Евстигнеева н п папилломавирусная инфекция урогенитального

• КЛЮЧЕВЫЕ СЛОВА: Индинол, бородавки, Индинол-3-карбинол

В России официально регистрируются только случаи аногенитальных (венерических) бородавок, показатель заболеваемости которыми составил в 2004–2005 гг. 32,9 случая на 100 тысяч населения, что свидетельствует об эпидемическом характере распространенности этой категории ПВИ [2]. В то же время, даже с учетом 10-кратного роста регистрируемой за последние 10 лет заболеваемости ПВИ [3], эти цифры не отражают масштабов ее истинной распространенности. Во многом это связано со сложностью диагностики субклинических и латентных форм инфекции.

Пик частоты ВПЧ-инфекции гениталий приходится на 18–25 лет. Это возраст наивысшей половой активности. После 30 лет ее распространенность снижается, но существенно возрастает частота дисплазий и рака шейки матки, причем пик частоты последнего приходится на 45 лет.

К числу важных в эпидемиологическом и клиническом отношении особенностей ПВИ относятся нередко субклиническое течение и длительность инкубационного периода (от нескольких месяцев до нескольких лет), что существенно затрудняет диагностику и лечение заболевания [4].

8 до 10 белковых продуктов. Ранние белки (early), контролирующие репликацию вируса, транскрипцию и клеточную трансформацию, кодируются онкопротеинами Е6 и Е7. Поздние белки (late) L1 и L2 кодируют структурные белки вириона.

Белок L1 формирует капсомеры.

Белки Е1 и Е2 регулируют репликацию вирусной ДНК и экспрессию генов. Онкогены Е6 и Е7 всегда выявляются в опухолевых клетках зараженных ВПЧ, в то время как другие фрагменты вирусного генома могут быть утеряны в процессе его длительной персистенции.

Обнаружение существенных различий в спектре синтезируемых опухолью ДНК указывает на разнообразие генетических механизмов, вовлеченных в процесс канцерогенеза, обусловленного ВПЧ. В частности, белки Е6 и Е7 могут инактивировать белки-супрессоры опухолевого роста р53 и рRb105 соответственно. Кроме того, указанные онкобелки влияют на некоторые белки-циклины и циклин-зависимые киназы, являющиеся регуляторами цикла деления клетки [7, 13].

Репликация ДНК ВПЧ происходит в клетках базального слоя, поэтому методы лечения, направленные только на удаление поверхностного слоя эпидермиса, неэффективны: инфицированные клетки служат постоянным источником заражения других эпителиальных клеток, что приводит к рецидиву заболевания.

После инфицирования ВПЧ в клетках эпидермиса нарушается нормальный процесс дифференцировки, особенно это касается клеток шиповатого слоя, в котором наблюдается клональная экспансия инфицированных ВПЧ клеток базального слоя, прошедших только первичную стадию дифференцировки. Эта клональная экспансия связана с их трансформацией и последующей иммортализацией, которая контролируется генами ВПЧ, кодирующими ранние (early) белки Е6 и Е7. При этом наблюдаются деформация внутренних слоев эпидермиса и утолщение кожи, а клетки шиповатого слоя при переходе в зернистый оказываются наиболее активными в синтезе вирусной ДНК. Эта фаза жизненного цикла ПВИ включает 2-й этап репликативной диссеминации вируса внутри эпидермиса, в результате чего значительно поражается зернистый слой эпидермиса. Экспрессия поздних (late) генов L1 и L2 происходит на конечной стадии дифференцировки клеток в ороговевающем слое эпидермиса, где и наблюдается активная сборка зрелых вирусных частиц, их выделение из клетки и почкование прямо на поверхности кожи. Именно эти участки кожи инфекционно опасны в отношении контактного заражения.

Иммунный ответ хозяина играет важную роль в предотвращении клинической манифестации ВПЧ-инфекции. ВПЧ вызывает как гуморальный, так и клеточный иммунный ответ. Клеточный иммунитет, особенно Т-клеточная иммунная система, играет основную роль как в персистенции очагов ПВИ, так и в их спонтанном регрессе, который имеет место в 90% случаев и может наступить через 6–8 месяцев после начала заболевания. Роль иммунных нарушений в патогенезе ВПЧ-инфекции подтверждается данными о более высокой частоте ВПЧ-ассоциированных заболеваний у реципиентов трансплантата внутренних органов [5] и ВИЧ-инфицированных [11], нарушениях Т-клеточного иммунитета у больных с генитальными бородавками, снижении количества клеток Лангерганса в очагах цервикальной интраэпителиальной неоплазии, а также большим количеством CD4+ и CD8+ Т-лимфоцитов в инфильтрате регрессирующих генитальных бородавок [12]. Необходимо отметить, что онкобелки Е6 и Е7 достаточно иммуногенны, хорошо распознаются Т-лимфоцитами и проявляют свой эффект через формирование комплексов со специфическими белками – р53 и Rb, которые обычно выполняют в клетке противоопухолевую функцию. У вирусов с высоким онкогенным потенциалом комплексы Е6-р53 и Е7-Rb более стабильны, а инфицированные вирусом клетки неотвратимо становятся раковыми.

Клинически выделяют 4 типа генитальных бородавок.

Остроконечные кондиломы – наиболее частая разновидность генитальных бородавок. Это мягкие папилломатозные фиброэпителиальные разрастания, по внешнему виду напоминающие цветную капусту, часто с мацерированной поверхностью, поражающие, как правило, слизистые оболочки (головка полового члена, наружное отверстие уретры, внутренний листок крайней плоти, малые половые губы, вход во влагалище, шейка матки, анус и анальный канал), реже – ороговевший эпителий (пах, промежность, перианальная область). На слизистых оболочках образования более плоские. Гистологическая картина: роговой слой состоит из паракератотических клеток, зернистый слой отсутствует; акантоз и резко выраженный папилломатоз с утолщением и удлинением ветвящихся эпителиальных выростов; характерна вакуолизация верхних слоев эпидермиса; дерма резко отечная с расширенными сосудами; отмечаются очаговые воспалительные инфильтраты. В ряде случаев остроконечные кондиломы могут трансформироваться в гигантскую кондилому Бушке–Левенштейна.

Кератотические бородавки – папулы, имеющие роговой вид и часто напоминающие цветную капусту или себорейный кератоз, обычно располагающиеся на коже ствола полового члена, мошонки, половых губ, паховых складок.

Папулезные бородавки – куполообразные папулы диаметром от 1 до 4 мм с гладкой поверхностью (менее роговой, чем кератотические), имеющие цвет сырого мяса и располагающиеся на коже, покрытой полностью ороговевшим эпителием.

Плоские бородавки – пятнистые элементы или слегка приподнятые папулы, обычно невидимые невооруженным глазом, располагающиеся на фоне частично или полностью ороговевшего эпителия.

Без лечения генитальные бородавки могут спонтанно инволюцировать (в 90% случаев), длительно персистировать или увеличиваться в размере и количестве, трансформируясь в рак (в 10% случаев). Рак in situ без лечения переходит в инвазивный рак в 36% случаях за 3,8–5,7 лет [19]. С меньшей частотой спонтанной инволюции подвергаются более длительно существующие очаги поражений. Отсутствие спонтанной инволюции генитальных бородавок также может быть связано с повторным инфицированием новыми типами ВПЧ. Реинфекция одним и тем же типом ВПЧ встречается нечасто, возможно, благодаря приобретенному иммунитету.

При разработке стратегии лечения важно учитывать возраст больного, локализацию, количество элементов, площадь очагов поражения, частоту рецидивов, наличие сопутствующей соматической патологии (в том числе урогенитальных инфекций), переносимость метода лечения, а также клинический опыт врача.

В большинстве случаев для лечения клинических проявлений ПВИ бывает достаточно применения методов деструкции (криодеструкции, электрокоагуляции, лечения лучами лазера или фотодинамической терапии), однако при оценке вероятности рецидивирования клинических проявлений ПВИ становится очевидной необходимость более или менее массивного курса иммунотропной и противовирусной терапии в каждом случае. При этом первым, по нашему мнению, этапом терапии, предшествующим деструкции новообразований, должна быть иммунозаместительная и противовирусная терапия.

В связи с тем, что латентная стадия жизненного цикла ВПЧ протекает в клетках базального слоя эпидермиса и ДНК ВПЧ могут находиться на расстоянии до 1 см от видимых границ опухоли, физическими методами очаг поражения сложно удалить полностью. Поэтому во избежание рецидива после проведения деструкции (по окончании регенерации эпидермиса) противовирусная терапия в сочетании с препаратами, активирующими собственные защитные системы организма, должна быть продолжена.

Все интерфероны (ИФН) в той или иной степени эффективны в отношении ВПЧ. При остроконечных кондиломах их применяют (инъекции внутрь очага или системно) в качестве терапии резерва, особенно при отсутствии эффекта от общепринятой терапии. ИФН – это цитокины первой фазы иммунного ответа, обладающие антивирусными, антипролиферативными и иммуностимулирующими свойствами путем усиления цитотоксической активности Т-лимфоцитов и стимуляции их способности уничтожать клетки с измененной антигенной структурой. В клинической практике при лечении ВПЧ-ассоциированных заболеваний широко используется интерферон α-2.

Внутриочаговые инъекции под основание генитальных бородавок проводят препаратами ИФН-α-2 в дозе 5 млн МЕ 3 раза в неделю в течение 3 недель. ИФН применяют также с целью предварительной терапии крупных очагов поражения для уменьшения их площади перед деструктивным методом, а также с целью профилактики рецидивов [9].

Nees M. и соавт. в 2001 году подтвердили, что длительное использование препаратов ИФН-α-2 более чем у 50% пролеченных пациентов с ПВИ не приводит к клиническому улучшению в связи с резистентностью инфицированных клеток к ИФН, что напрямую связано с уровнем синтеза онкобелка Е7. Существует достоверная связь между онкобелком Е7, который нейтрализует противовирусную и противоопухолевую активность ИФН-α-2 за счет избирательного блокирования большинства индуцируемых интерфероном генов. Таким образом, онкобелок Е7 является мощным иммуносупрессором, значительно снижающим эффективность иммунокорригирующей терапии. Эти данные послужили основанием для включения в комплексную терапию генитальной папилломавирусной инфекции Индинола как препарата, избирательно ингибирующего синтез онкобелка Е7 в эпителиальных клетках, инфицированных ВПЧ.

Всем пациентам проводился 30-дневный курс терапии препаратом Индинол по 200 мг 2 раза в день в сочетании с препаратом рекомбинантного интерферона альфа в форме ректальных суппозиториев Виферон по 1 млн МЕ в сутки. На 30-й день проводилась деструкция новообразований методом электрокоагуляции или фотодинамической терапии, после чего пациентам было рекомендовано продолжить применение препарата Индинол по 200 мг 2 раза в день в течение еще 60 дней. В период наблюдения не менее 10 месяцев рецидивы заболевания отмечены лишь у 2 пациентов. Особо необходимо отметить хорошую переносимость применявшихся препаратов: побочных эффектов или осложнений не было отмечено ни в одном случае.

[youtube.player]

*Импакт фактор за 2018 г. по данным РИНЦ

Журнал входит в Перечень рецензируемых научных изданий ВАК.

Читайте в новом номере

Проблема лечения генитальных вирусных инфекций является наиболее острой в настоящее время. С учетом биологии вирусов эти инфекции наиболее трудно поддаются эпидемиологическому контролю и лечению. Среди вирусных инфекций, поражающих аногенитальную область, наиболее распространена папилломавирусная инфекция (ПВИ). Частота встречаемости одного из проявлений ПВИ – аногенитальных бородавок (остроконечных кондилом) составляет 19,1% [1], а инфицированность урогенитального тракта вирусом папилломы человека (ВПЧ) среди лиц молодого и среднего возраста в некоторых популяциях достигает 34,4–44,9% [2, 3]. По распространенности ВПЧ в 3 раза превосходит генитальный герпес и не уступает гонорее [4]. В России уровень заболеваемости аногенитальными бородавками в 2011 г. составил 29,4 на 100 тыс. населения [5]. Считается, что к 50-ти годам 80% женщин инфицированы ВПЧ [6]. В результате проведенных эпидемиологических и молекулярно-биологических исследований установлено, что инфицирование женщин ВПЧ является важнейшим фактором канцерогенеза шейки матки – различные типы ВПЧ были выявлены в 99,7% биоптатов, взятых у больных раком шейки матки по всему миру [7].

Согласно существующим принципам по ведению больных с клиническими проявлениями, связанными с ВПЧ, лечение должно быть направлено либо на разрушение тем или иным методом папилломатозных очагов, возникающих на месте внедрения вируса, либо на стимуляцию противовирусного иммунного ответа, либо на сочетание этих подходов [8].

В Европейском руководстве по лечению дерматологических заболеваний (под ред. А. Кацамбаса) представлена следующая классификация методов лечения аногенитальных бородавок [9]:
I. Местные препараты.
1. Кератолитики и прижигающие средства: салициловая и молочная кислоты, уксусная кислота и трихлоруксусная кислота.
2. Цитотоксические препараты: подофиллин, подофиллотоксин.
3. Ингибиторы ДНК: фторурацил, блеомицин, цидофовир.
4. Местные ретиноиды.
II. Деструктивные методы.
1. Электрохирургические методы.
2. Криотерапия.
3. Лазеротерапия.
4. Хирургическое иссечение.
5. Лазерный фототермолиз.
III. Препараты – модификаторы клеток.
1. Системные ретиноиды.
IV. Противовирусные препараты и модуляторы иммунного ответа.
1. Интерфероны (ИФ).
2. Имихимод.
3. Инозин пранобекс (Изопринозин).
Частота рецидивов достаточно высока при любом способе лечения [10]. Уровень рецидивирования составляет в среднем 25–30% в течение 3 мес. после лечения [11, 12]. Рецидивы аногенитальных бородавок чаще всего связаны с реактивацией инфекции, а не с реинфекцией от полового партнера.

Лечение больных с рецидивирующими остроконечными кондиломами представляет для врача наиболее сложную задачу, т. к. в этих случаях неоднократное применение деструктивных методов (иногда даже нескольких) не дает хорошего терапевтического результата. Создается тупиковая ситуация: понятно, что лечить больного необходимо, но подобрать адекватную терапию непросто.
Цель настоящей статьи – дать представление о современных методах фармакотерапии рецидивирующих клинических проявлений ПВИ.
Патогенез вирусных инфекций – иммунозависимый; их клиническая манифестация обычно связана с дефектами различных звеньев иммунитета. Важнейшей причиной клинической манифестации ПВИ и ее рецидивирующего течения являются нарушения в иммунной системе [13, 60]. Известно, что ВПЧ имеет специальные механизмы, подавляющие как клеточный, так и гуморальный иммунитет, в частности интерфероновое звено иммунной системы [14].
О влиянии состояния иммунной системы на рецидивирование клинических проявлений ПВИ говорит тот факт, что у ВИЧ-инфицированных пациентов рецидивы возникают гораздо чаще, с большей площадью поражений, чем у иммуннокомпетентных больных [15, 16].

Комбинированное лечение таких больных намного результативнее, чем только деструкция очагов. При лечении рецидивирующей ПВИ эффективность монотерапии деструктивными методами невысока. Даже после многократных курсов лечения рецидивирование прекращается лишь у 40% больных [18]. Тщательные исследования показали, что столь невысокий показатель связан с тем, что не происходит устранения генома ВПЧ из поражений, устойчивых к лечению (по данным диагностики методом полимеразной цепной реакции (ПЦР), молекулярно-биологическое излечение наступает у 26% больных), а также из соседних участков кожи [18, 19].
Наибольший интерес вызывает применение в терапии рецидивирующей ПВИ препаратов III и IV групп по вышеуказанной классификации Кацамбаса – модификаторов клеток и модуляторов иммунного ответа.
К препаратам, воздействующим на инфицированные эпителиальные клетки, можно отнести индолкарбинол. Он блокирует эстрадиол-зависимую индукцию онкобелка Е7 и препятствует гормон-зависимой пролиферации инфицированных клеток; нормализует метаболизм эстрадиола в клетках; индуцирует апоптотические процессы ВПЧ-инфицированных клеток, вызывая избирательную гибель клеток с опухолевыми свойствами. Индолкарбинол назначают внутрь по 200 мг 2 р./сут, длительность лечения – 3–6 мес. Исследования показывают высокую эффективность комбинированной терапии рецидивирующих аногенитальных бородавок – рецидивы ПВИ в группе традиционной терапии регистрировались в 46% случаев, в группе комбинированной терапии с применением индолкарбинола – в 12% [20].

Повысить эффективность лечения и снизить частоту рецидивов позволяют модуляторы иммунного ответа. Так как ВПЧ сохраняется в эпителиальных клетках, а использование деструктивных и цитотоксических методов не дает абсолютной гарантии против развития рецидивов, для их предотвращения более предпочтительно применение ИФ или его индукторов, а также других активаторов противовирусного иммунитета в качестве адъювантной терапии в комбинации с различными деструктивными методами [14, 21]. Комбинированная иммунотерапия может применяться при лечении упорных, плохо поддающихся лечению бородавок и кондилом [22]. Такое лечение может позволить с наибольшей эффективностью преодолеть основную проблему ПВИ – рецидивы клинических проявлений.
1. Интерфероны
С учетом вирусного характера заболевания основными иммунными препаратами, которые использовали для терапии остроконечных кондилом, всегда были ИФ. Их можно применять местно, внутриочагово и системно (подкожно, в/м или в/в). Установлено, что при применении ИФ в очагах поражения снижается количество вирусной ДНК (по данным ПЦР), что коррелирует с клиническим улучшением или исчезновением поражений [23].
По данным различных авторов, внутриочаговое применение α- и β-ИФ приводит к исчезновению 35–62,5% бородавок, причем как уже леченных, так и не леченных ранее [24–29].
На российском рынке представлен широкий выбор ИФ различных производителей, как отечественных, так и зарубежных. Предпочтительнее использовать рекомбинантные, а не человеческие ИФ: рекомбинантный ИФ α-2b, рекомбинантный ИФ α-2а, очищенный ИФ α-n1.
Сочетание ИФ с лазеротерапией более эффективно, чем только лазеротерапия: полное исчезновение бородавок наблюдалось у 52–81,5% и 19–61% пациентов соответственно [30–34].
2. Иммунотропные препараты
Воздействовать на противовирусный иммунитет можно назначением индукторов эндогенного ИФ и других активаторов иммунитета, которые могут применяться местно или системно. На российском фармацевтическом рынке представлено много иммуноактивных препаратов, которые согласно инструкции производителя или рекомендациям исследователей используются в комбинированном лечении рецидивирующих клинических проявлений ПВИ в сочетании с различными деструктивными методами или в виде монотерапии. Обязательными условиями при системном применении иммуномодуляторов являются контроль иммунограммы до, во время и после лечения, а также консультация иммунолога.

С точки зрения преодоления и профилактики рецидивов представляет интерес местное применение низкомолекулярного производного имиквидазохинолинамина – имихимода, который является индуктором цитокинов – α-ИФ, интерлейкинов (ИЛ) -1, -6 и -8, фактора некроза опухоли-α [35, 36]. Препарат выпускается в пакетиках для одноразового применения и наносится на места поражений 3 р./нед. (через 1 день) до полного исчезновения высыпаний (но не более 16 нед.). Эффективность монотерапии имихимодом достигает 70% [35–42], а уровень рецидивов – в 2–5 раз ниже, чем при использовании только деструкций. Комбинированное лечение, при котором сочетают деструктивные методы с обработкой поражений имихимодом, дает результат намного лучше, чем просто деструкция очагов [15–17]. Российский опыт использования крема имихимод свидетельствует о его высокой эффективности в терапии аногенитальных бородавок – полное исчезновение поражений у 89% пациентов (в группе плацебо – у 9%) [43].
Перспективным является применение активатора противовирусного иммунитета – кислого пептидогликана с молекулярной массой 1000–40000 кДа. Препарат выделен из растений с помощью биохимических методов, включающих ультрафильтрацию и хроматографию. Выпускается в виде лиофилизированного порошка по 200 Ед. во флаконах для инъекций.
Мы имеем собственные данные об использовании препарата при рецидивирующем течении ПВИ в комбинации с любым из деструктивных методов. Больным удаляли остроконечные кондиломы и одновременно назначали в/м инъекции кислого пептидогликана по 200 Ед. 1 р./сут на 1, 2, 3, 8, 9 и 10-й дни лечения [44]. У 68% больных сразу по окончании лечения наблюдали отсутствие рецидивирования кондилом, а после проведения дополнительных сеансов деструкции эффективность комбинированной терапии достигала 98% (при контрольном наблюдении не менее 3 мес.).

Изопринозин (инозин пранобекс)
Изопринозин (инозин пранобекс) – иммуномодулятор, стимулирующий противовирусную защиту организма. Препарат нормализует дефицит или дисфункцию клеточного иммунитета, индуцируя созревание и дифференцирование Т-лимфоцитов и Т1-хелперов, потенцируя индукцию лимфопролиферативного ответа в митогенных или антиген-активных клетках. Изопринозин моделирует цитотоксичность Т-лимфоцитов и натуральных киллеров, функцию Т8-супрессоров и Т4-хелперов, а также повышает количество иммуноглобулина G и поверхностных маркеров комплемента. Препарат повышает синтез ИЛ-1 и ИЛ-2, регулирует экспрессию рецепторов ИЛ-2, существенно увеличивает секрецию эндогенного γ-ИФ и уменьшает продукцию ИЛ-4 в организме. Он усиливает действие нейтрофильных гранулоцитов, хемотаксис и фагоцитоз моноцитов и макрофагов. Изопринозин также напрямую угнетает синтез вирусов путем встраивания инозина и оротовой кислоты в полирибосомы пораженной вирусом клетки, нарушая присоединение адениловой кислоты к вирусной РНК и, таким образом, обладает непосредственно противовирусным действием [45–50].

Одним из показаний к применению препарата являются инфекции, вызванные ВПЧ: остроконечные кондиломы, ПВИ вульвы, вагины и шейки матки (в составе комплексной терапии).
В Европейском руководстве по лечению дерматологических болезней Изопринозин входит в список рекомендованных препаратов для терапии остроконечных кондилом и бородавок. Он также присутствует в Российском протоколе ведения больных с инфекциями, передаваемыми половым путем [51].

В инструкции по применению указано, что при рецидивирующей ПВИ Изопринозин назначают по 3 г/сут (2 таблетки 3 р./сут) как дополнение к местной терапии или деструктивным методам в течение 14–28 дней, далее с 3-кратным повторением указанного курса с интервалом в 1 мес. В литературе описаны и другие схемы его применения.
Известно о зарубежном опыте применения инозин пранобекса в качестве терапии, дополняющей деструкцию аногенитальных бородавок [52]. Препарат применяли по 1 г 3 р./сут в течение 28 дней. Количество рецидивов снижалось с 41% после криодеструкции до 6% при использовании комбинации Изопринозина и подофиллотоксина.
Близкие результаты влияния Изопринозина на частоту рецидивов получены в работе Г.Э. Баграмовой и соавт. [53]: 43,4% – при деструкции, 17,4% – при сочетании деструкций с Изопринозином.
Похожие результаты показаны в работах В.Н. Прилепской и соавт. [54]. Добавление к стандартному лечению Изопринозина в дозе 1 г 3 р./сут в течение 5 дней до проведения деструкции повышало эффективность терапии с 65,6 до 87,5% и в 3 раза снижало частоту рецидивов – с 28,1% при деструкции до 9,4% в случае комбинации с Изопринозином. Важно, что контроль за возникновением рецидивов осуществлялся в течение длительного времени – 6 мес. Также отмечалась высокая частота элиминации ВПЧ из очагов поражения – 65,6%.

Назначение Изопринозина позволяет повысить эффективность лазеротерапии цервикальных и вульвовагинальных кондилом до 100% (рис. 1) [55].
Очень важным показателем результативности терапии рецидивирующей ПВИ является исчезновение генома ВПЧ из очагов поражения. При применении Изопринозина этого показателя можно достичь в 98% случаев [56]. Интересно, что степень элиминации вируса зависит от длительности курса терапии. В этом же исследовании показано исчезновение вируса в 66% случаев после одного 10-дневного курса лечения, проведение второго такого курса повышало степень элиминации до 98%. Полученные данные заставили продолжить изучение влияния длительности курса Изопринозина на результаты лечения. В качестве объекта исследования были взяты пациенты с начальными поражениями шейки матки (ASCUS или LSIL), ассоциированными с ВПЧ высокого онкогенного риска, при этом сравнивали результаты 14- и 28-дневных курсов применения Изопринозина [57]. Полученные результаты показали преимущество более длительного курса лечения (рис. 2). Среди пациенток, получавших Изопринозин 28 дней, число случаев, требующих дополнительного лечения поражений шейки матки, оказалось в 3 раза меньше, чем среди больных, применявших более короткую схему приема препарата, и в 7 раз меньше, чем в контрольной группе. Авторы сделали вывод о необходимости обращать внимание врачей и пациентов на строгое выполнение рекомендаций и важность проведения полного курса терапии Изопринозином.

Был проведен метаанализ результатов применения Изопринозина [58]. Данные из 15 источников, в которых описаны 2369 случаев применения Изопринозина в качестве монотерапии, 3369 – в комбинации с другими методами, в сравнении с 71 наблюдением плацебо-контроля и 575 наблюдениями за традиционным лечением, свидетельствуют об эффективности вспомогательной иммунотерапии Изопринозином на фоне применения традиционных методов при лечении генитальных поражений, ассоциированных с ВПЧ.

Заключение
Основным показателем эффективности любого метода удаления аногенитальных бородавок является отсутствие рецидивов (рис. 3). В данной работе мы постарались сделать акцент на методиках, позволяющих быстро и эффективно бороться с рецидивирующими проявлениями ПВИ. Для этого рекомендуется комбинированная фармакотерапия с использованием иммуно­тропной терапии. Такой подход обеспечивает эффективное лечение клинических проявлений ПВИ, что должно существенно улучшить ее контроль в популяции.

[youtube.player]

Е. И. Касихина, кандидат медицинских наук, доцент
ГОУ ДПО РМАПО, Москва

Папилломавирусы относятся к семейству Papovaviridae и в течение многих тысяч лет паразитируют на людях. Это мелкие безоболочечные 20-гранные ДНК-содержащие вирусы, которые поражают эпителиальные клетки разных анатомических зон. Вирусы папилломы человека (ВПЧ) классифицируются на пять эволюционных групп: альфа, бета, гамма, мю и ню. Представители группы альфа поражают генитальный тракт, а остальные только кожу. Диаметр вируса 55 нм, геном ВПЧ представлен длинной двуспиральной циркулярной ДНК с размером 8 тысяч пар основ. В зависимости от времени экспрессии гены ВПЧ делятся на ранние и поздние, соответственно они кодируют ранние Е1-Е7 и поздние L1- и L2-протеины.

Оценить распространенность папилломавирусной инфекции (ПВИ) среди населения очень трудно. Предполагается, что генитальные бородавки встречаются приблизительно у 1% сексуально-активного населения, у 5–40% инфекция протекает субклинически или бессимптомно. У беременных женщин частота выявления всех типов ВПЧ составляет 30–65%, а типов высокого онкогенного риска — 20–30% [1].

Наиболее распространенный путь передачи — это прямой контакт с кожным покровом или слизистой оболочкой больного человека или вирусоносителя. Вирус сохраняет жизнеспособность в воде (бассейне, бане), а также передается при половых контактах. Папилломавирусы, инфицирующие кожу и слизистые оболочки аногенитального тракта, являются одной из самых распространенных сексуально-трансмиссивных инфекций, с которой женщины и мужчины встречаются в первые годы сексуальной активности. Пик инфицирования ВПЧ во всем мире составляет от 17 до 25 лет, затем распространенность инфекции снижается и вновь повышается в возрасте 35–44 или 45–54 лет. Вероятно, это отражает возрастающую социальную тенденцию разводов и новых партнерских отношений, формирующихся в старшем возрасте. Факторами риска инфицирования ПВИ являются другие инфекции, передающиеся половым путем (ИППП), применение оральных контрацептивов, курение и недостаточность клеточного иммунитета у инфицированных лиц. В 1989 г. доказана вертикальная передача вируса, что подтверждают сообщения об обнаружении ВПЧ в амниотической жидкости беременных и у детей, рожденных от матерей-носителей ВПЧ [2]. Возможный риск колеблется по данным разных авторов от 3% до 80% [3]. Данный разброс объясняется различиями в методике проведения полимеразной цепной реакции (ПЦР) на выявление ДНК ВПЧ. При этом ПВИ может передаваться трансплацентарно и интранатально (в частности, ВПЧ 6 и 11)). Риск инфицирования прямо пропорционален тяжести инфекции (количеству вирусных частиц) и времени безводного промежутка в родах, однако проведенные исследования свидетельствуют о том, что родоразрешение путем кесарева сечения не снижает риск инфицирования плода, что свидетельствует о преимущественно внутриутробном его заражении [2]. Интранатальное инфицирование может приводить к ювенильному рецидивирующему респираторному папилломатозу (частота составляет 1,7–2,6 на 100 000 детей и 1 на 1500 родов среди женщин с генитальной ПВИ) [4]. Все проведенные статистические исследования однозначно указывают на то, что единственным путем приобретения онкогенных типов ВПЧ, поражающих гениталии, является половой путь [5].

С учетом тропизма ВПЧ подразделяют на мукотропные и дермотропные. В зависимости от канцерогенности известные папилломавирусы можно условно разбить на три основные группы: неонкогенные (ВПЧ 1, 2, 3, 5, 10, 63), низкого онкогенного риска (в основном ВПЧ 6, 11, 42, 43, 44), высокого онкогенного риска (ВПЧ 16, 18, 31, 33, 35, 39, 45, 51, 52, 56, 58, 59 и 68). Различия в онкогенных свойствах ВПЧ связаны со способностью определенных типов вирусов определять число митозов в пораженных клетках.

Для вируса папилломы человека характерен широкий спектр эпителиальных пролиферативных повреждений. Гиперплазия и гиперкератоз как основные патоморфологические и клинические проявления кожной инфекции, вызванной ВПЧ, а также обширность и глубина поражений зависят от типа вируса. ВПЧ 1-го, 2-го, 4-го и 63-го типа может быть причиной вульгарных и подошвенных бородавок. Плоские бородавки могут быть вызваны 3-м, 10-м, 28-м, 41-м, 49-м и 75-м типами ВПЧ. Среди дерматотропных вирусов выделена подгруппа вирусов, ассоциированных с верруциформной эпидермодисплазией и актиническими кератомами: типы 5, 8, 9, 12, 14, 15, 17, 19–25, 36, 46 и 47. ВПЧ 5-го и 8-го типов индентифицированы как причина развития плоскоклеточной карциномы у больных верруциформной эпидермодисплазией [6, 7]. У пациентов, страдающих рецидивирующим респираторным папилломатозом, чаще обнаруживают ВПЧ 6-го и/или 11-го типа.

На сегодняшний день выделяют около 40 генитальных типов ВПЧ. Причиной генитальных бородавок (остроконечных кондилом) в 90% случаев являются 6-й и 11-й типы папилломавируса. Показано, что диспластические процессы шейки матки наиболее часто развиваются на фоне персистирующих генитальных инфекций, наибольшую роль из которых отводят ВПЧ [8, 9]. Типы 16, 18, 31, 33, 35, 39, 45, 51, 52, 56, 58 и 59 могут быть причиной развития цервикальных интра­эпителиальных неоплазий (CIN), вульварных интраэпителиальных неоплазий (VIN), рака гортани. Рак шейки матки — один из немногих видов злокачественных новообразований с установленной этиологией заболевания. За открытие роли ВПЧ в развитии рака шейки матки немецкий ученый Harald zur Hausen был удостоен в 2008 г. Нобелевской премии в области медицины и физиологии. Ежегодно в мире регистрируется около 0,5 млн новых случаев цервикального рака, и согласно прогнозу экспертов в отсутствие активного вмешательства к 2020 г. это число увеличится более чем на 700 000 случаев [10].

Длительный латентный период инфекции, развитие рака лишь у некоторых инфицированных ПВИ дают основание полагать, что помимо персистенции генома ВПЧ необходимым для развития рака условием являются нарушение структуры и функции клеточных генов. В качестве инициирующего фактора выступают мутации в различных участках гена Е1-Е2, который в норме отвечает за эписомальный статус ДНК ВПЧ. В результате повреждения Е1 происходит интеграция генома ВПЧ в хромосомы клетки хозяина. Поскольку Е1-Е2 регулируют и контролируют вирусную транскрипцию, их разрушение заканчивается неконтролируемой экспрессией генов Е6-Е7, которые непосредственно запускают процессы опухолевой трансформации. Онкогенные свойства продуктов Е6-Е7 обусловлены их способностью образовывать комплексы с белками р53 (для Е6) и рRb (для Е7). При изменении нормальных функций р53 клетка, которая должна была погибнуть, начинает бесконтрольно делиться, образуя опухолевидный рост. В патогенезе канцерогенеза имеет место супрессия местного иммунитета, обусловленная синтезом вирусного онкобелка Е7. Белок Е7 нейтрализует противовирусную и противоопухолевую активность интерферона альфа-2 за счет его способности избирательно блокировать большинство генов, индуцируемых интерфероном, сводя на нет все усилия интерферонотерапии. Также белок Е7 ингибирует экспрессию генов основного комплекса гистосовместимости, затрудняя распознавание опухолевых клеток иммунной системой хозяина. Биологические свойства и молекулярная структура ВПЧ-белков изучены достаточно полно, тем не менее, конкретные пути реализации канцерогенного эффекта вируса требуют дальнейшего уточнения. У пациентов, инфицированных наиболее агрессивными вариантами ВПЧ, а также имеющих генетические, гормональные, иммунные и другие кофакторы, ПВИ будет развиваться до предраковых состояний и может прогрессировать в рак.

Инкубационный период ПВИ колеблется от 1 до 12 месяцев (в среднем 3 месяца). Клинические проявления ПВИ гениталий могут быть различными: остроконечные кондиломы, папилломы с экзофитным ростом, плоские папилломы. Кондиломы представляют собой бородавчатые возвышения, которые могут быть единичными, но чаще множественными, слившимися в группы и напоминающими цветную капусту или петушиные гребни. Их поверхность покрыта многослойным плоским эпителием, нередко с ороговением. Особенно быстрый рост остроконечных кондилом наблюдается при беременности, у подростков и у ВИЧ-инфицированных индивидов (развитие гигантской опухоли Бушке–Левенштейна). Вполне естественно, что эпидемия ВПЧ-инфекции у взрослых не могла не отразиться на увеличении показателей заболеваемости аногенитальными бородавками среди детей. Данные современных методов показали, что папилломавирусные поражения у детей связаны с теми же типами ВПЧ, что и у взрослых, но в силу физиологических особенностей и незрелости защитных механизмов дети и подростки более уязвимы, чем взрослые.

При прохождении через инфицированные родовые пути возможно заражение ПВИ ребенка с развитием ювенильного рецидивирующего респираторного папилломатоза. Клиническая картина респираторного папилломатоза складывается из нарушения голоса и дыхания. Наиболее часто при поражении гортани в области комиссуры и передних отделов голосовых складок развивается охриплость голоса, вплоть до полной его потери. По мере сужения просвета гортани папилломами развивается стеноз, возможна смерть от асфиксии. Патологический процесс в детском возрасте носит активный характер, для него характерны распространенность и частота рецидивирования, в связи с чем дети подвергаются многократным хирургическим вмешательствам с целью удаления папиллом. Многократная повторная эксцизия ларингеальных опухолей приводит к развитию рубцовых осложнений, необходимости трахеостомии, к потере способности говорить, усугублению хронической респираторной гипоксемии. При прогрессировании и распространении опухоли в дистальные дыхательные пути заболевание часто заканчивается фатальным исходом.

Установлено, что регрессия ВПЧ-обусловленных повреждений напрямую зависит от состояния Т-клеточного иммунитета и нейтрализующие антитела блокируют распространение вирусной инфекции. И хотя часто ВПЧ-обусловленные образования самостоятельно поддаются регрессии, у многих, особенно у лиц с иммунодефицитами, ПВИ приобретает персистирующий характер и способна к реинфекции. Резистентность ВПЧ к лечению связана с особенностью строения вируса, позволяющей длительно персистировать в организме, усугубляя уже имеющийся вторичный иммунодефицит. Сложный цикл внутриядерной репликации, возможность существования инфекции в эписомальной и интегрированной формах, трудности изучения патогенеза вируса на биологических моделях обуславливают отсутствие патогенетической терапии ПВИ на сегодняшний день [11].

Адекватная иммунотерапия способствует подавлению активности ВПЧ, снижая частоту рецидивов, и его элиминации. Среди других хорошо изученных препаратов, применяемых в комплексном лечении ПВИ, в клинической практике используются интерферон альфа-2, 5% Имиквимод, инозин пранобекс, индол-3-карбинол (Индинол, Промисан). Рекомендуется внутри­очаговое введение интерферонов, особенно в случае иммунодефицита, или системное назначение в течение 4 недель. Клинические данные свидетельствуют об высокой эффективности сочетания лазерной терапии с локальным применением интерферонов или индукторов интерферона. Так, применение СО2-лазерного иссечения аногенитальных остроконечных кондилом у детей является безопасным, относительно атравматичным и эффективным методом лечения [15]. Для лечения беременных рекомендуют физические деструктивные методы: СО2-лазер, радионож, криотерапия.

ВПЧ — генетически стабильный ДНК-вирус, поэтому вероятность его генетической трансформации ничтожно мала. Генетическая стабильность означает, что инфекцию этим вирусом можно предупредить на длительный срок путем вакцинации. В 2006 г. Управление по контролю за продуктами питания и лекарственными средствами США (FDA) зарегистрировало первую в мире квадривалентную вакцину Гардасил, продемонстрировавшую эффективность в предупреждении инфекции ведущими типами ВПЧ (6/11/16/18). В дополнение к защите против четырех вакцинных типов Гардасил обеспечивает частичную перекрестную защиту против персистирующей инфекции и цервикальных поражений, вызванных десятью невакцинными типами ВПЧ высокого риска, включая ВПЧ 31, 33, 35, 45, 52 и 58, которые филогенетически родственны ВПЧ 16 и 18. В настоящее время квадривалентная вакцина зарегистрирована и применяется более чем в 130 странах мира. В 2008 г. зарегистрирована также двухвалентная вакцина Церварикс, содержащая два типа капсидных белков L1 ВПЧ — 16 и 18. В контексте профилактики наилучших результатов можно достичь сочетанием скрининговых программ обследования с повсеместной разумной организацией плановой добровольной вакцинации населения, особенно определенных медико-социальных контингентов (подростки из группы рискового поведения, сексуально-активные женщины, принимающие комбинированные оральные контрацептивы, лица с иммунодефицитом различного генеза).

Литература

1. Szepietowska M., Sfodzifski H. et al. Evaluation of frecuency HPV infection during pregnancy // Ginecol Pol. 2002; 73 (8): 662–665.
2. Sedlacek T. V., Lindheim S. et al. Mechanism for HPV transmission at birth // Am J Obstet Gynecol. 1989; 161: 55–59.
3. Watts D. H., Koutsky L. A. et al. Low — risk perinatal transmission of HPV: results from a prospective cohort study // Am J Obstet Gynecol. 1989; 178: 365–373.
4. Green G. E., Bauman N. M., Smith R. J. Pathogenesis and treatment of juvenile onset recurrent respiratory papillomatosis // Otolaryngol Clin North Am. 2000; 33 (1): 187–207.
5. Koch A., Hansen S. V. et al. HPV detection in children prior to sexual debut // Int J Cancer. 1997; 73: 621–624.
6. Majewski S., Jablonska S. Human papillomavirus — assosiated tumors of he skin and mucosa // J Am Acad Dermatol. 1997; 36: 359–385.
7. Severson J., Evans T. Y., Lee P. et al. Human papillomavirus infection: Epidemiology, Pathogenesis, and Therapy // J Cutaneous Med Surg. 2001; 5 (1): 43–60.
8. Pfister H. Biology, epidemiology of genital HPV-infection and their role in genital cancer // Ins. J. STD and AIDS. 2001; 12 (2): 18.
9. Евстигнеева Н. П., Кузнецова Ю. Н. Современные аспекты эпидемиологии и диагностики латентной папилломавирусной инфекции урогенитального тракта // Современные проблемы дерматовенерологии, иммунологии и врачебной косметологии. 2009; 3 (6): 81–88.
10. Прилепская В. Н. Патология шейки матки и генитальные инфекции. М.: МЕДпресс-информ, 2008. 384 с.
11. Stanley M. Genital human papillomavirus infection — current and prospective therapies // JNCL. 2003; 31: 124.
12. Рахматулина М. Р., Нечаева И. А. Иммунотропная терапия детей с папилломавирусной инфекцией препаратом ликопид // Вестн. дерматол. венерол. 2009; 6: 109–112.
13. Коколина В. Ф., Малиновская В. В. Папилломавирусная инфекция. Пособие для врачей. М., 2008. 44 с.

[youtube.player]