Эндоксан при ревматоидном артрите

Эндоксан: инструкция по применению и отзывы

Латинское название: Endoxan

Код ATX: L01AA01

Действующее вещество: циклофосфамид (cyclophosphamide)

Производитель: Almirall Prodespharma (Испания), Baxter Oncology, GmbH (Германия)

Актуализация описания и фото: 26.11.2018

Цены в аптеках: от 165 руб.

Эндоксан – противоопухолевый препарат.

Форма выпуска и состав

Лекарственные формы Эндоксана:

• таблетки, покрытые сахарной оболочкой: белого цвета, круглые, двояковыпуклые, с белой сердцевиной (по 10 шт. в блистерах, в картонной коробке 5 блистеров);
• порошок для приготовления раствора для внутривенного (в/в) введения: кристаллическая масса белого цвета (по 200 мг, 500 мг или 1000 мг в стеклянном бесцветном флаконе емкостью 20 мл, 50 мл или 75 мл соответственно, в картонной пачке 1 флакон).

В 1 таблетке содержатся:

• действующее вещество: циклофосфамид – 50 мг;
• вспомогательные компоненты: кармеллоза натрия, крахмал кукурузный (крахмал маисовый), кальция моногидрогенфосфат (кальция гидрофосфат), лактоза, кальция карбонат, желатин, глицерол, сахароза, магния стеарат, кремния диоксид (силикона диоксид), полисорбат, макрогол, поливидон, титана диоксид, тальк.

Содержание действующего вещества – циклофосфамида моногидрата – в 1 флаконе составляет 213,8 мг, 534,5 мг или 1069 мг, что эквивалентно содержанию 200 мг, 500 мг или 1000 мг циклофосфамида.

Фармакологические свойства

Эндоксан – противоопухолевый препарат с действующим веществом циклофосфамидом, являющимся алкилирующим цитостатическим соединением, химические характеристики которого близки азотным аналогам иприта.

Механизм действия препарата обусловлен образованием поперечных сшивок между нитями ДНК (дезоксирибонуклеиновая кислота) и РНК (рибонуклеиновая кислота) и ингибированием синтеза белка.

После приема Эндоксана внутрь циклофосфамид практически полностью всасывается из желудочно-кишечного тракта. Содержание активного вещества в крови на фоне парентерального и перорального приема одинаковое.

Метаболизм циклофосфамида в основном происходит в печени. В результате воздействия микросомальной системы оксидазы образуются активные алкилирующие метаболиты: 4-ОН циклофосфамид и алдофосфамид. Часть из них транспортируется в клетки и под влиянием фосфатаз трансформируется в метаболиты, которые обладают цитотоксическим действием. Другая часть превращается в неактивные метаболиты.

После в/в введения C_max (максимальная концентрация) метаболитов достигается в плазме через 2–3 часа.

Связывание с белками плазмы крови циклофосфамида в неизмененном виде – 12–14%, некоторых метаболитов – до 60%.

Гематоэнцефалический барьер преодолевает ограниченное количество препарата.

T_1/2 (период полувыведения) у взрослых – 7 часов, у детей – 4 часа.

Выводится через почки в основном в виде метаболитов. В неизмененном виде через почки и кишечник выводится от 5% до 25% принятой дозы.

Показания к применению

Согласно инструкции, Эндоксан показан в качестве монотерапии при следующих заболеваниях:

• рак яичников;
• лимфогранулематоз;
• острый лимфобластный и хронический лимфолейкоз;
• неходжкинские лимфомы;
• рак молочной железы;
• множественная миелома;
• ретинобластома;
• нейробластома;
• грибовидный микоз.

В комбинации с другими противоопухолевыми средствами Эндоксан применяют для лечения рака легкого, саркомы мягких тканей, герминогенных опухолей, рака мочевого пузыря, рака предстательной железы, рака шейки матки, ретикулосаркомы, опухоли Вильмса, саркомы Юинга.

В качестве иммуносупрессивной терапии Эндоксан назначают при трансплантации органов (с целью подавления реакции отторжения) и прогрессировании таких аутоиммунных заболеваний, как псориатический артрит, ревматоидный артрит, аутоиммунная гемолитическая анемия, коллагенозы, нефротический синдром.

Противопоказания

• активные инфекции;
• выраженные нарушения функции костного мозга;
• цистит;
• задержка мочеиспускания;
• период беременности;
• грудное вскармливание;
• гиперчувствительность к компонентам препарата.

С осторожностью необходимо назначать Эндоксан больным с тяжелыми заболеваниями сердца, подагрой (в анамнезе), при выраженном нарушении функции печени и/или почек, нефроуролитиазе, адреналэктомии, угнетении функции костного мозга, после лучевой или химиотерапии, при инфильтрации костного мозга опухолевыми клетками.

Инструкция по применению Эндоксана: способ и дозировка

Таблетки Эндоксан принимают внутрь за 0,5 часа до или через 2 часа после еды.

Лекарственную форму, режим и дозу препарата врач определяет индивидуально, учитывая клинические показания пациента.

Рекомендованное дозирование для монотерапии: из расчета по 1–3 мг на 1 кг веса пациента в сутки. Продолжительность курса – от 14 до 21 дня.

При назначении таблеток в сочетании с другими противоопухолевыми средствами дозу Эндоксана можно понизить.

Готовый раствор порошка предназначен для в/в введения.

Для приготовления раствора содержимое флакона следует растворить в 0,9% растворе натрия хлорида или воде для инъекций в концентрации 20 мг на 1 мл.

Режим дозирования Эндоксана врач назначает индивидуально, с учетом клинических показаний и в зависимости от выбранной схемы химиотерапии.

Рекомендованное дозирование для взрослых и детей зависит от частоты проведения процедур:

• ежедневно: из расчета по 50–100 мг на 1 м 2 поверхности тела. Продолжительность курса – от 14 до 21 дня;
• 2–3 раза в течение 7 дней: по 100–200 мг на 1 м 2 поверхности тела в течение 21–28 дней;
• 1 раз в 14 дней: по 600–750 мг на 1 м 2 ;
• 1 раз в 21–28 дней: по 1500–2000мг на 1 м 2 , суммарная доза курса – от 6000 до 14 000 мг.

При в/в введении препарата в сочетании с другими противоопухолевыми средствами следует рассмотреть вопрос о возможном понижении дозы Эндоксана и/или препаратов сопутствующей терапии.

Побочные действия

• со стороны системы кроветворения: нейтропения, лейкопения; редко – анемия, тромбоцитопения;
• со стороны пищеварительной системы: тошнота, анорексия, рвота; редко – стоматит, дискомфорт в абдоминальной области, боли в абдоминальной области, диарея, запор, увеличение активности печеночных трансаминаз, уровня содержания щелочной фосфатазы и концентрации билирубина в сыворотке крови; в отдельных случаях – желтуха, геморрагический колит; очень редко (у больных с апластической анемией при монотерапии циклофосфамидом в высоких дозах) – облитерирующий эндофлебит печеночных вен; при сочетании высоких доз циклофосфамида с бусульфаном и на фоне проведения тотального облучения во время аллогенной трансплантации костного мозга у 15–50% больных возможно развитие облитерирующего эндофлебита печеночных вен;
• со стороны мочевыделительной системы: цистит, геморрагический уретрит, некроз почечных канальцев; редко – тяжелые функциональные нарушения, в том числе с летальным исходом, гиперурикемия, повышение концентрации мочевой кислоты, нефропатия; в отдельных случаях – фиброз мочевого пузыря различной степени распространенности (в сочетании с циститом или без него); наличие в моче атипичных эпителиальных клеток мочевого пузыря;
• со стороны сердечно-сосудистой системы: кардиотоксичность (на фоне в/в введения доз 120–270 мг на 1 кг веса пациента в течение нескольких дней, чаще при интенсивной комбинированной противоопухолевой или медикаментозной терапии, связанной с трансплантацией органов), застойная сердечная недостаточность, обусловленная геморрагическим миокардитом, в том числе с летальным исходом;
• дерматологические реакции: часто – алопеция; редко – кожная сыпь, пигментация кожи, изменение структуры ногтей;
• инфекции: при тяжелых формах иммуносупрессии – развитие серьезных инфекционных патологий;
• со стороны дыхательной системы: при введении на протяжении длительного времени высоких доз Эндоксана – интерстициальный легочный фиброз;
• со стороны репродуктивной системы: нарушение сперматогенеза, нарушение оогенеза, стерильность (в некоторых случаях необратимая); часто – аменорея, олигоспермия, азооспермия, атрофия яичек;
• аллергические реакции: кожная сыпь, зуд, крапивница; редко – анафилактические реакции;
• канцерогенное действие: развитие вторичных злокачественных новообразований – часто в виде опухоли мочевого пузыря (у пациентов, ранее болевших геморрагическим циститом), лимфопролиферативные и миелопролиферативные патологии;
• местные реакции: при парентеральном применении – боль, покраснение или отечность в месте введения;
• прочие: приливы крови к лицу, покраснение лица, повышенная потливость, головная боль; возможно – синдром неадекватной секреции антидиуретического гормона, перекрестная чувствительность с другими алкилирующими агентами, замедление процесса заживления ран.

Передозировка

Симптомы: усиление побочных явлений.

Лечение: специфический антидот отсутствует. Назначение поддерживающей терапии, включая меры, направленные на лечение инфекций, кардиотоксичности или проявлений миелосупрессии.

Особые указания

Применение Эндоксана следует сопровождать проведением регулярных исследований крови и мочи. Особого внимания требуют показатели содержания нейтрофилов и тромбоцитов, позволяющие дать оценку степени миелосупрессии. Если количество лейкоцитов составляет 2500/мкл, а тромбоцитов – 100 000/мкл, лечение следует прекратить. Содержание эритроцитов в моче может указывать на развитие геморрагического цистита. В случае появления лабораторного или визуального подтверждения симптомов цистита лечение следует прекратить.

Понижение количества лейкоцитов и тромбоцитов наиболее выражено обычно через 7–14 дней лечения. При лейкопении показатели крови начинают восстанавливаться спустя 7–10 дней после прекращения применения Эндоксана.

Случаи облитерирующего эндофлебита печеночных вен могут иметь место через 7 и более дней после трансплантации костного мозга. К характерным симптомам развития данного синдрома относится увеличение веса тела пациента, асцит, гепатомегалия, гипербилирубинемия, печеночная энцефалопатия.

При алопеции волосы начинают отрастать после прекращения терапии, или уже в течение продолжительного курса лечения. Структура и цвет волос могут измениться.

Выраженность побочных эффектов со стороны мочевыделительной системы зависит от дозы и длительности применения Эндоксана. Для профилактики цистита рекомендуется применять гидратацию и препарат Месна. При тяжелых формах геморрагического цистита Эндоксан необходимо отменить.

Развитие вторичных опухолей чаще возникает при нарушении иммунных процессов на фоне применения препарата для лечения незлокачественных новообразований и первичных миелопролиферативных злокачественных опухолей. Развитие вторичной опухоли может наблюдаться через несколько лет после отмены циклофосфамида.

При назначении Эндоксана следует проводить тщательную оценку соотношения ожидаемого терапевтического действия и степени риска индукции злокачественной опухоли от применения препарата.

При возникновении инфекционного заболевания на фоне применения Эндоксана лечение следует прервать или рассмотреть вопрос о целесообразности продолжения терапии в пониженной дозе препарата.

Противопоказано употребление алкоголя в период противоопухолевой терапии.

Назначать Эндоксан после хирургической операции с применением общей анестезии в течение первых 10 дней следует только с участием анестезиолога.

После проведения адреналэктомии требуется коррекция дозы препаратов заместительной терапии и циклофосфамида.

Применение при беременности и лактации

Противопоказано применение Эндоксана в период вынашивания и лактации.

Цитотоксическое действие циклофосфамида может вызывать стерильность у мужчин и женщин, в некоторых случаях она носит необратимый характер и приводит к абсолютному бесплодию.

На фоне применения Эндоксана у женщин часто развивается аменорея, она носит преходящий характер и через несколько месяцев после отмены терапии менструальный цикл обычно восстанавливается. У девочек менструации проходят нормально, развитие вторичных половых признаков в препубертатном периоде не нарушается, сохраняется способность к зачатию.

Применение Эндоксана у мужчин не влияет на половое влечение и потенцию. При лечении мальчиков в препубертатном периоде вторичные половые признаки развиваются нормально. Эндоксан может вызвать развитие олигоспермии или азооспермии, обусловленной повышением уровня гонадотропинов при нормальной секреции тестостерона, различную степень атрофии яичек. Вызванная препаратом азооспермия может иметь обратимый характер, для восстановления нарушенной функции в некоторых случаях может потребоваться несколько лет после отмены противоопухолевой терапии.

В период применения Эндоксана следует избегать зачатия, используя надежные методы контрацепции.

При нарушениях функции почек

Противопоказано применение препарата при цистите, задержке мочеиспускания.

С осторожностью назначают Эндоксан при тяжелых заболеваниях почек, включая нефроуролитиаз.

При нарушениях функции печени

С осторожностью следует применять Эндоксан при выраженных заболеваниях печени.

Лекарственное взаимодействие

При одновременном применении Эндоксана:

• индукторы ферментов микросомального окисления: индуцирование метаболизма циклофосфамида в печени вызывает повышение его активности и образования активных алкилирующих метаболитов;
• суксаметоний, кокаин: значительное и длительное подавление циклофосфамидом активности холинэстеразы способствует усилению эффекта суксаметония и повышению риска токсического действия кокаина;
• аллопуринол: возможно повышение токсического действия аллопуринола, в том числе на костный мозг;
• колхицин, пробенецид, аллопуринол, сульфинпиразон: увеличивают риск нефропатии, обусловленной повышением уровня мочевой кислоты; рекомендуется рассмотреть вопрос о целесообразности проведения коррекции доз урикозурических противоподагрических средств;
• антикоагулянты: возможно понижение активности антикоагулянтов;
• грейпфрут, включая сок из грейпфрута: может способствовать нарушению действия циклофосфамида, поэтому в период лечения грейпфрут следует исключить из рациона;
• доксорубицин, даунорубицин: происходит усиление их кардиотоксического действия;
• глюкокортикостероиды, циклоспорин, азатиоприн, хлорамбуцил, меркаптопурин: иммунодепрессанты повышают риск развития вторичных опухолей и инфекций;
• ловастатин: может повышать риск развития острой почечной недостаточности и острого некроза скелетных мышц при трансплантации сердца;
• лучевая терапия, лекарственные средства, снижающие уровень лейкоцитов и тромбоцитов в крови: аддитивный эффект в отношении угнетения функции костного мозга;
• цитарабин: применение высоких доз цитарабина при подготовке к трансплантации костного мозга повышает риск кардиомиопатии с летальным исходом.

Аналоги

Аналогами Эндоксана являются: Алкеран, Ледоксина, Эндоксан-Аста, Циклофосфамид, Циклофосфан, Цитоксан, Лейкеран.

Сроки и условия хранения

Беречь от детей.

Хранить при температуре до 25 °C.

Срок годности – 3 года.

Условия отпуска из аптек

Отпускается по рецепту.

Отзывы об Эндоксане

Отзывы об Эндоксане не позволяют определить степень терапевтической эффективности препарата. В основном в них пациенты указывают на побочное действие лекарственного средства. При в/в введении больные ощущают прилив крови к лицу, повышенную потливость, головную боль. Препарат вызывает серьезные нарушения системы кроветворения, гепатобилиарной системы, требующие проведения сопутствующей терапии.

Цена на Эндоксан в аптеках

Цена на Эндоксан за упаковку, содержащую 1 флакон в дозе 200 мг, может составлять от 178 рублей, 500 мг – от 484 рублей, 1000 мг – от 539 рублей. Стоимость таблеток (в упаковке 50 шт.) составляет от 867 рублей.

Эндоксан – противоопухолевый препарат с заживляющим, иммунодепрессивным и противовоспалительным действиями, применяемый в терапии онкологических заболеваний.

Форма выпуска и состав Эндоксана

Эндоксан выпускается в виде покрытых сахарной оболочкой таблеток и в виде порошка для приготовления раствора для инъекционного введения.

Основным действующим веществом препарата является циклофосфамид.

В качестве вспомогательных веществ в таблетках препарата выступают: кармеллоза натрия, карбонат кальция, моногидроген фосфат кальция, глицерин, желатин, лактоза, стеарат магния, маисовый крахмал, макрогол, сахароза, полисорбат, диоксид кремния, поливидон, диоксид титана, тальк.

Порошок для приготовления раствора для инъекционного введения выпускается по 200, 500 мг и 1 г.

Фармакологическое действие Эндоксана

Циклофосфамид, являющийся основным действующим веществом препарата, представляет собой алкилирующий цитостатический препарат, близкий по химическому составу к азотным аналогам иприта.

Механизм его действия, предположительно, заключается в формировании поперечных сшивок нитей РНК и ДНК, ингибировании синтеза белка.

Эндоксан обладает противоопухолевым действием. Алкилирует структурные компоненты ДНК (пиримидины, пурины) и формирует ковалентные связи с нуклеофильными соединениями.

Циклофосфамид оказывает иммуносупрессивное действие, блокирует деление клеток опухоли и тормозит развитие онкологического заболевания.

По отзывам Эндоксан является эффективным препаратом для лечения лимфатических нарушений и злокачественных опухолей в составе комплексной терапии.

Показания к применению Эндоксана

По инструкции Эндоксан может применяться для терапии:

• острого лимфобластного и хронического лимфолейкоза, неходжкинских форм лимфомы, лимфогранулематоза, множественной миеломы, нейробластомы, рака яичников, молочной железы, грибовидного микоза, ретинобластомы;
• герминогенных опухолей, рака легкого, шейки матки, мочевого пузыря, предстательной железы, ретикулосаркомы, саркомы мягких тканей, опухоли Вильмса, саркомы Юинга вместе с другими противоопухолевыми лекарственными средствами;
• прогрессирующих аутоиммунных заболеваний (псориатического, ревматоидного артрита, коллагенозов, нефротического синдрома, аутоиммунной гемолитической анемии) и подавления отторжения трансплантата как иммуносупрессивное средство.

Противопоказания

По инструкции Эндоксан не применяется при:

• повышенной чувствительности к циклофосфамиду и вспомогательным веществам препарата;
• выраженных нарушениях в работе костного мозга;
• задержке мочеиспускания;
• наличии активных инфекций;
• цистите;
• беременности и лактации.

Препарат с осторожностью назначается при:

• инфильтрации опухолевыми клетками и угнетении функции костного мозга;
• тяжелых заболеваниях сердца, почек, печени;
• подагре;
• адреналэктомии;
• нефроуролитиазе;

а также после химио- и лучевой терапии.

Способ применения и дозировка Эндоксана

Эндоксан может применяться внутримышечно, внутривенно, внутриплеврально или внутрь.

Порошок Эндоксана перед введением растворяют водой для инъекций или раствором хлорида натрия.

Внутрь препарат принимается за полчаса или спустя 2 часа после приема пищи.

Дозировка и кратность применения:

• по 50–100 мг/кв.м каждый день 2–3 недели;
• по 100–200 мг/кв.м 2-3 раза в неделю 3-4 недели;
• по 600–750 мг/кв.м раз в 2 недели;
• по 1500–2000 мг/кв.м раз в 3-4 недели до достижения суммарной дозы 6-14 г;
• внутрь по 1–3 мг/кг веса каждый день 2–3 недели.

Дозировка средства подбирается в зависимости от противоопухолевого действия или лейкопении.

Побочные действия Эндоксана

По отзывам Эндоксан может вызывать различные побочные действия.

ЖКТ: анорексия, тошнота, рвота, диарея или запор, стоматит, дискомфорт в абдоминальной области.

Система кроветворения: нейтропения, лейкопения, анемия, тромбоцитопения.

Кожа и кожные придатки: алопеция, сыпь на коже, изменения ногтей, пигментация кожи.

Печень: увеличение уровня печеночных ферментов, уровня билирубина.

Мочевыделительная система: геморрагические уретриты/циститы, некроз почечных канальцев, фиброз мочевого пузыря, нарушения в работе почек, нефропатия, гиперурикемия.

Дыхательная система: интерстициальный легочный фиброз при введении высоких доз лекарственного средства в течение длительного времени.

Сердечно-сосудистая система:при введении высоких доз у некоторых больных отмечались кардиотоксичность, а также эпизоды застойной сердечной недостаточности.

Репродуктивная система: нарушение сперматогенеза и оогенеза, аменорея, олигоспермия, азооспермия.

Аллергические реакции: крапивница, кожная сыпь, зуд, анафилактические реакции.

Прочие: отечность, покраснение, боль в месте введения, повышенная потливость, прилив крови к лицу, головная боль.

Канцерогенность: развитие вторичных злокачественных опухолей у отдельных пациентов, ранее лечившихся данным препаратом или другими противоопухолевыми средствами.

Передозировка

При передозировке применяются поддерживающие мероприятия, которые включают соответствующее лечение инфекций, проявлений кардиотоксичности и миелосупрессии.

Применение при беременности и лактации

Препарат Эндоксан противопоказан к применению в периоды беременности и кормления ребенка грудным молоком.

Взаимодействие с другими препаратами

Циклофосфамид усиливает действие суксаметония, замедляет метаболизм кокаина, усиливая его эффект и продолжительность действия и повышая опасность токсического действия.

Циклофосфамид может активизировать или, наоборот, снижать антикоагулянтную активность.

Циклофосфамид усиливает кардиотоксичность даунорубицина и доксорубицина.

Активность циклофосфамида могут увеличивать индукторы микросомального окисления печени.

При применении циклофосфамида одновременно с аллопуринолом, колхицином, пробенецидом, сульфинпиразоном может потребоваться изменение дозировки противоподагрических препаратов.

Не рекомендуется пациентам, применяющим Эндоксан, употреблять в пищу грейпфрут, так как он содержит вещества, нарушающие активацию циклофосфамида.

Применение одновременно с Эндоксаном азатиоприна, хлорамбуцила, циклоспорина, глюкокортикостероидов, меркаптопурина повышает опасность развития вторичных опухолей и инфекций.

Применение высоких доз цитарабина одновременно с циклофосфамидом при подготовке к пересадке костного мозга ведет к росту частоты кардиомиопатии со смертельным исходом.

Особые указания

В период терапии Эндоксаном следует регулярно выполнять анализ крови и мочи.

Во время лечения Эндоксаном не следует употреблять алкоголь.

Во время лечения женщинам и мужчинам необходимо пользоваться надежными контрацептивами.

Условия хранения Эндоксана

Эндоксан хранят при температуре не более 25º в местах с ограниченным доступом детей.

Действующее вещество:

Содержание

• Состав и форма выпуска
• Характеристика
• Фармакологическое действие
• Фармакодинамика
• Фармакокинетика
• Показания препарата Эндоксан

• Противопоказания
• Применение при беременности и кормлении грудью
• Побочные действия
• Взаимодействие
• Способ применения и дозы
• Передозировка

• Меры предосторожности
• Условия хранения препарата Эндоксан
• Срок годности препарата Эндоксан
• Цены в аптеках
• Отзывы

Фармакологическая группа

Нозологическая классификация (МКБ-10)

• C34 Злокачественное новообразование бронхов и легкого
• C40-C41 Злокачественные новообразования костей и суставных хрящей
• C45-C49 Злокачественные новообразования мезотелиальной и мягких тканей
• C50 Злокачественные новообразования молочной железы
• C51-C58 Злокачественные новообразования женских половых органов
• C56 Злокачественное новообразование яичника
• C61 Злокачественное новообразование предстательной железы
• C62 Злокачественное новообразование яичка
• C64 Злокачественное новообразование почки, кроме почечной лоханки
• C67 Злокачественное новообразование мочевого пузыря
• C69.2 Злокачественное новообразование сетчатки
• C71.9 Злокачественное новообразование головного мозга неуточненной локализации
• C81 Болезнь Ходжкина [лимфогранулематоз]
• C82 Фолликулярная [нодулярная] неходжкинская лимфома
• C83 Диффузная неходжкинская лимфома
• C83.3 Крупноклеточная (диффузная) неходжкинская лимфома
• C84.0 Грибовидный микоз
• C85 Другие и неуточненные типы неходжкинской лимфомы
• C90.0 Множественная миелома
• C91.0 Острый лимфобластный лейкоз
• C91.1 Хронический лимфоцитарный лейкоз
• D59.1 Другие аутоиммунные гемолитические анемии
• L40.5 Псориаз артропатический (M07.0-M07.3*, M09.0*)
• M06.9 Ревматоидный артрит неуточненный
• M30-M36 Системные поражения соединительной ткани
• N04 Нефротический синдром
• T85.9 Осложнение, связанное с внутренним протезным устройством, имплантатом и трансплантатом, неуточненное

Состав и форма выпуска

Порошок для приготовления раствора для инъекций	1 фл.
циклофосфамид	200 мг
500 мг
1000 мг

в коробке 1 (500, 1000 мг) или 10 флаконов (200 мг).

Таблетки, покрытые оболочкой	1 табл.
циклофосфамид	50 мг
вспомогательные вещества: кальция карбонат; кальция моногидроген фосфат; натрия кармеллоза; желатин; глицерин; лактоза; крахмал маисовый; магния стеарат; макрогол; полисорбат; поливидон; сахароза; кремния диоксид; тальк; титана диоксид

в блистере 10 шт.; в коробке 5 блистеров.

Описание лекарственной формы

Порошок для инфузий: белый кристаллический порошок.

Таблетки: белые, круглые, двояковыпуклые, покрытые сахарной оболочкой, с белой сердцевиной.

Характеристика

Алкилирующий цитостатик, по химическому строению близкий к азотным аналогам иприта.

Фармакологическое действие

Образует ковалентные связи с нуклеофильными соединениями и алкилирует структурные элементы ДНК (пурины, пиримидины).

Фармакодинамика

Образует поперечные сшивки между нитями ДНК и РНК , а также ингибирует синтез белка.

Фармакокинетика

Содержание препарата в крови после в/в введения и приема внутрь одинаковы. Почти полностью всасывается из ЖКТ . Метаболизируется в основном в печени под действием микросомальной оксидазной системы, образуя активные алкилирующие метаболиты (4-гидроксициклофосфамид и алдофосфамид), часть которых подвергается дальнейшей трансформации до неактивных метаболитов, часть транспортируется в клетки, где под влиянием фосфатаз превращается в метаболиты, обладающие цитотоксическим действием. C_max метаболитов достигается через 2–3 ч после в/в введения. Связывание неизмененного препарата с белками плазмы крови незначительна (12–14%), но некоторые метаболиты связываются более чем на 60%. Через ГЭБ проходит в ограниченной степени.

Выводится из организма почками в основном в форме метаболитов, однако от 5 до 25% введенной дозы выделяется с мочой в неизмененном виде, а также с желчью. T_1/2 составляет 7 ч для взрослых и 4 ч для детей.

Показания препарата Эндоксан ®

Острый лимфобластный и хронический лимфолейкоз, лимфогранулематоз, неходжкинские лимфомы, множественная миелома, рак молочной железы, яичников, нейробластома, ретинобластома, грибовидный микоз.

В сочетании с другими противоопухолевыми препаратами для лечения рака легкого, герминогенных опухолей, рака шейки матки, рака мочевого пузыря, саркомы мягких тканей, ретикулосаркомы, саркомы Юинга, опухоли Вильмса, рака предстательной железы.

В качестве иммуносупрессивного средства — при прогрессирующих аутоиммунных заболеваниях (ревматоидный артрит, псориатический артрит, коллагенозы, аутоиммунная гемолитическая анемия, нефротический синдром) и для подавления реакции отторжения трансплантата.

Противопоказания

Повышенная чувствительность к циклофосфамиду в анамнезе или к другим вспомогательным веществам, входящим в состав лекарственной формы, выраженные нарушения функции костного мозга, цистит, задержка мочеиспускания, беременность и период кормления грудью, активные инфекции.

С осторожностью — тяжелые заболевания сердца, печени, почек, адреналэктомия, подагра (в анамнезе), нефроуролитиаз, угнетение функции костного мозга, инфильтрация костного мозга опухолевыми клетками, предшествующая лучевая или химиотерапия.

Применение при беременности и кормлении грудью

Противопоказано при беременности. На время лечения следует прекратить грудное вскармливание.

Побочные действия

Со стороны системы кроветворения: лейкопения, нейтропения. Эпизодически развивается тромбоцитопения или анемия. Наибольшее снижение количества лейкоцитов и тромбоцитов обычно наблюдается на 1–2 нед лечения. Токсические эффекты, оказываемые на кроветворение, обычно исчезают при снижении дозы препарата или прерывании курса лечения. Восстановление при лейкопении обычно начинается через 7–10 дней после прекращения лечения препаратом.

Со стороны ЖКТ : тошнота, рвота, анорексия, реже стоматит, дискомфорт или боли в абдоминальной области, диарея или запор. Имеются отдельные сообщения о развитии геморрагического колита, образовании язвочек на слизистой оболочке рта, желтухе. Эти побочные эффекты обычно исчезают после прекращения лечения препаратом.

Со стороны печени: отмечены редкие случаи нарушения функции печени, проявляющиеся увеличением уровня трансаминаз, щелочной фосфатазы и уровня билирубина в сыворотке крови. У 15–50% больных, получающих высокие дозы циклофосфамида в сочетании с бусульфаном и тотальным облучением во время аллогенной трансплантации костного мозга развивается облитерирующий эндофлебит печеночных вен. Аналогичная реакция в очень редких случаях также наблюдается у больных, получающих высокие дозы одного циклофосфамида у больных с апластической анемией. Этот синдром обычно развивается через 1–3 нед после трансплантации костного мозга и характеризуется резким увеличением массы тела, гепатомегалией, асцитом и гипербилирубинемией. Также может наблюдаться печеночная энцефалопатия.

Со стороны кожи и кожных придатков: часто развивается алопеция. Отрастание волос начинается после завершения лечения препаратом или даже во время продолжительного лечения; волосы могут отличаться по своей структуре и цвету. Иногда во время лечения появляется сыпь на коже, наблюдаются пигментация кожи и изменения ногтей.

Со стороны мочевыделительной системы: сообщалось о развитии геморрагических уретритов/циститов и некрозе почечных канальцев, которые обычно прекращаются после отмены лечения. В редких случаях это состояние может носить тяжелый характер и даже приводить к летальному исходу. Также может развиваться фиброз мочевого пузыря, иногда имеющий распространенный характер, в сочетании с циститом или без него. В моче могут обнаруживаться атипичные эпителиальные клетки мочевого пузыря. Эти побочные эффекты зависят от дозы Эндоксана и продолжительности лечения. Профилактике цистита способствует гидратация и применение препарата месна. Обычно при тяжелых формах геморрагического цистита необходимо прекратить лечение препаратом. При назначении высоких доз циклофосфамида в редких случаях может наблюдаться нарушение функции почек, гиперурикемия, нефропатия, связанная с повышенным образованием мочевой кислоты.

Инфекции: у больных с тяжелыми формами иммуносупрессии могут развиваться серьезные инфекции.

Кардиотоксичность: отмечалась у некоторых больных при введении высоких доз 4,5–10 г/м 2 (120–270 мг/кг) препарата в течение нескольких дней, обычно в составе интенсивной комбинированной противоопухолевой или медикаментозной терапии при трансплантации органов. При этом отмечались тяжелые и иногда приводившие к летальному исходу эпизоды застойной сердечной недостаточности, обусловленной геморрагическим миокардитом. По данным ЭКГ или ЭхоКГ у больных, перенесших эпизоды кардиотоксичности, связанные с применением высоких доз препарата, не обнаружилось каких-либо остаточных явлений в состоянии миокарда.

Со стороны дыхательной системы: сообщалось о развитии интерстициального легочного фиброза у больных при введении высоких доз препарата на протяжении длительного времени.

Со стороны репродуктивной системы: нарушение оогенеза и сперматогенеза. Препарат может вызывать стерильность как у мужчин, так и у женщин, которая у некоторых больных может иметь необратимый характер.

У значительной части женщин развивается аменорея, регулярные менструации у таких больных обычно восстанавливаются в течение нескольких месяцев после прекращения лечения. У девочек, в результате лечения циклофосфамидом во время препубертатного периода, вторичные половые признаки развивались нормально и менструации были нормальными; в последующем они были способны к зачатию.

У мужчин, в результате лечения препаратом, может развиваться олигоспермия или азооспермия, связанная с повышением уровня гонадотропинов при нормальной секреции тестостерона. Половое влечение и потенция у таких пациентов не нарушаются. У мальчиков, во время лечения препаратом в препубертатном периоде, вторичные половые признаки развиваются нормально, однако, может отмечаться олигоспермия или азооспермия и повышенная секреция гонадотропинов. Может отмечаться атрофия яичек различной степени. У некоторых больных азооспермия, вызванная препаратом, имеет обратимый характер, однако восстановление нарушенной функции может наступать лишь через несколько лет после прекращения лечения.

Канцерогенность: у некоторых больных, которым ранее проводилось лечение препаратом в монотерапии или в комбинации с другими противоопухолевыми препаратами и/или другими методами лечения, развивались вторичные злокачественные опухоли. Чаще всего это были опухоли мочевого пузыря (обычно у больных, ранее страдавших геморрагическим циститом), миелопролиферативные или лимфопролиферативные заболевания. Вторичные опухоли чаще всего развивались у больных в результате лечения первичных миелопролиферативных злокачественных опухолей или незлокачественных заболеваний, при нарушении иммунных процессов. В ряде случаев вторичная опухоль развивалась через несколько лет после прекращения лечения препаратом. Оценивая соотношение ожидаемых положительных результатов и возможного риска применения препарата, следует всегда иметь в виду вероятность индукции препаратом злокачественной опухоли.

Аллергические реакции: кожная сыпь, крапивница или зуд, редко — анафилактические реакции.

Прочие: Покраснение, отечность или боль в месте введения. Прилив крови к лицу или покраснение лица, головная боль, повышенная потливость. Описан один случай возможной перекрестной чувствительности с другими алкилирующими агентами. Циклофосфамид может препятствовать нормальному заживлению ран. Возможно развитие синдрома, схожего с синдромом неадекватной секреции АДГ .

Взаимодействие

Усиливает действие суксаметония, а также снижает или замедляет метаболизм кокаина, тем самым усиливая и/или увеличивая продолжительность его эффекта и повышая риск токсического действия. При одновременном применении с аллопуринолом может усиливаться токсическое действие на костный мозг.

При одновременном применении циклофосфамида, аллопуринола, колхицина, пробенецида, сульфинпиразона может потребоваться коррекция доз противоподагрических препаратов при лечении гиперурикемии и подагры; применение урикозурических противоподагрических препаратов может увеличивать риск нефропатии, связанной с повышенным образованием мочевой кислоты при использовании циклофосфамида.

Циклофосфамид может повышать активность антикоагулянтов в результате снижения в печени синтеза факторов свертывания крови и нарушения образования тромбоцитов, но может также и снижать активность антикоагулянтов посредством неизвестного механизма.

Поскольку в грейпфруте содержится соединение, которое может нарушить активацию циклофосфамида и тем самым его действие, пациентам не рекомендуется употреблять в пищу грейпфрут или пить сок из грейпфрута.

Циклофосфамид усиливает кардиотоксическое действие доксорубицина и даунорубицина.

Индукторы микросомального окисления в печени могут индуцировать микросомальный метаболизм циклофосфамида, что приводит к образованию алкилирующих метаболитов, снижая тем самым T_1/2 циклофосфамида и повышая его активность.

Другие иммунодепрессанты (азатиоприн, хлорамбуцил, ГКС , циклоспорин, меркаптопурин и др.) повышают риск развития инфекций и вторичных опухолей.

При одновременном применении ловастатина у больных при трансплантации сердца возможно повышение риска острого некроза скелетных мышц и острой почечной недостаточности.

Другие препараты, вызывающие патологические изменения крови, а также лучевая терапия — возможно аддитивное угнетение функции костного мозга.

Одновременное применение цитарабина в высоких дозах с циклофосфамидом при подготовке к транплантации костного мозга приводило к повышению частоты кардиомиопатии с последующим смертельным исходом.

Способ применения и дозы

В/в (струйно или в виде инфузии), в/м, внутрибрюшинно или внутриплеврально, внутрь.

Эндоксан входит в состав многих схем химиотерапевтического лечения, в связи с чем, при выборе конкретного пути введения, режима доз в каждом индивидуальном случае следует руководствоваться данными специальной литературы.

Наиболее часто применяемые дозы и режимы для взрослых и детей:

50–100 мг/м 2 ежедневно в течение 2–3 нед; 100–200 мг/м 2 2 или 3 раза в нед в течение 3–4 нед; 600–750 мг/м 2 1 раз в 2 нед; 1500–2000 мг/м 2 1 раз в 3–4 нед до суммарной дозы 6–14 г. Дозы препарата следует подбирать в зависимости от указания на противоопухолевое действие и/или лейкопению. При применении препарата в комбинации с другими противоопухолевыми препаратами может потребоваться снижение дозы препарата Эндоксана и других препаратов.

Перед введением препарат растворяют в воде для инъекций или 0,9% растворе натрия хлорида до концентрации 20 мг/мл.

Внутрь, за 30 мин до или через 2 ч после еды — по 1–3 мг/кг (50–200 мг) ежедневно в течение 2–3 нед .

Передозировка

Лечение: использование поддерживающих мер, включая соответствующее лечение инфекций, проявлений миелосупрессии и/или кардиотоксичности. Специфического антидота нет. Лечение симптоматическое.

Меры предосторожности

Во время лечения препаратом следует внимательно наблюдать за больными из-за возможности проявления токсических эффектов при любом из ниже перечисленных состояний: лейкопения, тромбоцитопения, инфильтрация костного мозга опухолевыми клетками, ранее проводимая лучевая терапия, ранее проводимая терапия другими цитотоксическими агентами, нарушение функции печени, нарушение функции почек.

Женщинам и мужчинам во время лечения Эндоксаном следует использовать надежные методы контрацепции.

Во время лечения препаратом необходимо регулярно проводить анализ крови (особенно обращая внимание на содержание нейтрофилов и тромбоцитов) для оценки степени миелосупрессии, а также регулярно проводить анализ мочи на наличие эритроцитов, появление которых может предшествовать развитию геморрагического цистита.

При появлении признаков цистита с микро- или макрогематурией лечение Эндоксаном следует прекратить.

При снижении количества лейкоцитов до 2500 и/или тромбоцитов до 100000 клеток/ мм 3 лечение Эндоксаном следует прекратить.

В случае возникновения инфекций в процессе терапии Эндоксаном лечение должно быть или прервано, или должна быть снижена доза препарата.

В период лечения следует воздерживаться от приема алкогольных напитков.

Если в течение первых 10 дней после операции, проведенной под общей анестезией, больному назначают Эндоксан, необходимо поставить об этом в известность анестезиолога.

Больному после проведения адреналэктомии необходимо провести корректировку доз как ГКС , применяющихся для заместительной терапии, так и препарата Эндоксан.

Условия хранения препарата Эндоксан ®

Хранить в недоступном для детей месте.

Срок годности препарата Эндоксан ®

Не применять по истечении срока годности, указанного на упаковке.