Хроническая инфекция опухолевой природы

Как стало известно, хроническое воспаление и злокачественные опухоли — это два взаимосвязанных процесса:

1) хроническое воспаление вызывает предрасположенность индивидуума к заболеванию опухолями;

2) развивающаяся опухоль индуцирует микро- или макроокружение в виде хронического воспаления, ассоциированного с усилением роста опухоли и появлением метастазов.

Механизмы хронического воспаления при опухолях

Ещё в ХIХ в. была впервые осознана взаимосвязь между раком и воспалением. Наличие проявлений хронических воспалительных реакций при различных опухолях наблюдал Р. Вирхов, а также в более позднее время и Ю. Конгейм. В последние годы интерес к этой проблеме значительно возрос.

Эпидемиологическими исследованиями было показано, что хроническое воспаление предваряет развитие многих форм рака. Хроническое воспаление повышает риск возникновения злокачественных опухолей, индуцируя синтез медиаторов воспаления: свободных радикалов, альдегидов, цитокинов, факторов роста, таких ключевых ферментов воспаления, как циклооксигеназа-2 и индуцибельная NO-синтаза, различных транскрипционных факторов (например, ядерный фактор кв), эйкозаноидов и многих других медиаторов.

Чем продолжительнее воспалительный процесс, тем больше риск возникновения опухоли. Было показано, что блокада NFkP сигнального пути в клетках глиобластомы, дифференцирующихся in vitro и in vivo, приводит к остановке репликации и старению этих клеток. Факторы вторичной альтерации влияют на контроль экспрессии онкогенов и генов-супрессоров при воспалительном процессе, способствуя образованию различных опухолей.

Клетки воспалительного процесса, такие как макрофаги и нейтрофилы, высвобождают против инфекционных агентов высокореактивные элементы оксигены и нитрогены, повреждающие молекулы дезоксирибонуклеиновой кислоты (ДНК). Долгое время полиамины считали маркерами опухолевого роста, однако путресцин, спермидин и спермин являются, в первую очередь, сигнальными молекулами разрушения структур ДНК, а уже во вторую очередь активизируют фермент орнитиндекарбоксилазу, что приводит к повышению пролиферативного потенциала клеток. Вероятно, этот механизм также осуществляется через воспалительный процесс.

При хроническом воспалении повышенный уровень повреждений ДНК, наряду с ускоренным синтезом и увеличением повреждений ферментов репарации, торможением апоптоза, стимуляцией ангиогенеза и клеточной пролиферации, относят к предраковым состояниям. Асептические воспалительные процессы также способствуют появлению злокачественных опухолей.

Мало кто обращал внимание на тот факт, что индукцию злокачественных опухолей с помощью разнообразных канцерогенов в основном проводили и продолжают проводить на животных, а не в клеточной культуре. Оказывается, индуцировать канцерогеном опухоль в условиях in vitro удаётся очень редко. Введение же канцерогена в организм сопровождается развитием хронического асептического воспаления, на фоне которого часто появляются опухолевые зачатки.

Особенности хронического воспаления при опухолях головного мозга

Головной мозг, как известно, является забарьерным органом. Одно время предполагали, что гемато-энцефалический барьер (ГЭБ) защищает ткани мозга от воспалительных процессов. Однако связь между черепно-мозговыми травмами (ЧМТ) и опухолями головного мозга известна давно.

Описаны случаи возникновения глиом после огнестрельных ранений и механических непроникающих травм черепа. У 24% больных с глиомами головного мозга в анамнезе отмечено наличие черепно-мозговых травм. В среднем опухоли головного мозга возникали через 3 месяца — 12 лет после ЧМТ, а в некоторых случаях опухоли возникали и через 15-20 лет после травмы. Каких-либо серьёзных концепций, объясняющих эти наблюдения, не существует.

В головном мозге, который является иммунологически привилегированным органом, воспалительные процессы имеют свои характерные особенности. Клетки микроглии, активные участники внутримозгового воспалительного процесса, в отличие от других клеток мозга, образуются в костном мозге и мигрируют в головной мозг в позднем эмбриональном периоде.

Среди многих молекул, клетки микроглии вырабатывают хемоаттрактанты, их рецепторы, и несут адгезивные молекулы, которые активно участвуют в процессе воспаления. Характерно, что воспалительные процессы в головном мозге, ассоциированные с ростом глиом, как правило, не обнаруживаются общепринятыми системными гематологическими показателями, такими как скорость оседания эритроцитов (СОЭ), С-реактивный белок и др.

Однако, в эксперименте на животных было показано, что внутримозговую глиому С6 после перевивки инфильтрируют, кроме клеток микроглии, также и клетки периферической крови: лимфоциты, макрофаги, фибробласты, цитотоксические Т-клетки и др.. Как обнаружилось, в процессе роста внутримозговых опухолей происходит разрушение гемато-энцефалического барьера и погибающие опухолевые клетки выделяют в прилежащие кровеносные сосуды массу биологически активных факторов, которые способствуют миграции клеток крови из кровеносных сосудов в опухолевый очаг.

Кроме того, из костного мозга происходит миграция стволовых клеток гематогенного происхождения, которые могут дифференцироваться в нейроны и глию, замещая дефекты в тканях опухолевого и неопухолевого генеза. Вероятно, все эти клетки посредством факторов роста, которые они синтезируют, способствуют восстановлению опухолевой массы, стимулируя её разрастание, васкуляризацию, инвазию в прилежащие соседние ткани и т.д., выполняя защитно-компенсаторную функцию в ответ на частичную гибель опухолевой массы.

Известно, что тромбоцитарный фактор роста, кислый и основной факторы роста фибробластов, а также некоторые другие ростовые факторы стимулируют пролиферацию глиом. Макрофаги, инфильтрирующие опухоль, вырабатывают эпидермальный фактор роста, который стимулирует рост многих злокачественных опухолей, в том числе и глиом. Следует предположить, что одним из стимулов для последующего роста и прогрессии глиом может стать хронический асептический воспалительный процесс.

Механизмы опухоль-ассоциированного воспаления

К сожалению, большинство работ ограничивается установлением связи между хроническими воспалительными заболеваниями и злокачественными опухолями, не раскрывая патогенетических механизмов этих процессов. Кроме того, ранее онкологами не разделялись механизмы, принадлежащие сугубо опухолевому росту, и сопровождающим этот рост защитно-компенсаторным реакциям.

Помимо воспалительного процесса, вызванного различными этиологическими факторами, способствующего новообразованию опухолей, существует также воспалительный процесс, вызываемый исключительно некрозом клеток уже существующих опухолей. А.Н. Лучником впервые в 2000 г. был сформулирован общий принцип поддержания злокачественного роста во всех типах опухолей.

Его сущность заключается в том, что опухоль жертвует небольшим количеством погибающих клеток ради стимуляции пролиферации остальных клеток опухоли за счёт развития воспалительного процесса, и получившего название "синдром незаживающей раны". В этом обзоре впервые было обращено внимание на воспаление, как на механизм "самоподдержания" опухолевого микроокружения.

Следует подчеркнуть, что, вероятно, механизмы развития опухолей и поддержания опухолевого микроокружения могут быть различными. Мы предполагаем, что в первом случае воспалительный процесс стимулирует образование опухолей через механизм потери гетерозиготности в ядерных хромосомах, а во втором случае — путём непосредственного воздействия на клетки опухоли медиаторов воспаления.

Идею А.Н. Лучника поддержала П.М. Шварцбурд, которая развила представления предыдущего автора анализом механизмов дисрегуляции, способствующих индукции предракового микроокружения (ПРМ). В работе были обобщены современные данные о сравнительном влиянии острого и хронического воспаления на индукцию ПРМ и конкретные механизмы, поддерживающие состояние ПРМ в перманентном режиме. Т.обр., воспалительный процесс, вызванный гибелью клеток опухоли, носит характер эндогенного хронического асептического микровоспаления и отличается от других видов воспаления влиянием на микроокружение опухоли (МкО).

Влияние опухоль-ассоциированного воспаления на микроокружение опухолей

Впервые учение о микроокружении опухоли было сформулировано S.Paget и I.Filder. Существует мнение, что в перифокальной зоне любой опухоли процессы носят воспалительный характер, которое в последнее время получило экспериментальное подтверждение. Так, в обзоре подробно описана роль клеток иммунной системы в формировании микроокружения опухоли и влияния на её свойства.

Автор приводит сведения об усилении роста опухоли клетками микроокружения и их влияния на активацию иммуносупрессирующих воздействий. Среди факторов, важных для формирования МкО различных солидных опухолей, центральное место занимает гипоксия или оксидативный стресс. При гипоксии в опухолях индуцируется фактор транскрипции генов (HIF), обеспечивающих адаптацию клеток к гипоксии и стимуляцию ангиогенеза. HIF регулирует частоту апоптоза, влияет на скорость клеточного цикла, контролирует гликолиз, внутриклеточный рН, клеточную инвазию и миграцию, а также некоторые другие важные процессы в МкО. HIF является сильным промотором опухолевого роста.

На экспрессию HIF существенно влияет система ядерного фактора транскрипции NF-kappa В. Мишенями указанных факторов являются гены VEGF-A, ангиопоэтина-2, цитокинов, флогогенных белков, ферментов ЦОГ-2 и синтазы оксида азота. Микроокружение солидных опухолей характеризуется также реактивной стромой с избытком медиаторов воспаления и лейкоцитов, дисрегуляцией сосудов и протеолитических энзимов. Опухоль-ассоциированные макрофаги играют существенную роль во взаимосвязи между воспалением и опухолью, суммируя общее количество функций (ускорение пролиферации клеток опухоли и ангиогенез, непрерывный матричный кругооборот, подавление адаптивного иммунитета), и существенно стимулируя опухолевую прогрессию.

Современные исследования направлены на выяснение молекулярных путей, связывающих опухоль и воспаление. В опухолевом микроокружении хроническое воспаление вносит свой вклад в пролиферацию и выживание злокачественных клеток, развитие ангиогенеза, метастазов, снижение адаптивного иммунитета, понижение чувствительности к гормонам и химиотерапевтическим препаратам. Современные исследования подтверждают тот факт, что опухоль-ассоциированное воспаление индуцирует генетическую нестабильность за счёт медиаторов воспаления, что приводит к накоплению генетических альтераций в опухолевых клетках.

Два сигнальных пути связывают воспаление и рак: внутренний сигнальный путь, при котором активация различных классов онкогенов способствует экспрессии взаимосвязанных с воспалением программ, приводящий к реконструкции воспалительного микроокружения; и внешний сигнальный путь, создающий условия для стимуляции развития опухолей. Ключевым регулятором в точке пересечения этих двух путей являются транскрипционные факторы (NFkB и др.), цитокины (TNF и др.), и хемокины. Т.о., воспаление является главным компонентом МкО, и клетки опухолей генерируют те же медиаторы воспаления, поддерживая персистирование МкО.

Кроме этого, следует отметить, что воспалительный процесс, сопровождающий рост опухолей, во многом обусловлен взаимодействием гормональных перестроек в метаболизме эстрогенов, андрогенов, инсулина и изменений в энергетическом обмене. При хроническом панкреатите в клетках поджелудочной железы обнаруживаются мутации гена CFTR, кодирующего белки в анионных каналах, что особенно важно при функционировании протоков клеток поджелудочной железы.

Указанный ген контролирует поток хлоридов и бикарбонатов через эти каналы, регулируя выделение секреции клетками железы. Поэтому нарушение функции этого гена приводит к избыточному накоплению ферментов поджелудочной железы, особенно после активации трипсинов, что может повышать риск возникновения панкреатитов и рака pancreas. По сравнению с воспалительными процессами, вызывающими рост опухолей, которые могут иметь инфекционную природу, микровоспаление, асоциированное с ростом практически всех видов опухолей, включая и опухоли головного мозга, является асептическим.

Естественно, что асептическое микровоспаление при опухолевом росте отличается от такового при раневом происхождении. При опухолях стволовые клетки и другие эмбриональные клетки вступают в антагонистические отношения с микровоспалением. блокируя завершающую стадию процесса (синдром "незаживающей раны").

Нестабильность генома опухолевых клеток приводит к распаду молекул ДНК и рибонуклеиновой кислоты (РНК), к нарушению синтеза белка в клетках и других жизненно важных клеточных функций, а также к нарастанию выраженности процессов микровоспаления. Всё это, в итоге, способствует усугублению процессов опухолевой прогрессии. Механизмы этих процессов в настоящее время мало изучены, и со временем, возможно, будут использованы в качестве новых мишеней для целенаправленной противоопухолевой терапии в практической медицине.

Противовоспалительная терапия при злокачественных опухолях

Несмотря на достижения современной онкологии, полное излечение опухолей достигнуто только при некоторых локализациях рака (молочной железы, кожи, желудка и др.). Успехов в лечении опухолей других локализаций и, в частности, злокачественных глиом головного мозга, пока не достигнуто. Известны литературные данные о том, что комбинированное воздействие цитостатиков и ангиостатическая терапия оказывают более выраженное влияние на опухоли при условии применения противовоспалительных препаратов.

Так, авторы одного из обзоров, посвященного этой проблеме, подчеркивают существенную значимость применения методов стойкого подавления воспалительных процессов при опухолевом росте, приводя примеры о снижении частоты опухолевого роста на фоне длительного приёма аспирина и других нестероидных противовоспалительных средств. Известно, что длительное применение аспирина снижает риск возникновения колоректального рака.

Опубликованы также данные о большом количестве нозологии, которые можно лечить с помощью длительного приёма аспирина. Селективные ингибиторы циклооксигеназы-2 также можно отнести в группу многообещающих противоопухолевых соединений. Сочетанное применение СОХ- и LOX-ингибиторов, которые применяются при лечении воспалительных процессов, в настоящее время исследуются в качестве потенциальных противоопухолевых лекарств.

Их применение теоретически обосновано, так как недавними исследованиями было показано, что изменения метаболизма арахидоновой кислоты тесно связаны с механизмами канцерогенеза. Использование аспирина при различных формах рака показало его эффективность в группах больных, не злоупотребляющих курением.

Препараты, снижающие уровень холестерина в организме, особенно в комбинации с противовоспалительными препаратами, могут тормозить рост некоторых форм злокачественных опухолей, что предполагает использование статинов в качестве противоопухолевых фармпрепаратов. Вероятно, сочетанное применение препаратов, ингибирующих ферменты СОХ -2, LOX и NOS, сможет оказывать более выраженное противоопухолевое действие.

Опухолевые заболевания

В медицинской практике особое внимание врача могут привлечь курящие женщины и мужчины, работники некоторых профессий, связанные с потенциально канцерогенными веществами (анилиновые красители, ионизирующее излучение, асбест и др.). Исключение или уменьшение влияния этиологических факторов — реальный путь снижения заболеваемости злокачественными опухолями.

Патогенез. Опухоли могут быть доброкачественными и злокачественными. Первые состоят в основном из однотипных клеток, не отличающихся существенно по морфологии от нормальных клеток, с небольшой потенцией к росту, без способности к инвазии и метастазированию.

Многие доброкачественные опухоли сохраняют эти черты на протяжении всей жизни человека, редко перерождаясь в соответствующие злокачественные опухоли. Например, липома подкожной клетчатки, миома матки трансформируются в саркому крайне редко. Вместе с тем доброкачественные опухоли могут быть этапом развития рака и саркомы. Так, диффузный полипоз кишечника на протяжении жизни почти в 100% случаев переходит в рак.

Во многих случаях этап сохранения опухолью характеристик доброкачественного тканевого разрастания (предрак) может быть не столь очевиден, как при полипозе, но так или иначе такой этап, занимающий различный промежуток времени, существует. Малигнизацию связывают с повторными изменениями в генетическом аппарате опухолевых клеток, которые склонны к мутациям существенно больше нормальных клеток. В результате возникают новые клоны клеток, характеризующиеся резким клеточным полиморфизмом, атипией, прорастанием в прилежащие органы и способностью к росту в виде метастатических очагов в других органах и тканях.

Врач, знающий клинические закономерности, особенности симптоматология доброкачественных и злокачественных опухолей различной локализации, использует наиболее рациональные методы диагностики и лечения этих заболеваний. Подчеркнем, что диагноз — опухоль доброкачественная или злокачественная — должен быть немедленным и четким. При установлении первичного диагноза метод наблюдения, учитывающий темп роста опухоли, — путь к ошибке.

В патогенезе некоторых опухолей важное определяющее значение имеют генетические факторы. У животных роль генетической предрасположенности очевидна (на примере высоко- и низкораковых линий мышей). У человека опухоль может быть как единственным проявлением дефекта генома, так и частью различных нарушений в геноме, приводящих к множественным порокам развития и опухолям.

Развитие злокачественных опухолей учащается при нарушениях иммунологического контроля (иммунодефицитные синдромы — агаммаглобулинения, атаксия-телеангиэктазия и др.; длительное применение иммунодепрессивных средств в случае трансплантации органов и при некоторых болезнях). Такие больные также нуждаются в более частом врачебном контроле для своевременного выявления опухоли.

Инвазия и метастазирование злокачественной опухоли определяют течение заболевания. Опухолевые клетки прорастают в соседние органы и ткани, повреждают сосуды и нервы. Инвазия нередко, например при меланоме кожи, определяет и время развития метастазов. Метастазирование — одно из основных свойств именно злокачественных опухолей. Хотя имеются единичные примеры метастазирования и морфологически доброкачественных опухолей (например, аденомы щитовидной, поджелудочной железы, деструирующий пузырный занос); это — редкое исключение. Доброкачественные опухоли, как правило, не метастазируют.

Метастазы злокачественных опухолей обнаруживаются в регионарных лимфатических узлах, а также в различных органах и тканях. Знание путей оттока лимфы важно при проведении обследования больных и планировании лечения. В ряде случаев считается обязательным одновременно с удалением первичной опухоли проведение операции на регионарных лимфатических узлах. Такой же подход используется при лучевой терапии, если она является основным методом лечения (планируется облучение также регионарных лимфатических узлов).

Различные опухоли имеют особенности метастазирования в отдаленные органы и ткани. Например, рак молочной железы чаще дает метастазы в кости, рак яичка, почки — в легкие, рак толстой кишки — в печень и т.д. В большинстве случаев возникают множественные метастазы различных размеров, сохраняющие морфологические структуры и биологические характеристики первичной опухоли. Наиболее часто поражаются легкие, печень, кости, головной мозг. Особенности отдаленного метастазирования каждой опухоли необходимо учитывать при планировании операции и лучевой терапии, а также в динамическом наблюдении.

Срок развития метастазов может быть различным. Например, метастазы рака почки в основном проявляются в течение первого года после установления диагноза и операции, а при раке молочной железы — в течение 2-5 лет, иногда и через 10-15 лет.

Рецидив роста опухоли появляется в той же зоне в ближайшие месяцы, если операция была нерадикальной или лучевая терапия и (или) химиотерапия не привели к истинно полной регрессии опухоли. Рецидивы в морфологическом отношении сходны с первичной опухолью, но могут иметь существенные отличия от нее по биологическим характеристикам.

Диагностика опухолей. Беседа врача с больным. Врач обращает внимание на изменение клинических симптомов при хронических заболеваниях, задает некоторые специфические вопросы. Осмотр врача может быть и предупредительным — для активного выявления симптомов и обследования. Значительную помощь оказывает в некоторых случаях регулярное самообследование людей (пальпация молочной железы, осмотр пигментных невусов и т.д.). Беседа и осмотр врача вносят начальную информацию в формулирование диагноза.

Морфологическое исследование. Диагноз злокачественной опухоли всегда должен быть установлен с использованием цитологического и (или) гистологического исследования. Цитологическому исследованию подлежат материалы, полученные при пункции опухоли, отпечатки, смывы, центрифугиты жидкости и др. После пункции цитологические препараты немедленно фиксируют и затем используют необходимые окраски.

Важна роль цитологического анализа при раке молочной железы (предоперационная пункция опухоли), раке легкого (мокрота, материалы бронхоскопия, трансторакальной пункции), ранних стадиях рака желудка, пищевода, полости рта, влагалища и других опухолей. Следует подчеркнуть исключительно важное значение цитологического метода при раке in situ, когда возможности этого метода выше, чем гистологического. Роль цитологического исследования для ранней диагностики очевидна при раке шейки матки. Если каждой женщине регулярно проводить цитологическое исследование мазков, рак шейки матки может быть диагностирован в начальной стадии и излечен у 100% больных.

Гистологический метод дает наиболее полное представление о заболевании. Материал для исследования получают при биопсии и после удаления опухоли. Устанавливают морфологический тип и вариант опухоли, степень инвазии, уровень дифференцировки, сопутствующие тканевые реакции и т.д. Углубленное исследование (электронная микроскопия, иммуноморфологические, гистохимические методы) дает возможность получить более подробную характеристику опухоли.

Эндоскопические методы исследования важны для диагностики некоторых опухолей, а также при выяснении степени их распространения. Применяют эндоскопический осмотр носоглотки, гортани, трахеи и бронхов, пищевода, желудка, двенадцатиперстной кишки, толстой и прямой кишки, мочевого пузыря, плевральной и брюшной полости и т.д.

Рентгенологические методы сохраняют важное значение при диагностике опухолевых заболеваний молочной железы, легкого, почки, желудочно-кишечного тракта и др. Велика информативность компьютерной томографии (КТ) при обнаружении опухоли небольшого размера в щитовидной железе, почке, печени, легком, поджелудочной железе и др. Меньшее диагностическое значение КТ имеет при раке желудка, кишечника и некоторых других опухолях. Во время КТ-исследования может быть выполнена прицельная пункция опухоли.

Ультразвуковая томография — высокоинформативный метод исследования; применяется для диагностики опухолей органов брюшной полости и забрюшинного пространства, мягких тканей туловища и т.д. Во время исследования также может быть выполнена прицельная пункция опухоли.

Радионуклидные методы весьма перспективны (имеется в виду создание опухолеспецифических меченых антител). Для диагностики применяют сцинтиграфию костей скелета, мозга, легких; для характеристики функционального состояния — сцинтиграфию почек, печени.

Биохимические методы исследования дают полезную информацию при обследовании онкологических больных. Специфических биохимических изменений в организме онкологических больных не установлено. При некоторых опухолях выявляются некоторые изменения: при диссеминированном раке предстательный железы высокий уровень кислой фосфатазы установлен у 75% больных (однако при локализованном раке — ниже 20%); при раке поджелудочной железы — увеличение амилазы (25%), при раке печени — увеличение печеночной фракции щелочной фосфатазы.

Большое практическое значение имеет обнаружение высокого уровня а-фетопротеина при раке печени, яичка, различных тератокарциномах; карциноэмбрионального антигена — при раке толстой кишки; хорионического гонадотропина — при хорионэпителиоме матки и яичка.

Биохимические тесты могут обнаружить эндокринную секрецию опухоли и объяснить многие клинические синдромы, обусловленные тканеспецифической или паранеопластической эндокринной активностью. Выявляется высокий уровень АКТГ, антидиуретического, паратиреоидного, тиреостимулирующего, фолликулостимулирующего, лютеотропного, меланостимулирующего гормона, эритропоэтина; кортизола, адреналина, норадреналина, инсулина, гастрина, серотонина и др.

Биохимические методы позволяют выяснить содержание рецепторов некоторых гормонов в опухолевой ткани (эстрадиол, прогестерон, тестостерон, кортикостероиды). Такой анализ производят при биопсии или удалении опухоли; результат исследования полезен при выработке лечебной тактики (например, при раке молочной железы).

Перечисленные методы диагностики злокачественных опухолей наиболее информативны в том случае, если применяются в рациональном сочетании.

В результате обследования устанавливают обоснованный диагноз злокачественной опухоли и классифицируют болезнь по международной классификации TNM (Т — размер первичной опухоли, N — состояние регионарных лимфатических узлов, М — отсутствие или наличие отдаленных метастазов).

Лечение. При лечении больных со злокачественными опухолями возникают многообразные проблемы, решение которых требует участия не только онкологов, но и квалифицированных врачей других специальностей, которые должны четко представлять себе особенности основных лечебных методов, применяемых в онкологии, и возможности последующей реабилитации больных. Основные методы лечения: хирургическое вмешательство, лучевая терапия, химиотерапия, биотерапия.

Радикальная операция выполняется в основном в ранних стадиях заболевания, а также при местнораспространенной опухоли после предшествующей эффективной лучевой или химиотерапии. Паллиативная операция направлена на сокращение массы опухоли, что повышает эффективность терапевтических воздействий. Такие операции существенно облегчают состояние больных (например, при кишечной непроходимости, кровотечении и др.). Вариантом хирургического лечения может стать криогенная деструкция опухоли, выполняемая в качестве радикального или паллиативного воздействия.

Лучевую терапию применяют при чувствительных к лучевому воздействию опухолях (мелкоклеточный рак легкого, рак молочной железы, носоглотки, гортани, другие опухоли головы и шеи, саркома Юинга, рак шейки матки и др.) самостоятельно или в сочетании с операцией, химиотерапией. Используют различные методы лучевой терапии (дистанционную гамма-терапию, внутриполостную лучевую терапию, нейтронную, протонную и др.).

Химиотерапия в настоящее время становится важнейшим методом лечения при злокачественных опухолях. Химиотерапию назначают для уменьшения массы опухоли при неоперабельной опухоли, после операции для предупреждения развития метастазов (адъювантная химиотерапия) или при наличии метастазов. В последнее время применяют также химиотерапию при операбельных опухолях с последующим продолжением лечения (при учете чувствительности) после операции (неоадъювантная химиотерапия).

При некоторых заболеваниях современная химиотерапия, являясь основным компонентом лечения, обеспечивает излечение значительного числа больных (злокачественные семиномные и несеминомные опухоли яичка, хорионэпителиома матки, локализованные формы остеогенной саркомы, рак молочной железы, саркома Юинга, нефробластомы у детей и др.).

Чаще химиотерапия приводит к полной или частичной регрессии опухоли с различной длительностью ремиссии (диссеминированный рак молочной железы, яичника, меланома, мелкоклеточный рак легкого и др.), что увеличивает продолжительность жизни больных и уменьшает клинические проявления заболевания. Химиотерапия используется также при раке желудка, толстой кишки, предстательной железы, мочевого пузыря, почки и др.

В современной клинической химиотерапии применяют различные противоопухолевые препараты (антиметаболиты, антибиотики, алкилирующие агенты и др.). Противоопухолевые препараты применяют самостоятельно или в составе лекарственных комбинаций, что позволяет достичь наибольшей эффективности лечения. В основе химиотерапии лежит различие в ответе нормальных и опухолевых клеток на цитостатическое воздействие.

Наиболее значительные успехи химиотерапии отмечаются при чувствительных опухолях небольших размеров, масса которых быстро увеличивается и обладает наибольшей чувствительностью к препарату. В дальнейшем в крупных опухолевых узлах время удвоения опухоли возрастает, падает фракция роста, снижается эффективность химиотерапии. Важное значение имеют и другие биологические характеристики опухоли, особенности фармакокинетики химиопрепаратов и др.

Наибольшая эффективность противоопухолевых средств достигается путем их применения в рациональных комбинациях. Сведения о синергизме лекарств получают в результате предклинических исследований. При различных злокачественных опухолях человека существуют рекомендации по наиболее эффективной химиотерапии — так называемой первой линии, а также для дальнейшего лечения при недостаточном эффекте (вторая и третья линии).

Лекарственная резистентность опухоли — труднейшая проблема современной химиотерапии, и нерациональное лечение больных углубляют ее. Среди причин резистентности опухоли — активация гена множественной лекарственной устойчивости, недостаточное поступление препарата в клетку, недостаточная его активация, увеличение инактивации, увеличенная концентрация связывающего фермента, возникновение альтернативных путей метаболизма, быстрое восстановление после повреждения и др.

Рациональная химиотерапия предполагает применение различных режимов в зависимости от лечебной задачи. Лечебный режим может быть интенсивным, вызывающим значительные побочные эффекты, умеренно токсичным или просто нетоксичным. Обязательным считается проведение повторных курсов. Интервалы между курсами определяются задачей лечения и характеристикой побочного действия препаратов.

Лечебное действие противоопухолевых препаратов оценивают после каждого курса лечения, обычно спустя 2-4 нед. При измеряемых опухолях пользуются сантиметром или циркулем для определения наибольшего диаметра и максимального второго диаметра, перпендикулярного первому. Эти данные сравнивают до и после лечения. При наличии множественных очагов выбирают для наблюдения 3-5 очагов, различных по размеру. При метастазах в легкие делают рентгенограммы, тщательно описывают локализацию и размеры опухоли.

При некоторых опухолях важное значение имеют ультразвуковая и компьютерная томография, агиография, другие рентгенологические методы, определение опухолевых маркеров. Регистрируются также проявления нечетко измеряемых и неизмеряемых опухолей. Важно подчеркнуть необходимость тщательного описания всех выявленных признаков болезни до и после лечения.

Полная регрессия — исчезновение всех проявлений заболевания; значительная частичная регрессия — уменьшение размеров опухолевых очагов на 50%; незначительное объективное улучшение — уменьшение размеров опухоли на 25-49%. Стабилизация болезни — длительное (на срок до 6 мес) отсутствие динамики, связанное с проводимой химиотерапией.

Практические врачи должны также знать побочное действие цитостатических препаратов. Введение максимальных лечебных доз препаратов, т.е. лечебная тактика, предполагает развитие побочных эффектов различной степени. Они могут наблюдаться непосредственно (тошнота, рвота, аллергические реакции и т.д.), в ближайшие сроки (лейкопения, тромбоцитопения, диарея, стоматит и др.) или в отдаленном периоде как результат длительного применения препаратов (нефро-, кардио-, нейро-, ототоксичность и др.). Побочные эффекты следует тщательно регистрировать, что имеет значение при планировании дальнейшей химиотерапии. Кроме цитостатических препаратов, химиотерапия включает применение эндокринных лекарственных средств.

Чаще их применяют при гормонозависимых опухолях (рак молочной железы, щитовидной железы, эндометрия, предстательной железы и др.). Рациональная терапия предполагает предварительный анализ содержания рецепторов эстрогенов, прогестерона, андрогенов в ткани опухоли. Рецепторы определяют в удаленной опухоли или при биопсии. Обычно первичная опухоль и множественные ее метастазы имеют сходные характеристики по уровням рецепторов гормонов. Применяют антиэстрогены, андрогены, кортикостероиды, прогестины — при раке молочной железы, раке эндометрия, эстрогены — при раке предстательной железы и т.д.

Повышение эффективности лечения достигается удалением гормональных желез (яичников, яичек), выключением функции гипофиза (облучение, удаление, назначение рилизинг-гормонов гипофиза). Эндокринная терапия может быть основным методом лечения (например, при раке молочной железы и тела матки в глубокой менопаузе при высоком уровне рецепторов эстрогенов и (или) прогестерона). Часто цитостатические и эндокринные препараты применяют совместно, что увеличивает эффективность лечения.

Биотерапия включает применение различных природных биологически активных агентов (интерфероны, интерлейкины и т.д.), проведение иммунотерапевтических мероприятий с использованием вакцин, активированных лимфоцитов, иммуномодулирующих лекарственных препаратов и т.д. Это — новая перспективная область медицины, развитие которой тесно связано с совершенствованием тестирования иммунологических реакций у человека, получением рекомбинантных и принципиально новых лекарственных препаратов, а также с достижениями экспериментальной иммунологии.

Применение биотерапии в онкологической практике только начинается. Введены в практику Т-активин, леакадин, реаферон. Предстоит накопление научных сведений и более значительного практического опыта для выяснения роли биотерапевтических воздействий в общей системе современного лечения больных со злокачественными опухолями.