания по DAS 28 (45%).

Давность заболевания РА колебалась в пределах от 1 года до 40 лет, в среднем - 8,83 ± 0,75 года. Длительность заболевания до 5 лет имела место у 38 (34,5%) больных; 26 (23,7%) пациентов страдали РА от 6 до 10 лет; 46 (41,8%) пациентов - 11 лет и более, из них 13 (11,8%) - более 20 лет.

У значительной части обследуемых (53,6%) отмечалось непрерывно рецидивирующее течение болезни в течение года - два, три и более, чаще в осенне-зимний период. У 37,3% больных РА рецидивы заболевания фиксировали 1 раз в год; более редкие обострения (1 раз в 2-3 года) регистрировали у 9,1% пациентов. В момент настоящего обострения длительность рецидива составила у 70 пациентов (63,6%) до 2-х месяцев, у 40 пациентов (36,4%) - более 2-х месяцев.

Все пациенты с РА получали базисные противоспалительные препараты (БПВП) (сульфасалазин, метотрексат); для коррекции обострения нестероидные противовоспалительные средства (НПВП) и глюкокортикоиды (ГК).

У большинства пациентов с РА выявлена соматическая патология. Среди сопутствующих преобладала патология сердечно-сосудистой системы (40,9% случаев), реже - заболевания мочеполовой (10%), дыхательной (3,6%) и нервной систем (7,3%). Для выявления патологии толстой кишки предложена разработанная нами анкета.

Наиболее частыми симптомами кишечной дисфункции у больных РА были абдоминальная боль в околопупочной или левой подвздошной областях (52,1 и 80,6% пациентов), нарушения функции кишечника в виде диареи (45,8-71% пациентов), реже - запоров (27,1-29% пациентов). Обращала на себя внимание значительная частота не только субъективно ощущаемой боли по ходу кишечника, но и болезненность, выявляемая при пальпации в левой подвздошной и параумбиликальной областях (табл. 1).

Для больных с системными проявлениями РА типичными были симптомы интоксикации: анорексия - у 16,7-37,1%, слабость - у 33,3-64,5%, тошнота - у 31,3-61,3%.

Таблица 1 Симптомы кишечной дисфункции у пациентов с ревматоидным артритом в зависимости от величины индекса DAS 28

Добрый день, друзья!

Сегодня поговорим об одной очень интересной теме. В ней очень много любопытных фактов, но и много подводных камней. Она пока носит больше теоретический характер, но, возможно, и практические рекомендации не за горами.

Кишечная микрофлора и аутоиммунные болезни. Это то царство, та вселенная, которая скрыта от наших глаз, но которая вызывает неподдельный интерес.

Многие исследования установили, что микробиоценоз кишечника оказывает глубокое влияние на иммунную систему; кроме того, дисбиоз — измененный состав микрофлоры кишечника — наблюдается при ряде патологических состояний. Но каков точный характер взаимоотношений между микрофлорой кишечника, иммунной системой и болезнью? Могут ли кишечные микроорганизмы в сочетании с другими генетическими и внешними факторами влиять на начало и прогрессирование определенных патологических состояний? Ответы пока очень туманны, но побуждают исследовать дальше эти взаимодействия.

Хочу привести вам отрывок из интервью профессора иммунологии клиники Майо (Рочестер, Миннесота), в котором как раз и идёт речь о возможных взаимосвязях между микробиоценозом кишечника и ревматоидным артритом.

Есть ли документальные подтверждения связи микрофлоры кишечника с ревматоидным артритом?
Dr Veena Taneja: Несколько исследований указывают на низкое разнообразие микрофлоры кишечника и наличие дисбактериоза у пациентов с ревматоидным артритом (РА). В этих исследованиях использовалось выделение и определение фекальной микрофлоры. У таких пациентов трудно определить, является ли кишечная микрофлора причиной заболевания, поскольку первичный аутоиммунный ответ предшествует возникновению клинических симптомов на 1-10 лет. То есть, когда пациенты приходят в клинику с симптомами, аутоиммунный ответ уже произошел и произошёл довольно давно. Однако микрофлора кишечника пациентов, которые не получали никаких лекарственных препаратов, может предоставить полезную информацию. Так, в одном исследовании было обнаружено обилие определенного микроба — Prevotella copri — у пациентов с нелеченым артритом. Хотя исследования пациентов пока очень ограничены. Исследования на мышах с индуцированным (вызванным в лабораторных условиях) артритом указывают на роль микрофлоры кишечника в возникновении артрита.

Какие факторы влияют на состав микрофлоры кишечника? Как изменяется состав микрофлоры у пациентов с РА?
Dr Veena Taneja: Как уже упоминалось ранее, у пациентов с РА часто наблюдается дисбактериоз, хотя неясно, является ли дисбактериоз причиной или все-таки следствием заболевания. На нашей коже и слизистых оболочках живут миллионы бактерий, включая кишечник, который является самой большой поверхностью для колонизации микроорганизмов. Микробиологический состав кишечной микрофлоры контролируется многими факторами, включая половые гормоны, а также генетические и экологические факторы, причем питание является одним из самых мощных факторов. Кишечные бактерии участвуют в регулировании локальных иммунных механизмов. Изменения в микробной композиции кишечника, вызванные стрессом, антибиотиками или диетой, могут приводить к воспалению. Кроме того, биологически активные вещества — цитокины и взаимодействие иммунных клеток могут вызывать локальный иммунный ответ и в других органах.

Исследования показали, что РА ассоциируется с низким разнообразием микроорганизмов в кишечнике и появлением некоторых редких микроорганизмов.

Могут ли обычные пробиотики быть полезными для зашиты от ревматоидного артрита?
Dr Veena Taneja: Исследования с пробиотиками у пациентов с РА не дали нам однозначного ответа. Многие исследования, проведенные у пациентов, использовали различные виды лакто- бифидобактерий. И хотя некоторые исследования показали полезный эффект этих пробиотиков, он был очень незначительным.

Однако есть и более впечатляющие результаты. Например, микроорганизм Prevotella histicola, продемонстрировал неплохую защиту от артрита у мышей с индуцированным артритом. Этот микроорганизм был выделен из верхних отделов кишечника, и поэтому, вероятно, более эффективно взаимодействует с иммунными клетками. Преимущество использования одного микроорганизма состоит в том, что легче контролировать его рост и неблагоприятные эффекты. Более того, поскольку микробы могут размножаться с разной скоростью, этот рост у разных людей трудно предсказать и контролировать.

Каковы все-таки возможные механизмы, с помощью которых микрофлора кишечника может влиять на прогрессирование РА и аутоиммунных заболеваний в целом?
Dr Veena Taneja: в кишечнике находится огромное количество разных видов бактерий, что затрудняет определение четкого механизма взаимодействия с иммунной системной. Размножение или обилие некоторых микробов может вызвать локальные изменения в иммунной системе, что приводит к образованию антител в кишечнике.

Воспаление, вызванное микроорганизмами, может увеличить проницаемость кишечной стенки. Появление и циркуляция воспалительных кишечных иммунных клеток может приводят к системному воспалению с участием других органов. Генетические факторы также могут предопределять, какие бактерии могут колонизировать кишечник и способствовать развитию болезни.

Добрый день, друзья!

Многочисленные исследования указывают на роль заболевания кишечника в развитии воспалительных типов артрита, таких как ревматоидный артрит (РА), псориатический артрит, анкилозирующий спондилоартрит и системная красная волчанка (волчанка), многие из которых являются аутоиммунными заболеваниями. Обычное лечение артрита в основном сводится к обезболивающим противовоспалительным препаратам, которые могут не только вызывать неприятные побочные эффекты, но и изменить состав микробиома кишечника.

Функциональная медицина давно говорит о взаимосвязи заболевания кишечника и суставов. Научно доказано, что нарушения микрофлоры кишечника влияют на развитие различных типов артрита. Огромное количество наших иммунных клеток живет в кишечнике, где их взаимодействие с некоторыми видами кишечных бактерий активирует иммунные реакции в других частях тела, включая суставы.

Так, РА – это хроническое воспаление, которое может быть спровоцировано или усугублено чрезмерным количеством патогенных бактерий или отсутствием иммуномодулирующих комменсальных бактерий, которые препятствуют воспалительным процессам.

Чтобы избавиться от таких проблем как артрит временных мер недостаточно. Как и при других хронических заболеваниях, лечение артрита требует длительных усилий. Нужно учитывать диету, стресс и другие факторы болезни, лечения симптомов недостаточно.

Питание

Для здоровья кишечника очень важно придерживаться здорового питания. При этом не достаточно на какое-то время убрать из рациона продукты, которые вызывают воспаление. Нужно пересмотреть свой рацион и образ жизни навсегда.

То, что мы едим, определяет, какие микробы – хорошие или плохие – заселяют наш кишечник. Чтобы нас заселяли хорошие микроорганизмы, функциональная медицина рекомендует, чтобы 70% рациона составляли целые овощи. Также необходимо ограничить рафинированный сахар, пищевые красители и консерванты, избегать глифосата и других токсинов из окружающей среды, употреблять высококачественные жиры и масла, продукты, богатые клетчаткой, микроэлементами и фитонутриентами.

Нутритивная поддержка

Чтобы укрепить микрофлору и исключить заболевания кишечника у пациентов с РА в функциональной медицине существует подход с использованием травяных антибиотиков для лечения дисбактериоза кишечника. Затем нужны пробиотики и добавки глютамина, чтобы заполнить кишечник здоровой микрофлорой и исцелить его оболочку.

Кроме того, причина артрита – деструкция хряща, которая возникает из-за дефицита хондроитина, гликозаминогликанов, в т.ч. гиалуроновой кислоты, дефицита минеральных веществ – кальция, фосфора, кремния, витаминов D и K. Существуют специально разработанные препараты, которые обеспечивают комплексную и целенаправленную поддержку здоровой структуры суставов, мышц и их функции. Американская разработка SynovX® Recovery содержит глюкозамиан сульфат, хондроитин сульфат и метилсульфонилметан, которые помогают не просто избавится от симптомов артрита, а восстановить хрящевую ткань.

Свою эффективность в борьбе с артритом показал куркумин – основной куркуминоид, входящий в состав корня куркумы. Куркумин известен как лечебное средство с давних времен – куркума использовалась индийской народной медициной в качестве средства против желудочного несварения, стимулятора желчной продукции, стимулятора печеночных функций.

Кроме своих антисептических и антиоксидантных свойств куркумин также эффективен при лечении воспалительных процессов в суставах и показал даже большую эффективность, чем диклофенак натрия. Разработка CurcuPlex CR™ содержит куркумин и BioPerine® – запатентованный экстракт черного перца, который значительно улучшает биодоступность натурального куркумина.

Такое лечение артрита дает позитивные результаты – многие пациенты испытывают значительные улучшения и снижении воспаления и болей.

Стресс

То, как мы переживаем и справляемся со стрессом, влияет на нашу микрофлору, что, в свою очередь, влияет на восприимчивость к хроническому воспалению. Стресс провоцирует заболевания кишечника. Исследования показывают, что у людей часто возникает дисбактериоз кишечника на нервной почве, что влечет за собой боли в суставах. Борьба со стрессом один из самых важных факторов нашего здоровья, потому каждый человек должен научиться справляться со своими стресс-факторами таким способом, который подходит именно ему. Как самостоятельно бороться со стрессом можно почитать здесь.

Когда люди, страдающие от артрита, меняют свой рацион и правильно реагируют на стресс, это дает намного большее и долгосрочное облегчение, чем любые анальгетики.

Питание

Нутритивная поддержка

Стресс

Врач-ревматолог, кандидат медицинских наук.

Сфера научных интересов: кардиоваскулярная патология при системных заболеваниях соединительной ткани, современные методы в диагностике и лечение ревматоидного, псориатического, подагрического и других артритов, реактивные артриты.

Автор методики и компьютерной программы ранней диагностики сердечной недостаточности у больных системной красной волчанкой, организатор и ведущий школ для пациентов.

This author does not have any more posts.

Различные патологические изменения суставов и позвоночника нередко являются одними из системных проявлений заболеваний желудочно-кишечного тракта (ЖКТ). Та или иная патология суставов может встречаться при таких заболеваниях ЖКТ как болезнь Крона, неспецифический язвенный колит (НЯК), болезнь Уипла, непереносимость глютена, паразитарные инвазии, прочие колиты и энтеропатии. Синонимы подобных артритов – это ВЗК (воспалительные заболевания кишечника) — ассоциированные артриты, энтеропатические артриты. Весь спектр суставных проявлений при заболеваниях кишечника относится к обширной группе серонегативных спондилоартритов, и отражает связь поражения кишечника и суставов.

Основные факторы развития заболевания

Наиболее часто поражение опорно-двигательного аппарата наблюдается при болезни Крона и неспецифическом язвенном колите, о них и пойдет речь ниже. При остальных же болезнях кишечника суставная патология встречается значительно реже.

Прежде всего, следует дать определение болезни Крона и неспецифическому язвенному колиту (НЯК). Итак, болезнь Крона – это гранулематозное воспаление желудочно-кишечного тракта с преимущественным поражением подвздошной кишки. НЯК – хроническое воспалительное заболевание с поражением прямой и ободочной кишки. НЯК довольно часто приводит к развитию опасных осложнений, таких как массивное кишечное кровотечение, сепсис, сужение кишечника, перфорация (прободение) стенки кишечника. Эти заболевания примерно с одинаковой частотой встречаются у мужчин и у женщин, пик начала заболеваний приходится на возраст 25-45 лет. Наличие болезни Крона у родственников увеличивает риск развития болезни и у потомков.

Симптомы и проявления энтеропатических артритов

Клинические проявления самих ВЗК довольно обширны, чаще всего встречаются следующие:

боли в животе,
диарея (частый, жидкий стул),
снижение веса,
повышение температуры тела,
анальные трещины,
примесь крови в каловых массах,
болезненные позывы к испражнению кишечника (тенезмы),
повышенная слабость, утомляемость,
обезвоживание,
анемия и некоторые другие.

Поражение опорно-двигательного аппарата при заболеваниях кишечника

Поражение суставов – это довольно частое и типичное проявление так называемых внекишечных (системных) признаков ВЗК. Обычно артриты при болезнях кишечника наблюдаются у пациентов с выраженными клиническими проявлениями поражения ЖКТ, с высокой степенью активности заболеваний и наличием иных системных проявлений. По статистике артриты при ВЗК наблюдаются у 20% пациентов, то есть практически у каждого пятого, несколько чаще суставы страдают при болезни Крона. Особенности ВЗК-ассоциированных артритов таковы:

асимметричность поражения суставов (правой и левой половины тела),
мигрирующий характер артрита (в одном суставе “угасают” суставные симптомы, а в другом появляются),
небольшое количество суставов, вовлеченных в процесс, как правило, не больше 4-5,
поражение преимущественно суставов нижних конечностей, чаще всего страдают коленные и голеностопные сустав,
чередование обострений и ремиссий, обострения обычно длятся не более 2-3 месяцев.

Особенностью артритов при ВЗК является отсутствие выраженных деструктивных изменений, что отличает эти артриты от, например, ревматоидного. Чаще всего обострение артрита совпадает с усугублением симптомов поражения кишечника: нарастает боль в суставах, особенно при болезни Крона. Иногда ВЗК могут и дебютировать с артрита, что значительно усложняет раннюю диагностику и сбивает специалистов с толку, особенно это касается болезни Крона, первая атака которого может приходиться на суставы. Помимо типичного ассиметричного олигоартрита (поражение нескольких суставов) иногда наблюдается симметричный (двухсторонний) полиартрит.

Поражение позвоночника при воспалительных заболеваниях кишечника проявляется спондилитом (воспаление позвоночника) и/или сакроилеитом (воспаление крестцово-подвздошных сочленений). Несколько чаще поражение позвоночника встречается у пациентов мужского пола. Кроме того, считается, что наличие в анамнезе болезни Крона и НЯК увеличивает вероятность развития анкилозирующего спондилоартрита (болезни Бехтерева) в 30 раз!

Истинная же распространенность спондилита и сакроилеита при этих болезнях неизвестна, так как множество случаев протекает бессимптомно и, соответственно, не отражено в медицинской документации. Так, по данным КТ и МРТ, те или иные изменения позвоночного столба и крестцово-подвздошных сочленений наблюдаются практически у каждого третьего пациента с ВЗК, тогда так другие исследования выявили подобные изменения у каждого второго, что обуславливает невероятно высокую значимость этой проблемы. Спондилит может протекать изолированно или ассоциироваться с другими суставными проявлениями (например, артритом). Клинические проявления поражения позвоночника, как правило, не отличается от типичного течения болезни Бехтерева, однако отметим следующие особенности: так, соотношение заболевших мужчин и женщин составляет 1:1, тогда как истинный анкилозирующий спондилоартрит (болезнь Бехтерева) встречается преимущественно у мужчин. Кроме того, у женщин присоединение спондилита происходит быстрее и протекает тяжелее, чем у мужчин. При спондилитах на фоне ВЗК наблюдается:

характерная боль в спине,
ограничение подвижности позвоночника в поясничном отделе,
ограничение подвижности грудной клетки (чувство нехватки воздуха, необходимость вдохнуть “полной грудью”),
утренняя тугоподвижность в спине (необходимость размяться после сна).

Диагностика энтеропатических артритов

Специфических лабораторных анализов как при воспалительных заболеваниях кишечника, так и при спондилоартритах, ассоциированных с ними, нет! При ВЗК могут наблюдаться:

повышение СОЭ и С-реактивного белка (СРБ),
появление в анализах тромбоцитоза (увеличение числа тромбоцитов),
анемии,
иногда лейкоцитоз (увеличение числа лейкоцитов).

Однако эти изменения могут быть не всегда и не отражают тяжесть и течение процесса (то есть являются НЕспецифическими). Примерно у 50% пациентов обнаруживается положительный HLA-B27. Анализ суставной жидкости выявляет признаки неспецифического неинфекционного воспаления в виде повышения количества лейкоцитов.

С чем дифференцировать ВЗК?

Дифференциальную диагностику болезни Крона и НЯК следует проводить, прежде всего, друг с другом, так как клинические проявления (как кишечные, так и системные) этих болезней похожи. В связи с этим при подозрении и исключении этих заболеваний стоит проводить исследование кишечника (ирригоскопия, колооноскопия), биопсию стенки кишечника. Также дифференциальную диагностику стоит проводить с инфекционными поражениями кишечника (туберкулез, иерсиниоз), синдромом раздраженного кишечника, медикаментозной энтеропатией и др. При наличии моно- и олигоартритов стоит исключать септический артрит, который может развиваться спонтанно или быть следствием тяжелого иммунодефицита на фоне активной терапии самих ВЗК.

Подходы к лечению

Медикаментозная терапия при болезни Крона и НЯК сходна. Так, препаратами первой линии считаются нестероидные противовоспалительные препараты (НПВП). Они подавляют воспаление в суставах и позвоночнике. Однако следует помнить, что одновременно они могут усугублять течение кишечных проявлений ВЗК. Лечение проводится строго под контролем гастроэнтеролога и ревматолога. При тяжелом течении патологии показан прием гормональных препаратов. Кроме того, возможно и внутрисуставное введение стероидов при органическом числе пораженных суставов. Основным же базисным противовоспалительным препаратом (БПВП) является сульфасалазин. Этот препарат одновременно эффективно воздействует на течение самих ВЗК и связанных с ним артритов, однако практически не оказывает положительного влияния при поражении позвоночника, что ограничивает применении этого препарата при спондилитах. При отсутствии эффекта от сульфасалазина и кортикостероидов решается вопрос о назначении метотрексата или азатиоприна. Перспективным направлением является применение генно-инженерных билогических препаратов (ГИБП), в частности, Инфликсимаба (Ремикейд). Однако стоимость лечения подобными препаратами значительно ограничивают их широкое применение.

Иногда приходится прибегать к хирургическому лечению ВЗК, особенно при развитии таких серьезных осложнений как массивное кишечное кровотечение, перитонит, перфорация кишечника. Однако хирургическое лечение не влияет на течение спондилоартритов при ВЗК, а соответственно, медикаментозная терапия таким больным должна обязательно проводиться.

Читайте также: