Фторхинолон для лечения инфекций мочевыводящих путей

Лечение осложненной инфекции мочевых путей подразумевает проведение эффективной и своевременной антибактериальной терапии при условии восстановления нормальной уродинамики и преследует цель профилактики уросепсиса, возникновения рецидивов. Препаратами выбора являются антибактериальные препараты группы фторхинолонов.

Фторхинолоны, разрешенные для клинического применения в 80х годах, отличаются широким спектром антимикробного действия, высокой бактерицидной активностью и хорошей фармакокинетикой, что позволяет применять их для лечения инфекций различной локализации и, прежде всего, инфекционных процессов в урологии, носящих зачастую агрессивный характер. Наличие у ряда препаратов лекарственных форм для в/в введения и приема внутрь в сочетании с высокой биодоступностью последних дает возможность проводить ступенчатую терапию, которая при сопоставимой клинической эффективности обходится на 2040% дешевле парентеральной.

Фторхинолоны оказывают бактерицидный эффект, ингибируя жизненно важный фермент микробной клетки ДНКгиразу и нарушая биосинтез ДНК.

Последние 20 лет фторхинолоны занимают особое место среди препаратов для лечения инфекции мочевыводящих путей (ИМП).

Фторхинолоны (ФХ) являются препаратами с широкими показаниями к применению при инфекциях различной этиологии и локализации инфекционного процесса. Одновременно они удовлетворяют практически всем необходимым требованиям, предъявляемым к препаратам для лечения именно инфекций мочевыводящих путей.

Фторхинолоны характеризуются широким антимикробным спектром и активно воздействуют на следующих возбудителей: грамотрицательных аэробных бактерии группы энтеробактерий и представителей неферментирующих бактерий, стафилококков. Некоторые ФХ достаточно высоко активны в отношении хламидий и микоплазм, штаммов бактероидов, микобактерий. Имеются отличия в антимикробном спектре отдельных ФХ.

ФХ характеризуются высокой степенью биодоступности при введении внутрь и оптимальной фармакокинетикой, которая обеспечивает высокие бактерицидные концентрации препаратов в моче и необходимые терапевтические концентрации препаратов в тканях мочеполовой системы. Фармакокинетические свойства ФХ обеспечивают, как правило, высокую эффективность препаратов при применении внутрь, что важно для амбулаторной практики. К ФХ относительно медленно развивается лекарственная устойчивость, а благодаря особенностям механизма действия эти препараты эффективны в отношении штаммов бактерий, устойчивых к другим классам антимикробных веществ, в том числе и к традиционно применяющимся в урологической практике. Одним из основных преимуществ ФХ является их эффективность при инфекциях, вызванных устойчивыми, в том числе и полирезистентными штаммами бактерий.

ФХ хорошо переносятся взрослыми больными, важным свойством препаратов является отсутствие нефротоксичности.

ФХ характеризуются высокой терапевтической эффективностью при острых неосложненных и осложненных инфекциях нижних и верхних мочевыводящих путей, при тяжелых и хронических и инфекционных процессах этой локализации, при бактериальных простатитах; разработанные инъекционные формы некоторых ФХ позволяют успешно проводить терапию тяжелых форм урологической инфекции пиелонефрита и уросепсиса. ФХ применяются для профилактики инфекции при оперативных вмешательствах на органах мочеполовой системы.

К основным препаратам группы ФХ, широко применяющимся в клинической практике, в том числе и в России, относятся пять препаратов: два ФХ норфлоксацин и ломефлоксацин выпускаются в лекарственной форме только для перорального применения (таблетки), препараты ципрофлоксацин, пефлоксацин, офлоксацин и его Lизомер левофлоксацин в двух лекарственных формах пероральной и инъекционной. Все эти препараты высокоэффективны при бактериальных ИМП, при ЗППП гонорее и мягком шанкре; при хламидиозах и микоплазменной инфекции наиболее показан офлоксацин, проявляют лечебное действие ципрфолоксацин и ломефлоксацин. Последние три препарата, повидимому, могут быть включены в комбинированную терапию туберкулеза почек. М. Бырсан и соавт. определяли эффективность офлоксацина в лечении хронического уретрита хламидиозной этиологии. Для изучения было взято 20 пациентов мужчины в возрасте 2035 лет, страдающие хроническим уретритом в течение 46 месяцев, у которых возбудителем являлась Chlamidia trahomatis. Хронический уретрит хламидиозной этиологии проявился в наблюдаемых нами случаях в латентной форме: с умеренными серозными выделениями, невыраженным зудом при мочеиспускании, отеком и гиперемией уретры у 90% пациентов; асимптоматическое течение наблюдалось у 10%. Диагноз и контроль за клиническим эффектом был осуществлен на основании клиникоанамнестических и лабораторных тестов (метод прямой иммунофлюоресценции с моноклональными антителами). Офлоксацин назначался по 400 мг 2 раза в первые сутки, затем по 200 мг 3 раза в сутки последующие 9 дней. Общая курсовая доза составила 6,0 г.

В результате лечения офлоксацином наблюдалось быстрое исчезновение клинических признаков, несмотря на то, что процесс длился в среднем 35 месяцев. После 5 дней лечения офлоксацином клинические проявления уменьшились у большинства больных (85%). К концу лечения у всех больных исчезли дизурия и уретральные выделения. Гиперемия и отек канала уретры персистировал у 3 больных (15%). При повторном лабораторном исследовании через 10 дней после окончания лечения офлоксацином Chlamydia trahomatis была выделена только у 1 больного (5%).

Лечение офлоксацином хорошо переносилось всеми больными, побочные эффекты не наблюдались.

Первый препарат из группы ФХ норфлоксацин, предложенный для применения в начале 80х годов прежде всего для лечения ИМП, стабильно уже в течение 20 лет сохраняет свою высокую терапевтическую эффективность. После однократного приема внутрь в дозах 200 или 400 мг концентрация норфлоксацина в моче через 12 ч находится на уровне 120400 мг/л и через 24 ч составляет еще 1022 мг/л, что существенно превышает не только ингибирующие, но и бактерицидные концентрации в отношении большинства основных возбудителей ИМП. Многоцентровые исследования эффективности норфлоксацина в амбулаторной практике при инфекциях мочевыводящих путей, проведенные в России в 19971998 гг., показали, что препарат в дозах 400 мг 2 раза в сутки в течение 7 дней обеспечивает излечение больных в 78,2% случаев и улучшение у 20,0% больных. Элиминация возбудителей инфекции была достигнута в 90,9%, персистенция наблюдалась в 3,9% и суперинфекция в 5,2% случаев.

Высокий уровень бактерицидных концентраций ФХ в моче, сохраняющийся длительно после однократного приема, обеспечивает высокую терапевтическую эффективность этих препаратов и возможность применять ФХ два или даже один раз в сутки. В таблице 1 представлены сводные данные, характеризующие высокую эффективность некоторых ФХ при неосложненных и осложненных бактериальных ИМП различной локализации (на основании клинических и бактериологических данных).

Левофлоксацин (Таваник) – новый антимикробный препарат группы хинолонов широкого спектра действия. Биодоступность препарата равняется 99%, а особенности его фармакокинетики таковы, что 87% препарата экскретируется с мочой в неизмененном виде. Он представляет собой L–изомер офлоксацина. Поскольку на левофлоксацин приходится практически вся противомикробная активность в рацемической смеси изомеров, его активность in vitro в два раза превышает активность офлоксацина. Таваник предназначен для медикаментозной терапии инфекционно–воспалительных процессов, вызванных чувствительными к нему различными штаммами микроорганизмами. Исследования последних лет продемонстрировали хорошую эффективность применения левофлоксацина при лечении осложненной и неосложненной урогенитальной инфекции. Фармакокинетика Таваника сходна с таковой у офлоксацина. – период полувыведения составляет приблизительно 6–7 часов, а максимальная концентрация в сыворотке крови наступает через 1,5 часа после приема внутрь. Механизм действия Таваника сходен с таковым у всех фторхинолонов и заключается в ингибировании бактериальной топоизомеразы 4 и ДНК–гиразы – ферментов, отвечающих за репликацию, транскрипцию и рекомбинацию ДНК микробной клетки.

Устойчивость к Таванику, связанная со спонтанными мутациями in vitro, встречается сравнительно редко. Несмотря на наличие перекрестной устойчивости между Таваником и другими фторхинолонами, некоторые микроорганизмы, устойчивые к хинолонам могут проявлять чувствительность к Таванику.

Противопоказанием к назначению является гиперчувствительность к Таванику или другим хинолоновым препаратам (их компонентам). В настоящее время воздействие Таваника на детей, подростков, беременных и кормящих матерей не изучено.

Наиболее часто встречающимися побочными эффектами являются тошнота (1,3%), диаррея (1,1%), головокружение (0,4%) и бессонница (0,3%). Все вышеуказанные эффекты являются дозазависимыми и быстро исчезают после снижения дозы или отмены препарата.

Удобство применения Таваника один раз в день является еще одним преимуществом этого нового антимикробного препарата. Анализ научных публикаций, посвященных исследованиям эффективности и переносимости Таваник позволяет более четко представить его отличия от других препаратов группы хинолонов.

George A. Richard et. al. изучали эффективность и безопасность применения Таваника в дозировке 250 мг один раз в день в сравнении с ципрофлоксацином в дозировке 500 мг дважды в день в течение 10 дней в лечении 385 пациентов, страдающих инфекцией мочевыводящих путей в рамках рандомизированного двойного слепого мультицентрового исследования. Всем больным перед началом лечения был выполнен посев мочи, по данным которого у всех пациентов выявлен рост патогенной микрофлоры и микробное число составило >=105 микробных тел в 1 мл мочи. Клиническое выздоровление отмечено у 92% пациентов, получавших Таваник, и у 88% пациентов, получавших ципрофлоксацин. Побочные эффекты отмечены у 4 и 3% пациентов соответственно. Авторы делают вывод, что эффективность и безопасность терапии Таваником сравнима с таковыми при использовании ципрофлоксацина и в некоторых случаях даже их превосходит.

К подобному выводу пришли и Y. Kawada, Y. Aso et. al. Они сравнивали эффективность терапии Таваником в дозировке 100 мг дважды в день (135 пациентов) и офлоксацина в дозировке 200 мг дважды в день (126 пациентов) в терапии пациентов с осложненной мочевой инфекцией. Положительный клинический эффект получен у 83,7% пациентов в группе терапии Таваником и у 79,4% пациентов в группе терапии офлоксацином. С точки зрения статистики различий в эффективности лечения двух вышеописанных групп не было. Побочные эффекты отмечены у 4,9% пациентов в группе офлоксацина. В группе Таваника подобных эффектов отмечено не было, что, по мнению авторов, говорит о лучшей переносимости препарата.

Несмотря на то, что согласно различным исследованиям, эффективность препарата близка к эффективности других хинолонов, очевидными преимуществами Таваника являются низкий уровень побочных эффектов, хорошая переносимость и возможность однократного суточного приема.

Таваник был назначен 20 пациентам (19 женщин и 1 мужчина) в возрасте от 24 до 56 лет (средний возраст 41,3 г.) с осложненной инфекцией мочевых путей, наблюдавшимся на кафедре урологии МГМСУ и в КДЦ ГКБ № 50. У 19 пациентов имел место острый необструктивный пиелонефрит, и одному пациенту препарат был назначен после контактной уретеролитотрипсии в связи с развитием инфекционновоспалительных осложнений. Препарат назначался больным в дозировке 250 мг в сутки в течение 10 дней.

Результаты оценивались на основании субъективной оценки эффективности и безопасности лечения пациентами и врачом, а также анализа объективных показателей: мониторинга анализов крови и мочи, ультрасонографического мониторинга, а также сравнительного анализа данных посева мочи, выполнявшегося до начала лечения, на 3, 10 и 17 сутки от начала лечения.

Отсутствие клинического эффекта лечения определялось, как сохранение или усиление клинических проявлений в любое время после 3 дней лечения.

В результате анализа данных, полученных в процессе исследования, у 90% пациентов эффективность терапии Таваником была признанной очень хорошей, а у 10% хорошей. Переносимость препарата, равно как и эффективность, оценивалась исследователями после окончания последнего визита и была признана очень хорошей у 55% пациентов, хорошей у 40% и средней у 5% пациентов.

Основными жалобами, предъявляемыми пациентами, были боли в поясничной области со стороны пораженного органа, озноб, учащенное болезненное мочеиспускание, слабость все эти жалобы были связаны с активным воспалительным процессом в верхних и нижних мочевых путях. Интенсивность их прогрессивно уменьшалась по мере приема препарата. Необходимо отметить, что к окончанию исследования все пациенты чувствовали себя удовлетворительно и жалоб не предъявляли.

Ультразвуковой мониторинг размеров почек и толщины почечной паренхимы, проводившийся на протяжении исследования, зафиксировал положительные изменения в динамике этого показателя: увеличение размеров пораженной воспалительным процессом почки и имевшее место локальное утолщение паренхимы регрессировали к 34 визиту у всех пациентов.

Имевшая место болезненность при пальпации поясничной области на стороне поражения также регрессировала у всех пациентов к концу исследования.

Мониторинг культурального исследования мочи на фоне терапии Таваником выявил положительную динамику, выразившуюся в том, что у всех пациентов было отмечено прогрессивное снижение степени бактериурии, а к 34 визитам посев мочи оказался стерильным. Хотелось бы отметить положительный эффект препарата Таваник на уменьшение воспалительных изменений со стороны периферической крови. Это выразилось в нормализации количества лейкоцитов и исчезновении палочкоядерного сдвига.

У всех больных с острым воспалительным процессом в верхних мочевых путях были выявлены характерные изменения со стороны анализа мочи, что выражалось в ее помутнении и присутствии большого количества лейкоцитов, белка. Необходимо отметить, что указанные выше явления регрессировали к 34 визиту, что подтверждено контрольными анализами мочи и крови.

На фоне лечения препаратом Таваник на момент второго третьего визита у 6 пациентов (30%) отмечены побочные реакции в виде тошноты, и у 3 из них (15%) эпизоды диареи. Следует отметить, что вышеописанное явление имело крайне низкую степень выраженности. К концу исследования жалобы на тошноту предъявляли три пациента, длительное время страдающие хроническим гастритом. Ни одному из пациентов не потребовалось проведение специального лечения в связи с вышеуказанными побочными реакциями, и ни один из них не покинул исследование. 80% пациентов отметили очень хорошую переносимость препарата и 20% пациентов хорошую. Оценка эффективности составляла 70% и 30% соответственно.

Таким образом, фторхинолоны в настоящее время сохранили лидирующее положение в лечении инфекций мочевых путей. По клинической эффективности эти препараты сравнимы с аминогликозидами и цефалоспоринами нового поколения, а в некоторых случаях (при смешанных инфекциях) превосходят их. Действие препаратов носит преимущественно патогенетический характер и направлено на элиминацию из организма возбудителей воспаления.

1. Бырсан М., Цуркан Р., Караба А. Заноцин в лечении урогенитальных хламидиозов. Сборник научных трудов Кафедры урологии и нефрологии КГМУ Н. Тестемицану., 2000., стр 123134.

2. Ворник В.М. Изучение эффективности Норбактина при инфекциях мочеполовой системы. Сборник научных трудов Киевского научного центра сексологии и андрологии. 1997 г, стр. 7891.

3. Падейская Е.Н. Значение терапии инфекций мочевыводящих путей фторхинолонами. Медицинская газета, №28, 1999, стр. 1315

4. Страчунский Л.С. Антибактериальная терапия (Практическое руководство) Москва, 2000, стр. 3842.

5. George A. Richard., Stacy Childs., Cynthia Fowler et. al. A comparison of Levofloxacin and Ciprofloxacin for the treatment of complicated urinary tract infections. Clin. Infect. Dis, 1996; 23: 914, abs 293.

6. Y. Kawada., Y. Aso., S. Kamidono et.al. Comparative study of DR3355 andOfloxacin in complicated urinary tract infections. 31st Intersci Conf Antimicrob Agents Chemother. Chicago, septOct 1991 In: Programm and Abstracts, 1991: abs. 884.

7. Davis R., Bryson H.M. Levofloxacin: a review of its antibacterial activity, pharmacokinetics and therapeutic efficasy. Drugs 47: 677700, 1994

8. Fu K.P., Lafredo S.C., Foleno B. Et.al. In vitro and in vivo antibacterial activities of levofloxacin, an optically active ofloxacin. Antimicrob. Agents Chemother 36: 860866, 1992.

9. Ira W. Klimberg, Clair E. Cox, Cynthia L.Fowler et.al. A controlled trial of levofloxacin and lomefloxacin in the treatment of complicated UTI. Urology 1998; 51: 610615.

10. Kondo K., Akaeda T., Shidahara K., Nakayama Y. Usefulness of singledose levofloxacin therapy for female acute uncomplicated cystitis. Jpn J Chemother 46 (5). 195203, 1998

11. Richard G., DeAbate C., Ruoff G. et.al. Shortcourse levofloxacin (250 mg qd) vs ofloxacin (200 mg bid) in uncomplicated UTI: a doubleblind, randomized trial. 6th Int. Symp. on new Quinolones. Denver (Nov 1998) In: Abstracts, 1998: abs 126.

12. Richard G. A., Klimberg I. N., Fowler C. L., CalleryDAmico S., Kim S.S. Levofloxacin versus ciprofloxacin versus lomefloxacin in acute pyelonephritis. Urology. 52 (1). 515. 1998

13. Stratton C.W. A practical approach to diagnosing and treating urinary tract infections in adult / Antimicrob. Inf. Dis. 1996. 15 (6). p.3740.

[youtube.player]

Фторхинолоны — большая группа антимикробных средств класса хинолонов, ингибиторов ДНК-гиразы. Это высокоактивные синтетические химиотерапевтические средства широкого спектра действия, характеризующиеся хорошими фармакокинетическими свойствами, высокой сте

Нефторированные препараты класса хинолонов (налидиксовая кислота, пипемидиевая кислота, оксолиниевая кислота) применяются в клинике с начала 60-х годов. Эти препараты имеют ограниченный спектр действия (преимущественно в отношении Enterobacteriaceae) и невысокую биодоступность, применяются в основном при лечении неосложненных инфекций мочевыводящих путей и некоторых кишечных инфекций.

Принципиально новые соединения удалось получить путем введения атома фтора в 6-е положение молекулы хинолина. Наличие атома фтора (одного или нескольких) и различных групп в разных позициях определяет особенности антибактериальной активности и фармакокинетических свойств препаратов. Препараты группы фторхинолонов внедрены в клиническую практику в начале 80-х годов, и сегодня они занимают одно из ведущих мест в химиотерапии различных бактериальных инфекций. Некоторые свойства фторхинолонов позволяют им прочно занимать ведущие позиции в арсенале современных антибактериальных средств. К свойствам данного характера относятся:

Антибактериальная активность

Фторхинолоны — препараты широкого спектра действия с преимущественной активностью в отношении грамотрицательных и грамположительных аэробных бактерий, а также хламидий и микоплазм.

Наиболее выраженной активностью фторхинолоны обладают в отношении грамотрицательных бактерий, главным образом семейства Enterobacteriaceae (Escherichia coli, Proteus spp., Klebsiella spp., Shigella spp., Salmonella spp., Enterobacter spp., Serratia marcescens, Citrobacter spp.), в отношении которых их активность сравнима с цефалоспоринами III–IV поколений (МПК₉₀ обычно менее 1 мг/л). Очень высокой чувствительностью к фторхинолонам обладают N. gonorrhoeae и N. meningitidis (МПК₉₀ менее 0,1 мг/л), менее чувствительны Acinetobacter spp. Препараты оказывают выраженное действие и на другие грамотрицательные бактерии (C. jejuni, M. catarrhalis, Legionella spp.), H. influenzae (включая штаммы, продуцирующие β-лактамазы [1]). P. aeruginosa обычно умеренно чувствительна к фторхинолонам, среди которых наиболее активен ципрофлоксацин [2]. В отношении грамотрицательных бактерий наибольшей активностью обладают ципрофлоксацин и офлоксацин [2].

Активность фторхинолонов в отношении грамположительных бактерий менее выражена, чем в отношении грамотрицательных. Стрептококки и пневмококки менее чувствительны к фторхинолонам, чем стафилококки [3].

Новые фторхинолоны обладают более высокой природной активностью в отношении Streptococcus pneumoniae по сравнению с ранними фторхинолонами, причем самой высокой активностью обладают гемифлоксацин (МПК₉₀ = 0,125 мг/л) и моксифлоксацин (0,25 мг/л), менее выраженной — левофлоксацин (1 мг/л). Отметим, что активность новых фторхинолонов не различается в отношении пенициллиночувствительных и пенициллинрезистентных штаммов пневмококка. В настоящее время устойчивость пневмококков к новым фторхинолонам минимальна (менее 1%), в то время как к ранним существенно выше. Новые фторхинолоны также превосходят ранние по активности в отношении других стрептококков, стафилококков, энтерококков. Некоторые препараты 2-го поколения фторхинолонов (моксифлоксацин, гемифлоксацин) проявляют также активность в отношении метициллинрезистентных штаммов стафилококков.

Все фторхинолоны обладают активностью в отношении хламидий и микоплазм, причем препараты 1-го поколения — умеренной, препараты 2-го поколения — высокой.

Анаэробные бактерии устойчивы или умеренно чувствительны к ранним фторхинолонам, поэтому при лечении больных со смешанной аэробной и анаэробной инфекцией (например, интраабдоминальная и гинекологическая инфекции) фторхинолоны целесообразно сочетать с метронидазолом или линкозамидами. Некоторые новые фторхинолоны (тровафлоксацин, моксифлоксацин и др.) обладают хорошей активностью в отношении анаэробов, включая Clostridium spp. и Bacteroides spp., что позволяет их применять при смешанных инфекциях в режиме монотерапии.

Области клинического применения фторхинолонов

Фторхинолоны с успехом применяются при лечении различных инфекций. В многочисленных контролируемых исследованиях показана высокая клиническая эффективность фторхинолонов при инфекциях практически любой локализации как внебольничных, так и госпитальных [4].

Препараты 1-го поколения главным образом следует применять при госпитальных инфекциях (табл. 2). Их значение при внебольничных инфекциях дыхательных путей ограничено из-за невысокой активности в отношении наиболее частого возбудителя — S. pneumoniae. Наиболее хорошо изученными препаратами являются ципрофлоксацин, офлоксацин и пефлоксацин. Ципрофлоксацин обладает достаточно высокой природной активностью в отношении P. aeruginosa, сравнимой с активностью наиболее активных в отношении этого микроорганизма препаратов — цефтазидима и меропенема. В то же время настораживает отчетливая тенденция, наблюдаемая в последние годы, — рост частоты устойчивых штаммов P. aeruginosa в отделениях реанимации интенсивной терапии (ОРИТ) к фторхинолонам.

Ранние фторхинолоны (ципрофлоксацин, офлоксацин, пефлоксацин) являются препаратами выбора при лечении различных инфекций мочевыводящих путей, в том числе госпитальных. Хорошее проникновение указанных препаратов в ткань предстательной железы делает их практически безальтернативными средствами при лечении бактериального простатита.

Как было отмечено, ранние фторхинолоны не целесообразно применять при внебольничных респираторных инфекциях. В то же время при госпитальной пневмонии эти препараты имеют важное значение, так как высокоактивны против наиболее актуальных возбудителей (Enterobacteriaceae, S. aureus, P. aeruginosa), причем в ОРИТ при пневмонии, связанной с искусственной вентиляцией легких (ИВЛ), предпочтение следует отдавать ципрофлоксацину, обладающему наиболее выраженной природной активностью против синегнойной палочки (в связи с тем, что в ОРИТ нашей страны частота резистентных к ципрофлоксацину штаммов P. aeruginosa превышает 30%, этот препарат следует назначать только в случае установленной чувствительности микроорганизма). В нереанимационных отделениях хирургического и неврологического профиля при госпитальной пневмонии высокоэффективны офлоксацин и пефлоксацин. Следует отметить, что по природной активности в отношении грамотрицательных бактерий семейства Enterobacteriaceae ранние фторхинолоны не уступают новым или даже их превосходят. В отношении P. aeruginosa самым активным фторхинолоном остается ципрофлоксацин, из новых фторхинолонов реальной антипсевдомонадной активностью обладает только левофлоксацин. Кроме того, устойчивость грамотрицательных бактерий к ранним и новым фторхинолонам обычно перекрестная, то есть в случае устойчивости к ципрофлоксацину с высокой вероятностью возбудитель также будет устойчив к левофлоксацину и моксифлоксацину. Вышесказанное объясняет тот факт, что новые фторхинолоны не имеют существенных преимуществ по сравнению с ранними при лечении госпитальных инфекций.

Важное значение ранние фторхинолоны имеют при интраабдоминальных хирургических инфекциях. В рекомендуемых ранее схемах антибактериальной терапии перитонита в качестве средств 1-го ряда обычно указывались цефалоспорины II–III поколений в сочетании с линкозамидами или метронидазолом. В связи с глобальным ростом устойчивости госпитальных штаммов Enterobacteriaceae к цефалоспоринам III поколения в последние годы фторхинолоны в сочетании с метронидазолом все чаще рекомендуются в качестве средств 1-го ряда. Эффективность различных препаратов ранних фторхинолонов при интраабдоминальных инфекциях сравнима. При инфекциях печени и желчевыводящих путей, по всей видимости, предпочтение следует отдавать пефлоксацину, концентрация которого в желчи более высокая.

Фторхинолоны также рекомендуются больным с панкреонекрозом с целью профилактики инфицирования, хотя в сравнительных исследованиях была показана более высокая эффективность карбапенемов. Широко распространенное мнение о преимуществе пефлоксацина в терапии панкреонекроза вряд ли можно признать обоснованным, так как его концентрация в ткани и секрете поджелудочной железы не выше, чем концентрация, наблюдаемая при применении ципрофлоксацина или офлоксацина. Степень проникновения фторхинолонов в различные ткани происходит путем пассивной диффузии и обусловлена их физико-химическими свойствами — липофильностью, значением рКа и связыванием с белками плазмы, а эти показатели лучше у ципрофлоксацина [5]. Перспективными при интраабдоминальных инфекциях являются новые фторхинолоны — левофлоксацин и моксифлоксацин.

Фторхинолоны обычно не рекомендуются при инфекциях центральной нервной системы (ЦНС) в связи с невысокой пенетрацией в спинномозговую жидкость (СМЖ), однако при менингите, вызванном грамотрицательными бактериями, устойчивыми к цефалоспоринам III поколения, значение фторхинолонов возрастает. В этом случае предпочтительнее использовать пефлоксацин или ципрофлоксацин.

Наличие у некоторых фторхинолонов (ципрофлоксацина, офлоксацина, пефлоксацина) двух лекарственных форм позволяет проводить ступенчатую терапию с целью уменьшения стоимости лечения. В связи с высокой биодоступностью офлоксацина и пефлоксацина дозы этих препаратов при внутривенном и пероральном применении одинаковы. У ципрофлоксацина биодоступность ниже, поэтому при переходе с парентерального введения на прием внутрь с целью поддержания терапевтических концентраций в крови следует увеличить пероральную дозу препарата (например, в/в 100 мг → внутрь 250 мг; в/в 200 мг → внутрь 500 мг; в/в 400 мг → внутрь 750 мг).

Препараты II поколения фторхинолонов характеризуются более высокой активностью в отношении грамположительных инфекций и прежде всего S. pneumoniae [6]. В связи с этим левофлоксацин, моксифлоксацин, спарфлоксацин и гемифлоксацин могут назначаться при внебольничных инфекциях дыхательных путей (табл. 3). Доказана высокая клиническая эффективность левофлоксацина, моксифлоксацина, гемифлоксацина также при респираторных инфекциях. В настоящее время новые фторхинолоны рекомендуются в качестве средств выбора при лечении внебольничной пневмонии и обострения хронического бронхита [7, 8]. В контролируемых исследованиях показано, что левофлоксацин и моксифлоксацин являются самыми эффективными режимами терапии тяжелой внебольничной пневмонии и в режиме монотерапии не уступают, а иногда даже превосходят комбинированные режимы (цефалоспорины III поколения + макролиды). Установлено, что гемифлоксацин, моксифлоксацин и левофлоксацин при обострении хронического бронхита результативнее других режимов антибактериальной терапии по эрадикации H. influenzae и срокам безрецидивного периода [9–12].

Высокая активность этих препаратов в отношении основных возбудителей урогенитальных инфекций (гонорея, хламидиоз, микоплазмоз) позволяет с высокой эффективностью применять их при заболеваниях, передающихся половым путем. В перспективе эти препараты могут занять ведущее место при лечении гинекологических инфекций малого таза (учитывая частое сочетание грамположительных или грамотрицательных бактерий с атипичными микроорганизмами — хламидиями и микоплазмами), однако это требует подтверждения в клинических исследованиях. Некоторые препараты 2-го поколения фторхинолонов, такие как моксифлоксацин, гемифлоксацин, обладают очень широким спектром антимикробной активности, включающим также анаэробные микроорганизмы и метициллинрезистентные стафилококки [13, 14]. Таким образом, данные препараты в перспективе могут стать средствами выбора при эмпирической терапии наиболее тяжелых инфекций в стационаре — госпитальной пневмонии, сепсиса, смешанных аэробно-анаэробных интраабдоминальных и раневых инфекций.

При назначении фторхинолонов следует учитывать возможность фармакокинетического взаимодействия с другими лекарственными средствами. Прежде всего данный риск имеется при пероральном приеме фторхинолонов. Ряд препаратов (антациды, сукральфат, соли висмута, кальция, препараты железа) уменьшает биодоступность фторхинолонов, что может привести к снижению эффективности последних. Некоторые фторхинолоны вызывают повышение концентраций теофиллина в крови при их сочетанном назначении. Это характерно для эноксацина, ципрофлоксацина, в меньшей степени — пефлоксацина и грепафлоксацина. В то же время офлоксацин, левофлоксацин, норфлоксацин, ломефлоксацин не изменяют фармакокинетику теофиллина.

Переносимость и безопасность фторхинолонов

В течение двух десятилетий клинического применения фторхинолоны считались относительно безопасными и хорошо переносимыми препаратами. Фторхинолоны, рекомендованные для медицинского применения, не проявляют канцерогенной, мутагенной и тератогенной активности. Имеются ограничения применения препаратов этой группы — беременным и кормящим женщинам, детям и подросткам в возрасте до 16–18 лет. Это связано с экспериментальными данными о повреждающем действии фторхинолонов в отношении хрящевой ткани неполовозрелых животных. Хотя эти данные не находят подтверждения в клинике (имеется контролируемый мировой опыт назначения фторхинолонов по жизненным показаниям у нескольких тысяч детей без каких-либо отрицательных последствий), данные ограничения сохраняются до настоящего времени. Это противопоказание оправдано, так как строго ограничивает широкое нерациональное использование фторхинолонов в педиатрии до получения надежных данных по их безопасности у этой категории пациентов.

Наиболее частыми нежелательными реакциями при применении фторхинолонов являются симптомы со стороны желудочно-кишечного тракта (тошнота, рвота, диарея, боли в животе, изменения вкуса), однако в большинстве случаев они носят умеренный характер и не требуют отмены лечения.

Реакции со стороны ЦНС характерны для всех препаратов этого класса, однако они наблюдаются не часто, проявляются, как правило, головной болью, головокружением, сонливостью, расстройством сна (эти симптомы обычно возникают в 1-й день лечения и исчезают сразу после отмены); судороги описаны значительно реже, возникают в основном на 3–4-й день лечения у больных, имеющих предрасполагающие факторы: эпилепсия в анамнезе, мозговая травма, гипоксия, пожилой возраст, сочетанное назначение с теофиллином или нестероидными противовоспалительными средствами. Все фторхинолоны с примерно одинаковой частотой вызывают реакции со стороны ЦНС (5–8%), минимальная нейротоксичность отмечена у офлоксацина и левофлоксацина.

Фторхинолоны вызывают под действием солнечных лучей или УФ-излучения фототоксические реакции. Это связано с фотодеградацией молекулы хинолона под влиянием УФ-лучей и с образованием свободных радикалов О₂, повреждающих кожные структуры. Описаны случаи тяжелого фотодерматита. Важно, что фототоксические реакции могут развиваться не только на фоне приема фторхинолона, но и в течение нескольких дней после отмены препарата. Среди фторхинолонов наибольшую фототоксичность проявляют спарфлоксацин и ломефлоксацин (частота 10% и более). Практически не вызывают это осложнение левофлоксацин, тровафлоксацин, моксифлоксацин (

1 Прекращено медицинское применение фторхинолонов, прошедших все фазы клинических исследований и внедренных в клинику: темафлоксацина (случаи гемолиза с острой почечной недостаточностью), тровафлоксацина (несколько случаев тяжелого поражения печени, некроза печени, потребовавшего трансплантации), грепафлоксацина (зарегистрированы случаи фатальных нарушений ритма сердца), гатифлоксацина (гипергликемия).

По вопросам литературы обращайтесь в редакцию.

С. В. Яковлев, доктор медицинских наук, профессор
ММА им. И. М. Сеченова, Москва

[youtube.player]

Читайте также: